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PATOLOGÍA DRA. WENDOLYN FLORES. 401: GONZÁLEZ SUÁREZ ESTEFANY REYES BAUTISTA GABRIELA REYES CRUZ BRIANDA SOLÍS SANZ MARCELA Bases moleculares del Cáncer.
PATOLOGÍA DRA. WENDOLYN FLORES.
401:GONZÁLEZ SUÁREZ ESTEFANYREYES BAUTISTA GABRIELA
REYES CRUZ BRIANDASOLÍS SANZ MARCELA
Bases moleculares del Cáncer.
Bases Moleculares del Cáncer.
Daño genético no letal.
•Sustancias Químicas.•Radiación.•Virus.•Espontaneas y Estocásticas
PD: IMAGEN EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS
Estefany González
Bases Moleculares del Cáncer.
Expansión clonar de una célula que a sufrido daño.
Se puede valorar la clonalidad de los tumores en mujeres que son heterocigóticas para marcadores polimórficos que son ligados a X
El método que ha sido más freccuente para la determinar la clonalidad tumoral es:Análisis de patrones de metilación adyacente al locus del gen receptoe de andrógenos humano.
Se ha considerado fácil establecer la clonalidad demostrando que:Todas las células de un tumor expresan el mismo alelo. Estefany González
Bases Moleculares del Cáncer..
Reguladores normales en daño genético
Protooncogenes promotores del crecimiento.Genes supresores que inhiben el crecimiento del cáncer.Genes implicados en la en la muerte celular programada.Genes implicados en la reparación del ADN. PD: IMAGEN
EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS
Estefany González
Bases Moleculares del Cáncer..
Protooncogenes:
Alelos mutantes se consideran dominantes.Transformación de células.Haploinsuficiencia.
Genes de reparación del ADN:
Altera la capacidad del organismo para reparar el daño no letal.Su discapacidad puede predisponer a transformación neoplásica.
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Estefany González
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La carcinogenia.
Crecimiento Excesivo.Invasividad local.Capacidad para formación de metástasis.
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Estefany González
Bases Moleculares del Cáncer.
A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada puede resultar de mutaciones múltiples generando:
Crecer.Invadir.Metastatizar.Resistir a tratamiento.
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Estefany González
Bases Moleculares del Cáncer.
La mayoría de origen monoclonal.Evidentes en células heterogéneas.
Estefany González
Bases Moleculares del Cáncer.
Durante este suceso, las células tumorales están sometidas a presiones de selección inmunitaria y no inmunitaria.
Ejemplo:
Células antigénicas destruidas por defensas del anfitrión.Células con requerimientos reducidos. PD: IMAGEN
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Estefany González
Alteraciones esenciales para la transformación maligna.
Existen miles de genes asociados al cáncer.P53ABL1
Cada uno tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al origen o la progresión de la malignidad.
Estefany González
Alteraciones esenciales para la transformación maligna.
Cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno.
1.- Autosuficiencia en señales de crecimiento.2.-Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
Estefany González
Alteraciones esenciales para la transformación maligna.
3.- Evasión de la apoptosis.4.-Potencial replicativo ilimitado.
Estefany González
Alteraciones esenciales para la transformación maligna.
5.- Angiogenia mantenida.
Estefany González
Alteraciones esenciales para la transformación maligna.
6.-Capacidad para invadir y Metastatizar.7.-Defectos en la reparación del ADN
Estefany González
Alteraciones esenciales para la transformación maligna.
En todos los cánceres se observan mutaciones en uno o más genes.La aparición de mutaciones en los genes relacionados con el cáncer está condicionada por:
1.-La robustez de la maquinaria de reparación del ADN.2.-Por mecanismos de protección.3.-La senescencia.
Estefany González
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Oncogenes. Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas.
Protoncogenes.Son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula, y sus actividades se controlan.
Brianda Reyes
Los oncogenes:Se crean por mutaciones en los protooncogenes.Tienen la capacidad para promover el crecimiento celular aún sin señales promotoras del crecimiento normales. Sus productos son llamados oncoproteínas.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Oncoproteínas.Se asemejan a los productos normales de los protooncogenes.Están desprovistas de elementos reguladores internos importantes. Su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
En condiciones fisiológicas, la proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos:
La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento.
Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante mensajeros secundarios.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.
Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar finalmente a la división celular.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas.
Protooncogenes pueden funcionar como:Factores de crecimiento o sus receptores. Transductores de señal.Factores de transcripción o componentes del ciclo celular.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas.
Oncoproteínas cumplen algunas funciones como: Desarrollo tumoral.(dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento).
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Factores de crecimiento. Son requeridos por las células normales para su proliferación.Los solubles actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación (acción paracrina).Células cancerosas adquieren capacidad de sintetizarlos y generan un ciclo autocrino.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Ejemplo:Glioblastomas. Secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Expresan el receptor PDGF.
Sarcomas. Forman el factor de crecimiento transformante (TGF). Forman el receptor del TGF.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Receptores de factor de crecimiento. Existen oncogenes que pueden codificar los receptores de factor de crecimiento.Las proteínas transmembrana son una clase importante de receptores de factor de crecimiento.
En receptores en formas normales ocurre lo siguiente:Activación transitoria de la cinasa.Dimerización del receptor.Fosforilación de sustratos (parte de la cascada de señales).
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
En receptores en versiones oncógenas ocurre lo siguiente:Hay una asociación con la dimerización y la activación constitutiva.No requiere de factor de crecimiento necesariamente.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Protooncogén RETUn receptor de tirosina cinasa, Es un receptor para el factor neurotrófico. Se expresa normalmente en las células neuroendocrinas: - Células C parafoliculares del tiroides. - Médula suprarrenal. - Precursores de las células paratiroideas.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Las mutaciones genéticas del protooncogén RET, se encuentran asociadas con:NEM-2ªNEM-2B
NEM-2A: Aquí las mutaciones puntuales del dominio extracelular de RET van a ser las causantes de la dimerización y activación constitutivas. Conducirán a: - Carcinomas medulares de tiroides. - Tumores suprarrenales y paratiroideos.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Protooncogén RETNEM-2B:Aquí las mutaciones puntuales del dominio catalítico citoplasmático de RET alteran el sustrato específico de la tirosina cinasa.Provocan: - Tumores tiroideos: carcinoma medular de tiroides. - Tumores suprarrenales.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Gen FLT3.También conocido como CD135.Éste codifica el receptor de tirosina cinasa 3.En las leucemias mieloides se han encontrado mutaciones puntuales en este gen.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
La sobreexpresión de formas normales de los receptores de factor de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes.
Hay ocasiones en que el aumento de expresión del receptor deriva:De amplificación genética.No se conoce completamente de dónde deriva.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Ejemplos mejor descritos.Son dos miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF).
ERBB1. En su forma normal se sobreexpresa hasta en un:80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón.En el 50% o más de los glioblastomas.80-100% de los tumores de cabeza y cuello.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Ejemplos mejor descritos.
ERBB2 (HER-2). En su forma normal se sobreexpresa hasta en un:25% de los cánceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se originan en: - Ovario. - Pulmón. - Estómago. - Glándulas salivales. La alteración molecular en ERBB2 es específicade las células cancerosas.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Brianda Reyes
Proteínas Transductoras de señal
Oncoproteínas
Imitan a proteínas Transductoras de señales
Se localizan en el interior de la membrana.
Reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo.
Familia RAS
Marcela Solís
Oncogén RAS
Existen 3 en el Genoma Humano: HRAS KRAS NRAS
15-20% de los tumores humanos tienen mutaciones en las familias RAS
Importante papel en cascada de señales,Factores de crecimiento, dando lugar a Mitosis.
Marcela Solís
Oncogén RAS
La frecuencia de estas mutaciones varia en los diferentes tumores, pero en algunos tipos de canceres es muy alta.
Marcela Solís
Oncogén RAS
Estimulación de receptor por
factor de crecimiento
Intercambio de GDP a GTP
Inactivación de GTP por GAP
Activación de MAP-cinasa
Progresión del C.C.
Marcela Solís
Alteraciones GAP Alteraciones GAP Alteraciones BRAFAlteraciones BRAF
Oncogén RAS
Marcela Solís
Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor
Mutaciones que desencadenan actividad
oncogénica
Producen tirosina cinasas no asociadas a receptor
Intervienen en las vías de transducción de señales
Por ejemplo: translocaciones o reordenamiento cromosomales.
Marcela Solís
Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor
Policitemia VERAMielofibrosis
primariaMarcela Solís
Factores de transcripción
Todas las vías de señalización concluyen en el
núcleo
Se activa un gran
número de genes
Para organizar el avance
ordenado de la célula
La Consecuencia final es a través de
Oncogenes (RAS o ABL)
Autonomía
Gabriela Reyes
Oncogén MYC
Gabriela Reyes
MYC
Gabriela Reyes
MYC
Losgenes relacionados N- MYC y L- MYC están amplificados en los neuroblastomas y en cánceres de células pequeñas del pulmón, respectivamente.
Gabriela Reyes
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina
La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está orquestada por cinasas dependientes de ciclina (CDK)
Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen la célula a través del ciclo celular.
Gabriela Reyes
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina
15 ciclinas D, E, A YCDK4
Gabriela Reyes
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina
CICLINA D se sobre expresa en muchos canceres:
- Mama - Esófago - Hígado- Linfomas
Amplificación de CDK4: - Melanomas - Sarcomas - Glioblastomas
Contratiempos que afectan la expresión de la
ciclina D y CDK4
Constituyen un fenómeno en la transformación
neoplasia
Gabriela Reyes
Los inhibidores de las CDK silencian y ejercen un control negativo en el ciclo celularLos inhibidores de las CDK silencian y ejercen un control negativo en el ciclo celular
Familia CIP/WAF:- p21 (CDKN1A)- P27 (CDKN1B)- P57 (CDKN1C) Inhibe a las CDK
Familia INK4:- p15 (CDKN2B)- P16 (CDKN2A)- p18 (CDKN2C) - P19 (CDKN2D) Tiene efectos selectivos
sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D/CDK6.
CDKI
Gabriela Reyes
Existen dos puntos de control en el ciclo celular:Existen dos puntos de control en el ciclo celular:
Puntos de control del ciclo celular
Gabriela Reyes
Bibliografía.
Robbins, Contran (2005). Patología estructural y funcional. Elsevier. Edición 7.
