1
Bases inmunolBases inmunolóógicas gicas de las reacciones alde las reacciones aléérgicas a medicamentosrgicas a medicamentos
DR. JOSDR. JOSÉÉ MMªª NEGRO ALVAREZNEGRO ALVAREZSERVICIO DE ALERGOLOGSERVICIO DE ALERGOLOGÍÍAA
H.UH.U. VIRGEN DE LA ARRIXACA. VIRGEN DE LA ARRIXACA
Profesor Asociado de AlergologProfesor Asociado de AlergologííaaUniversidad de Murcia (ESPAUniversidad de Murcia (ESPAÑÑA)A)
IMPACTO DE LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS
MEDIADAS INMUNOLOGICAMENTE
PRÁCTICACLÍNICA
SALUDPÚBLICA
DESARROLLODE FÁRMACOS
2
CARACTERCARACTERÍÍSTICAS DE LAS REACCIONES STICAS DE LAS REACCIONES ALALÉÉRGICAS A FRGICAS A FÁÁRMACOSRMACOS
hSin exposición previa, aparecen a los varios días del tratamientohOcurren en pocos pacienteshSon responsables de pocos cuadros clínicoshPueden reproducirse con mínimas dosishEs frecuente la presencia de eosinofilia tisular o periféricahLa clínica desaparece tras cesar la administración del fármaco
Gruchalla R. JACI 2003: 111: 2 Part 3: S548-59
DIFICULTADES PARA MEJORAR EL CONOCIMIENTO DIFICULTADES PARA MEJORAR EL CONOCIMIENTO DE LAS REACCIONES ALDE LAS REACCIONES ALÉÉRGICAS A FRGICAS A FÁÁRMACOSRMACOS
hSon impredecibles cuando se presentan por primera vez
hNo se pueden reproducir en modelos animales
hA menudo se carece de la identificación delmetabolito del fármaco o del producto de degradaciónresponsable de la reacción
3
El que la mayorEl que la mayoríía de drogas acta de drogas actúúen como en como haptenoshaptenostiene una enorme importancia prtiene una enorme importancia prááctica, ya que ello va a ctica, ya que ello va a condicionar que en casi todos los casos que hagamos pruebas condicionar que en casi todos los casos que hagamos pruebas cutcutááneas con las mismas obtengamos resultados negativos, neas con las mismas obtengamos resultados negativos, sin que se pueda excluir una hipersensibilidadsin que se pueda excluir una hipersensibilidad..
Las molLas molééculas de < 1000 culas de < 1000 kDkD no son no son AgsAgs completoscompletos
Expresión de grupos reactivos(haptenos)
+Unión a proteínas transportadoras
(carrier)
REACCIONES INMUNOLOGICAS A FARMACOSREACCIONES INMUNOLOGICAS A FARMACOS
FÁRMACO CON GRUPOS REACTIVOS(Determinantes antigénicos = hapteno)
+Unión a proteínas transportadoras
(carrier)
RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNERECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNE
FÁRMACO SIN GRUPOS REACTIVOS(prohapteno)
Metabolismo del fármaco
4
Macromolécula Ags “completos”
Insulina y HormonasEnzimas y ProtaminaAntisueros y Vacunas
Proteínas recombinantes
C. Químicos, “función”Multivalentes Succinilcolina
Compuestos de Amonio Cuaternario
HAPTENOSAntibioticos β- lactámicos
Barbitúricos, Quinidina, Cis- platinoDrogas Antitiroideas, Penicilaminas
Metabolismo aFormas HAPTÉNICAS
Fenacetina ------- HydroxylaminaSulfonamida ------ Hydroxylamina
Fenitoína ------ Oxido aránicoProcainamida ------ Hydroxylamina
Los fármacos como alergenos
AntígenosCompletos (inmunógenos + específicidad)
Incompletos (haptenos)
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTÍGENOS
PROPIEDADES DE LOS ANTÍGENOS
Inmunogenicidad
Especificidad
No inmunogénicos
Hapteno + carrier Inmunogenicidad + especificidad
El El carriercarrier proporciona la proporciona la inmunogenicidadinmunogenicidad y el y el haptenohapteno la especificidadla especificidad
AntígenosT-dependientes
T-independientes
5
El inicio de la respuesta inmune depende de:El inicio de la respuesta inmune depende de:
h Hapteno o del metabolismo del fármaco: formación
de haptenos
h Unión de los haptenos a proteínas (séricas o
celulares)
h Tipo y estado de activación de la CPA
h Procesamiento del antígeno
h Capacidad de interacción con células T
PROTEINAS SOLUBLES(ej.: albúmina)
PROTEINAS CELULARES
MHCTcR
COMPLEJO HAPTENO - CARRIER
UNIÓN COVALENTE UNIÓN NO COVALENTE
(in vitro)
SUPERFICIE CELULAR
INTRACELULARES
6
Cadenalateral
Anillo β-lactámico
Anillo tiazolidínico
N
S
CH3
CH3
COOH
O
R-CONH
PENICILINAPENICILINA
CONJUGACION DE LOS CONJUGACION DE LOS ββ--LACTAMICOSLACTAMICOS
Otros conjugados incluyen: hÁcido bencilpenicilénico
hÁcido bencilpenamáldico
hÁcido bencilpeniciloico
hPeniciloilo
hPenicilenato
hPenicilánico
Conforman los llamados determinantes “menores”
Bencilpenicilina
En condiciones fisiológicas, aproximadamente el 95% de las moléculas debencilpenicilina se unen covalentemente a proteínas, formando el bencilpeniciloilo (BPO) que es el determinante antigénico mayoritario
Habitualmente el conjugado se forma con la Albúmina sérica
7
N
S
CH3
CH3
COOHO
R-CONH
PENICILINAPENICILINA
HN
S
CH3
CH3
COOH
O
R-CONH
PENICILOILO (PENICILOILO (det.det. ““mayormayor””))
C
NH
Proteína
N
S
CH3
CH3
C OO
R-CONH
PENICILANICO (det. menor)PENICILANICO (det. menor)
NH
Proteína
N
S
CH3
CH3
COOHO
PENICILENATO (det. menor)PENICILENATO (det. menor)
S Proteína
N
O
R_
N
S
CH3
CH3
COOHO
R CONH
Cadena lateralCadena lateral
N
S
CH3
CH3
COOHO
R CONH
Cadena lateral y anillo Cadena lateral y anillo ββ--lactlactáámicomico
S
CH3
CH3
COOHO
R CONH
Anillo Anillo tiazolidtiazolidííniconico
N N
S
CH3
CH3
COOHO
R CONH
Anillos Anillos tiazolidtiazolidííniconico y y ββ--lactlactáámicomico
8
N
S
CH3
CH3
COOHO
R-CONH
PENICILINAPENICILINA
HN
S
CH3
CH3
COOH
O
R-CONH
PENICILOILO (det. PENICILOILO (det. ““mayormayor””))
C
NH
Proteína
N
S
CH3
CH3
C OO
R-CONH
PENICILANICO (det. menor)PENICILANICO (det. menor)
NH
Proteína
N
S
CH3
CH3
COOHO
PENICILENATO (det. menor)PENICILENATO (det. menor)
S Proteína
N
O
R_
Baldo BA. Penicillins andcephalosporins as allergensstructural aspects of recognitionand cross-reactions. Clin ExpAllergy 1999; 29; 744-9.
Gruchalla R. Drug allergy. JACI 2003: 111:2 (Suppl 2): S548-59
R
N
S
CH3
CH3
COOHO
R-CONH
PENICILINAPENICILINA
HN
S
CH3
CH3
COOH
O
R-CONH
PENICILOILO (det. PENICILOILO (det. ““mayormayor””))
C
NH
Proteína
N
S
CH3
CH3
C OO
R-CONH
PENICILANICO (det. menor)PENICILANICO (det. menor)
NH
Proteína
N
S
CH3
CH3
COOHO
PENICILENATO (det. menor)PENICILENATO (det. menor)
S Proteína
N
O
R_
Baldo BA. Penicillins andcephalosporins as allergensstructural aspects of recognitionand cross-reactions. Clin ExpAllergy 1999; 29; 744-9.
Gruchalla R. Drug allergy. JACI 2003: 111:2 (Suppl 2): S548-59
R1 R2RadicalesR1
R2
9
PROTEÍNA+
HAPTENO
Enlace Covalente
Excreción
Excreción
SulfametoxazolHIDROXILAMINA
Metabolismo sulfonamidas
FORMACIFORMACIÓÓN DE CONJUGADOS HAPTENON DE CONJUGADOS HAPTENO--CARRIERCARRIER
DIVERSIDAD DE ANTICUERPOSDIVERSIDAD DE ANTICUERPOS
10
B3
IgE3
B1
IgE1
Hapteno
Carrier
Aducto
B2
IgE2
CAPTACICAPTACIÓÓN Y PROCESAMIENTON Y PROCESAMIENTO
DEL CONJUGADO HAPTENODEL CONJUGADO HAPTENO--CARRIERCARRIER
11
CCéélulaslulasdendrdendrííticasticas
CCéélulas delulas deLangerhansLangerhans
Linfocitos BLinfocitos B
MacrMacróófagosfagos
EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE CLASE I Y DE CLASE II DEL MHC
OTRAS COTRAS CÉÉLULAS QUE PUEDEN EXPRESAR MOLLULAS QUE PUEDEN EXPRESAR MOLÉÉCULAS DE CLASE IICULAS DE CLASE II(inducidas por IFN(inducidas por IFN--γγ))
- CCÉÉLULAS ENDOTELIALESLULAS ENDOTELIALES-- CCÉÉLULAS EPITELIALES Y DEL ESTROMALULAS EPITELIALES Y DEL ESTROMA
CCÉÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍÍGENOGENO
Célula deLangerhansepidérmica
Célula dendríticadérmica
Célula velada
?
Área paracorticalde células T
Folículo decélulas B
GANGLIOLINFÁTICO
Célulainterdigitante
DERMIS
Vaso linfático
12
RECONOCIMIENTO DEL ANTRECONOCIMIENTO DEL ANTÍÍGENOGENO
Ribosomas
Retículoendoplasmático
Endosoma
Antígenoexógeno
ATPH+
ADP
MHC clase II+
Ag procesado
Reconocimientopor
linfocitos T CD4+
Aparato de Golgi
MHC clase II+
cadena invariable
VÍA ENDOSÓMICA
NÚCLEO Hapteno
Complejo LMP
Complejohapteno-carrier
TransportadorTAP
MHC clase I (con la β2 microglobulina)+
antígeno endógeno
MHC clase I+
Ag procesado
Reconocimientopor
linfocitos T CD8+
VÍA CITOSÓLICA
Vesícula
P
P
P
Proteínaendógena
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CAPTACICAPTACIÓÓN DEL COMPLEJON DEL COMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
CARRIERCARRIER HAPTENOHAPTENO COMPLEJOCOMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
TCD4 +
TCD8+
PROCESAMIENTOPROCESAMIENTO
P
P
P
CAPTACICAPTACIÓÓN DEL COMPLEJON DEL COMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
CARRIERCARRIER
B
B
HAPTENOHAPTENO COMPLEJOCOMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
PRESENTACIPRESENTACIÓÓNN
PROCESAMIENTOPROCESAMIENTO
ThINTERACCIINTERACCIÓÓN TN T--BB
14
Célula T
Célula Presentadora de Antígeno
JJD
VV
J
Cadena α Cadena β
Superantígeno
Célula T
JJD
VV
J
Cadena Cadena αα Cadena Cadena ββ
PP--i i concepconcep
Pichler WJ. Modes of presentation of chemical neoantigens to the immune system. Toxicology 2002; 181-2; 49-54
Gerber BO, Pichler WJ. Cellular mechanisms of T cell mediated drug hypersensitivity. Curr Opin Immunol. 2004; 16: 6: 732-7.
Pichler WJ. Direct T-cell stimulations by drugs—bypassing the innate immune system. Toxicology 2005; 209; 2: 95-100
LIDOCAÍNA MEPIVACAINA SULFOMETOXAZOL ALOPURINOL
ROFECOXIB
TCR
Unión no-covalente
Depende de la estructura del fármaco
TCR/Célula T
RI incompleta
Activación y expansión de células T de memoria en las que si que intervino el CMH
Ejemplo: exantemas
15
RESPUESTA INMUNERESPUESTA INMUNE
ANTIGENO(hapteno)
LB
Ac IgE Ac IgG/IgM/IgA
LTc
CPA
LThCD4
CPA
LISIS DE LACELULA DIANA
Th2 Th1 Th1
16
Naturaleza del antígeno
Thp(naïve)
IL-12IFN-αIFN-γIL-18
IL-4PGEProgesterona?
Dosis de antígeno
Célula presentadora del antígeno
Th1IL-2TNF-βIFN-γ
IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13
Th2
Th0IL-2INF-γIL-4IL-5IL-6IL-10
Cambio isotipocel B a producir IgE
Cambio isotipocel B a producir distintas Igs
RESPUESTA INMUNE MEDIADARESPUESTA INMUNE MEDIADA
POR ANTICUERPOS POR ANTICUERPOS IgEIgE
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAREACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA
Anafilaxia
Urticaria
Angioedema, etc.
17
Células B memoria Células plasmáticas Ig
Antígeno
Célula B virgen
YIgM
YIgD
IgM Y
IgG Y
IgA Y
IgE Y
+ Ag+ Ag
+ Ag+ Ag
+ Ag+ Ag
+ Ag+ Ag
IgM
IgG
IgA
IgE
Maduración de la afinidad Diferenciación
YYReceptor de altaafinidad para IgE
(FcεRI)IgE
Antígeno
G?
PTK?
Fosfolipasa C
PIP2
DAG
IP3
PKC inactiva
PKC activaCa++
F o s fol i p
i do
s
Cadena ligera dela miosina-fosfatoGránulo
secretorio
E X O C I T O S I S
HistaminaEnzimas
CitocinasF. quimiotácticos
Ca++Ca++
Calcio-calmodulinakinasa
Cadena ligera dela miosina-fosfato
Fusógenos
Fosfolipasa A2
F o s f a t i d i l c o l i n a ( P C)
Liso-PC
Ácidoaraquidónico
Ciclo-oxigenasa 5-Lipoxigenasa
PGG2PGH2
5-HPETE
LTA4
LTB4
LTC4
Tromboxanos
Prostaciclina
Prostaglandinas
S E C R E C I Ó N
TxA2 PGI2 PGD2PGE2
PGF2α
LTC4 LTD4 LTE4
RETICULOENDOPLASMÁTICO
18
ANTIGENO(hapteno + carrier)
Ac IgE
CPA
LB
YY
Y YY
Y
Interacción T - B
Y Y
MASTOCITO
Y Y
EOSINÓFILO
Y Y
BASÓFILO
LIBERACIÓN DE MEDIADORES
DAÑO TISULAR
LTh2
CÉLULA B
CÉLULA TTransmite señal coestimuladora
CD28/CD152CD5
CD72 CD80/CD86
Proporciona señalcoestimuladora
CD154(CD40L)
Transmite señalinductora CD80/CD86
CD40
Señal inductorade CD80 y CD86
MHC clase II+ antígeno
Y
Transmite señalantígeno específica
TCR
CD4
p56lck
ICAM-1(CD54)
LFA-1
Transmite señalaccesoria
LFA-3(CD58)
CD2
Antígeno
Ig demembrana
19
Ac IgEYY YYY
Th2 B
CD40CD40L
CD80CD28
IL- 4
IL- 13
Célula plasmática
IL- 6TNF-αsCD23 (29-37 kD)
IFN-γ TGF-βIFN-α IL-8IL-10 PAFIL-12 sCD23 (16 kD)
AUMENTO SECRECIÓN DE ANTICUERPOSCAMBIO DE ISOTIPO
Producción de anticuerpos
PROLIFERACIÓN CÉLULA BPRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS
CD40CD40L
CD80CD28
Célula plasmática
CITOCINAS
Th B
B
Célula B memoria
20
MASTOCITO EOSINOFILO BASOFILO
IFN-γTNF-βIL-2TNF-αGM-CSFIL-3
IL-4PGE
IL-12IFN-γIL-18
TNF-α
IL-5
IL-3IL-5GM-CSF
IL-3IL-4IL-9IL-10
IL-4IL-13IL-6
IL-1IL-12
ANTIGENO
IgE
YYY
Y
Y Y Y YY Y
B
Th0
Th2 Th1
CPA
RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR
ANTICUERPOS CITOTÓXICOS (IgG - IgM)
Anemia hemolítica (penicilina, PAS, fenacetina, quinidina, quinina, etc.).Púrpura trombocitopénica (quinidina, sales de oro, sulfamidas, diuréticos tiacídicos, meprobamato, fenilbutazona, etc.).Agranulocitosis (sulfamidas, drogas antitiroideas, fenilbutazona, cloramfenicol, anticonvulsivantes, etc.).
21
Fármaco Célula dianaAnticuerpos IgG o IgM Complemento
Y
Y Y
YY YY
Y
YY
Y
Y Y
Y
Y Y
LISIS CELULAR
RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR
INMUNOCOMPLEJOS
Fenómeno de Arthus (insulina).Enfermedad del suero (antitoxinas equinas, penicilina, sulfamidas, tiouracilo e hidantoínas).Vasculitis (penicilina, sulfamidas, alopurinol, fenilbutazona, tiouracilo e hidantoínas).
22
REACCIONES TIPO III O POR INMUNOCOMPLEJOS
YYYY
Y
Y YY
Y
Y
Y Y Y
YY Y
Y YY
Y
Y
Y Y Y
YY
Antígeno Anticuerpos IgG o IgM Complemento
PMNInmunocomplejo
RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR
LINFOCITOS T CITOTÓXICOS
Dermatitis de contacto (neomicina, penicilina, sulfamidas, prometazina, anestésicos locales, etc.).Fotodermatitis (dimetilclortetraciclina. sulfamidas, etc.).Erupciones fijas (pirazolonas, barbitúricos, sulfamidas, tetraciclinas, etc.).
23
TCD8+
QUERATINOCITO(célula diana que expresa el antígeno en su superficieen el contexto de las moléculas de clase I y II del MHC)
Ambas subpoblaciones de linfocitos T (CD4+ y CD8+) pueden actuar comocitotóxicos en diferentes afectaciones cutáneas producidas por fármacos
TCD4 +
IL-2
IFN-γ
T CD4+
J
APOPTOSIS CELULARMEDIADA POR PERFORINA
T CD8+
J
RESPUESTA T CITOTÓXICA
24
Pichler WJ. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Int Med 2003; 139: 8: 683-693
TIPO IV a (TH1)IFNIFNγγ -- monocitomonocito
TIPO IV b (TH2)ILIL--5, IL5, IL--4 4 -- eosineosinóófilofilo
TIPO IV dILIL--8 8 -- PMNPMN
Th1 M
TIPO IV c (CTL)CD 4, CD 8
Th2 Eos
CTL
CTL
PMNCD8
Uniones covalentes y no covalentes
EczemasExantemas
RashS. Lyell
Gracias por su tiempo y atenciGracias por su tiempo y atencióónn