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Biología SintéticaInforme de Vigilancia Tecnológica
Biología Sintética
Informe de VigilanciaTecnológica
Tendencias
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Tendencias
BIOLOGÍA SINTÉTICA
El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido
realizado en el marco del convenio de colaboración
conjunta entre Genoma España y la Fundación General
de la Universidad Autónoma de Madrid (FGUAM), entidad
que gestiona el Círculo de Innovación en Biotecnología
(CIBT), perteneciente al Sistema de Promoción Regional
de la Innovación MADRID+D.
Genoma España y la Fundación General de la Universidad
Autónoma de Madrid (FGUAM) agradecen la colaboración
ofrecida a:
– Dr. Luis Serrano
(EMBL Heidelberg)
– Dr. Víctor de Lorenzo
(Centro Nacional de Biotecnología, CNB-CSIC )
– Dr. Andrés Moya
(Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva)
– Dr. Pedro Fernández de Córdoba
(Universidad Politécnica de Valencia)
La reproducción parcial de este informe está autorizada
bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:
Biología Sintética. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.
Genoma España no se hace responsable del uso que se
realice de la información contenida en esta publicación.
Las opiniones que aparecen en este informe
corresponden a los expertos consultados y a los autores
del mismo.
© Copyright: Fundación Española para el Desarrollo
de la Investigación en Genómica y
Proteómica/Fundación General de la Universidad
Autónoma de Madrid.
Autores: Marta López (CIBT)
Gema Ruiz Romero (CIBT)
Paloma Mallorquín (CIBT)
Miguel Vega (Genoma España)
Edición: Cintia Refojo (Genoma España)
Referencia: GEN-ES06002
Fecha: Noviembre 2006
Depósito Legal:
ISBN: 84-609-9761-8
Diseño y realización: Spainfo, S.A.
Índice de contenido
• RESUMEN EJECUTIVO 7
1. INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 8
2. TECNOLOGÍAS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA 11
2.1. Expansión del código genético 122.2. Circuitos genéticos 152.3. Genomas mínimos 192.4. Evolución dirigida 202.5. Ingeniería genética in silico 22
3. APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 24
3.1. Biomedicina 243.2. Medio ambiente 273.3. Energía 293.4. Nuevos biomateriales 313.5. Procesos industriales 31
4. SITUACIÓN ACTUAL DE LA INVESTIGACIÓN EN BIOLOGÍA SINTÉTICA 34
4.1. Estados Unidos 354.2. Europa y España 36
5. MODELO DE NEGOCIO DE EMPRESAS RELACIONADAS CON LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 39
6. PERSPECTIVAS FUTURAS DE LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 40
6.1. Perspectivas de la Biología Sintética a corto plazo 406.2. Perspectivas de la Biología Sintética a medio plazo 416.3. Perspectivas de la Biología Sintética a largo plazo 41
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
7. BARRERAS DE LA BIOLOGÍA SINTÉTICA 43
8. CONCLUSIONES 46
ANEXOS 48
ANEXO I Proyectos de investigación españoles relacionados con Biología Sintética 48ANEXO II Principales empresas de Biología Sintética 60ANEXO III Resumen las diferentes técnicas y aplicaciones de la Biología Sintética 66ANEXO IV Microorganismos cuyo genoma ha sido secuenciado
con aplicaciones en Biología Sintética. 67ANEXO V Ejemplos de grupos de investigación en Biología Sintética 70
GLOSARIO 80
REFERENCIAS 81
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Tendencias
En los años 60 los científicos Jacob y Monoddescubrieron las bases de la regulación genética.La cantidad de información procedente delgenoma y la posterior decodificación de parte deesta información ha permitido diseñar modelos deredes celulares cada vez más sofisticadas. Estosavances han sido los impulsores de la BiologíaSintética, en un intento por obtener célulasprogramables. Este objetivo requiere no sólo de ladescripción de cómo los componentes mássimples de una red interactúan entre sí, sinotambién una comprensión de cómo estas redesinteraccionan con el complejo medio ambientecelular.
Cuando un grupo de estudiantes consiguió que labacteria E. coli destellase, nadie imaginaba queeste logro pudiera ser tan importante. Esteexperimento fue diseñado originariamente paraque los estudiantes tuvieran los conocimientosbásicos de cómo reprogramar una bacteria, y diolugar al nacimiento de un nuevo campodenominado Biología Sintética.
Este nuevo campo atrae tanto a biólogos como aingenieros, ya que para estos últimos la BiologíaSintética posibilitaría la fabricación demicroorganismos útiles para realizar tareas que latecnología actual no permite, mientras que para losprimeros se trata de una herramienta esencial paracomprender el funcionamiento de la maquinariacelular. Al contrario que los biólogos de sistemas,quienes analizan la actividad de miles de genes yproteínas, los biólogos sintéticos se centran en unaestrategia más reduccionista que tiene como fin laconstrucción de circuitos genéticos.
El gran reto de la Biología Sintética consiste en laintegración de cada uno de los componentesde un sistema biológico diseñado para realizaruna serie de operaciones, de forma que éste secomporte de una forma análoga a la maquinariacelular presente en la naturaleza. La BiologíaSintética permitirá el diseño de organismossintéticos que posean rutas metabólicas análogasa las existentes en la naturaleza, con funcionesnuevas que no se encuentran en la naturaleza.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
Resumen ejecutivo
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Tendencias
1. Introducción a la Biología Sintética
Otras definiciones de Biología Sintética:
• Creación de circuitos biológicos a base de genes que permitan programar células omicroorganismos.
• Síntesis de sistemas complejos basados en la biología, que manifiestan funciones que no existenen la naturaleza4.
• Diseño y fabricación de componentes biológicos que no existen en la naturaleza5.
• Rediseño y fabricación de sistemas biológicos existentes en la naturaleza, a los que se les dota denuevas capacidades6.
La biotecnología tradicional se define como todaaplicación tecnológica que utilice sistemasbiológicos y organismos vivos o sus derivadospara la creación o modificación de productos oprocesos en usos específicos1. Por otra parte, laIngeniería Genética consiste en la manipulaciónde la composición genética mediante laintroducción o eliminación de genes específicos através de técnicas de biología molecular y ADNrecombinante. En otros términos, la IngenieríaGenética permite la edición del mensaje genético,es decir, la introducción de nuevas palabras quepueden cambiar el sentido de la frase. Cabedestacar entre sus primeros logros la producciónde la insulina o la hormona de crecimientohumanas a partir de cepas de la bacteria E.colirecombinante, sistemas que sustituirían a lasfuentes alternativas que suponían su extracción apartir de cadáveres o la utilización de proteínashomólogas de otras especies animales.
El continuo avance de la Ingeniería Genética hasupuesto el nacimiento de un nuevo campodenominado Biología Sintética. La BiologíaSintética se define como la síntesis debiomoléculas o ingeniería de sistemasbiológicos con funciones nuevas que no seencuentran en la naturaleza. Se trata de unanueva disciplina que, a diferencia de otras, no sebasa en el estudio de la biología de los seres
vivos, sino que posee un objetivo claro, el diseñode sistemas biológicos que no existen en lanaturaleza, lo que hace que sea una disciplinaque se sitúe más cerca de otras relacionadas conla ingeniería. Sin embargo, a pesar de ser unadisciplina emergente, la expresión BiologíaSintética no es un término nuevo, ya que seutilizó por primera vez en 1912 por Leduc2.
La Biología Sintética planta cara a los retostecnológicos desde una perspectiva distinta a labiotecnología tradicional, ya que esta última losafronta desde una aproximación empíricamientras que la Biología Sintética se enfrenta alproblema de una forma sistemática y racional.Según el documento de referencia sobre BiologíaSintética del VI Programa Marco de la ComisiónEuropea dentro de su iniciativa NEST-PATHFINDER2005/20063, la Biología Sintética se define como“una aproximación rigurosa a la Biologíadesde la Ingeniería basada en la aplicacióndel diseño de sistemas a procesos biológicoscomplejos”. Según este mismo documento “elloimplica la adaptación a sistemas biológicos deprincipios de Ingeniería basados en el diseño: eldesarrollo y aplicación de módulos robustos, enúltima instancia estandarizados, con el fin dediseñar sistemas mayores cuyas funcionalidadesglobales sean el resultado de una combinaciónracional de dichos módulos”.
1 Definición de Biotecnología procedente del Convenio de Diversidad Biológica(website: http://www.biodiv.org/convention/articles.asp).
2 Leduc, S. La biologie synthétique. A. Poinat. Paris. 1912.3 Reference Document on Synthetic Biology, 2005/2006 NEST-PATHFINDER Initiatives. 6th Framework Programme, Anticipating
scientific and technological needs. October, 2005. (ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/nest/docs/refdoc synbio oct2005.pdf).4 Synthetic biology. Applying engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. European Commission,
2005 (ftp://ftp.cordis.lu/pub/nest/docs/syntheticbiology b5 eur21796 en.pdf).5,6 Synthetic Biology Web (http://syntheticbiology.org).
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
La Biología Sintética busca la creación de nuevos organismos programables, es decir, la creación demicroorganismos a la carta que se comporten como pequeños ordenadores. Esta característica supone unaseparación de la Biología Sintética de otras disciplinas como la Ingeniería Genética, ya que ésta busca eldiseño de organismos en base a modificaciones genéticas que actúen sobre una o varias funcionesbiológicas o rutas metabólicas de organismos ya existentes. Tal y como se expuso en la 1ª ConferenciaInternacional sobre Biología Sintética7, el término Biología Sintética alude tanto al diseño y fabricación decomponentes y sistemas biológicos que no existen en la naturaleza, como al diseño y fabricación desistemas biológicos existentes.
Principales características de la Biología Sintética8:
• Diseño racional y sistemático.
• Persigue un objetivo claro.
• Desarrollo in vivo.
• Comportamiento predecible y programable.
• Sinergismo.
7 Synthetic Biology 1.0, First International Meeting on Synthetic Biology, MIT, June 2004(http://web.mit.edu/synbio/release/conference).
8 Synthetic biology. Applying engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. European Commission,2005 (ftp://ftp.cordis.lu/pub/nest/docs/syntheticbiology b5 eur21796 en.pdf).
La estrategia de la Biología Sintética consiste enemplear el conocimiento de los sistemasbiológicos para diseñar nuevos sistemas biológicoscon propiedades mejoradas o no existentes en lanaturaleza. Esta estrategia es similar a la quepermitió en su momento la expansión de laquímica orgánica, como nueva herramienta parala síntesis de nuevos compuestos no presentes enla naturaleza con propiedades de interés.
La Biología Sintética necesita un marco teóricoque sea capaz de interpretar y predecir elcomportamiento de los sistemas biológicos, lo quese consigue a través de Biología de Sistemas.Esta disciplina emplea una estrategia diferente alas aproximaciones empíricas tradicionales, pormedio del estudio de sistemas biológicos en susdiferentes niveles, desde células y redes celularesa organismos completos. La Biología de Sistemasimplica el mapeo de rutas, interacción deproteínas y genes, así como el de los circuitos deorganismos a nivel celular, tisular y de organismo
completo, todo ello integrado en un modeloinformático. La Biología de Sistemas proporcionala herramienta esencial para el desarrollo demodelos empleados en Biología Sintética para eldiseño e ingeniería de sistemas biológicoscomplejos y sus componentes. En este sentido, sepuede argumentar que la Biología Sintética, comoaproximación desde la Ingeniería, representa lacontrapartida de diseño de la Biología deSistemas.
Por otra parte, una de las característicasprincipales de la Biología Sintética es su carácterinterdisciplinar. Dentro de este campo emergentetienen cabida áreas de investigación y tecnologíasasentadas como la síntesis y secuenciación deADN o la bioinformática, siempre y cuando seanaplicadas desde el enfoque sistemático y racionalpropio de la Biología Sintética. Las áreas deinvestigación que solapan con la Biología Sintéticason resumidas en la siguiente tabla.
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Tendencias
Áreas de investigación
Síntesis y secuenciaciónde ADN
Ingeniería de proteínas
Producción (síntesis) o caracterización (secuenciación) de la secuencia debases que componen un fragmento de ADN. Un ejemplo es la tecnología demicroarrays que permite la secuenciación de ADN y la síntesis in situ deoligonucleótidos a altas densidades sobre soporte sólido.
Diseño y obtención de nuevas proteínas que formen parte de sistemassintéticos complejos.
Descripción
BiomaterialesDesarrollo de materiales sintéticos para uso médico o industrial, dentrode los biomateriales podemos encontrar bioplásticos, prótesis,implantes, etc.
BiomiméticaDisciplina que busca imitar la biología para producir un comportamientoo proceso concreto. Ejemplos son las redes neuronales o los algoritmosgenéticos.
MicrofluídicaMiniaturización de procesos bioquímicos de forma que se empleenpequeñas cantidades de reactivos que a su vez pueden ser realizados enparalelo sobre soportes de tipo microarray.
BioingenieríaAplicación de principios de ingeniería y de procedimientos de diseñopara resolver problemas médicos.
BioinformáticaAplicación de las tecnologías de Computación para la gestión y elanálisis de datos biológicos.
Tabla 1. Áreas de investigación que se solapan con la Biología Sintética.Fuente: Elaboración propia.
ÁREAS DE INVESTIGACIÓN QUE SE SOLAPAN CON LA BIOLOGÍA SINTÉTICA
En junio de 2004, tuvo lugar el Primer Congresosobre Biología Sintética en el Instituto Tecnológicode Massachussets (MIT)9, donde algunas de laspredicciones apuntaron a que la obtención decélulas y organismos creados mediante ingenieríasería una práctica relativamente común de aquí adiez años10.
Así mismo, la Comisión Europea ha lanzado unainiciativa denominada NEST PATHFINDERdiseñada para dar impulso a la Biología Sintéticaen el ámbito europeo, fomentando la interacciónentre investigadores de distintas disciplinas y elestablecimiento de plataformas con el fin dematerializar los resultados de las investigacionesen aplicaciones concretas.
En el anteriormente mencionado documento dereferencia sobre Biología Sintética del VIPrograma Marco de la Comisión Europea se insisteen que “este nuevo paradigma de la Ingeniería
aplicado a la Biología permitirá implementar elconocimiento biológico existente en problemasbiotecnológicos de una manera mucho másracional y sistemática de lo que se ha llevado acabo hasta la fecha y hará posible llegar más alláen los objetivos planteados. La introducción deprincipios de diseño tales como la modularidad yla estandarización de partes y dispositivos, deacuerdo con criterios reconocidosinternacionalmente, y la adaptación deprocedimientos de diseño abstracto ya existentesa sistemas biológicos, junto con la aparición denuevas tecnologías punteras que permitan eldesacoplo del diseño y la fabricación, cambiaránde manera fundamental nuestros conceptosactuales de cómo manipular sistemas biológicos.En este sentido, la Biología Sintética no es, enprimera instancia, una ciencia para eldescubrimiento que se interese en investigarcómo funciona la naturaleza sino, en últimainstancia, una nueva manera de hacer cosas”.
9 Biological Engineering Division, MIT (http://web.mit.edu/be/index.htm).10 Synthetic Biology 1.0, First International Meeting on Synthetic Biology, MIT, June 2004
(http://web.mit.edu/synbio/release/conference/).
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
2. Tecnologías de Biología Sintética
En el presente apartado se pretende realizar una breve descripción de las estrategias desarrolladas pordistintos grupos de investigación y empresas a nivel mundial, poniendo de manifiesto la crecienterelevancia de las tecnologías genómicas y proteómicas relacionadas con la Biología Sintética. El objetivoque se busca es el diseño de sistemas biológicos con características perfeccionadas o que no existen en lanaturaleza. Esto se puede conseguir mediante diferentes tecnologías que incluyen:
a) la Expansión del código genético,
b) el diseño de Circuitos genéticos,
c) el diseño de microorganismos con Genoma Mínimo,
d) la Evolución dirigida,
e) la Ingeniería Genética in silico.
Tecnología
Expansión delcódigo genético
Circuitos genéticos
Fabricación de proteínas sintéticas connuevos aminoácidos en su secuenciacon características novedosas y granversatilidad.
No existen secuencias de bases quecodifiquen para un aminoácido que noexista en la naturaleza.
Diseño de microorganismos queporten un conjunto de genes cuyafunción se encuentra totalmentecontrolada, lo que les convertirá enmicroorganismos programablescapaces de realizar operacioneslógicas a la carta.
Identificación previa de las unidadesbásicas que componen los circuitosgenéticos.
Ventajas Limitaciones
Genoma Mínimo
Creación de microorganismosartificiales como sistemas deproducción simples, eficientes,programables y modificables.
Identificación del número de genesmínimos y suficiente para crearorganismos autónomos.
Evolución DirigidaDiseño de circuitos complejos que posean múltiples interaccionesentre sí.
Creación de librerías de genes enmicroorganismos.
Ingeniería genéticain silico
Desarrollo de modelos teóricos quepermiten predecir el comportamientode un sistema complejo.
Requerimiento de software muypotente.
Formulación de modelos robustos.
Tabla 2. Características de las tecnologías propias de Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.
CARACTERÍSTICAS DE LAS TECNOLOGÍAS PROPIAS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA
2.1. Expansión del códigogenético
El ADN está compuesto por 4 pares de basesnucleotídicas: A (adenina), T (timina), C (citosina)y G (guanina). Mediante un proceso denominadoTranscripción las bases nucleotídicas del ADN setransforman en ARN, que a su vez estácompuesto por A (adenina), C (citosina), G(guanina) y U (uracilo) en lugar de timina. Acontinuación tiene lugar la Traducción de ARN aproteínas. En este proceso, mediantecombinaciones de 4 bases nucleotídicas del ARNse obtienen 64 posibles combinaciones de tresbases llamadas codones, que son específicos deun aminoácido. 61 de estos codones secorresponden con los 20 aminoácidos naturales,debido a que existen duplicaciones que provocanque más de un codón codifique para un mismoaminoácido. Los otros tres codones restantes sedenominan codones de terminación y constituyenseñales de terminación que interrumpen lasíntesis de proteínas11. Los primeros pasos en el
diseño de nuevas formas de vida consisten en eldiseño de microorganismos que utilizan un códigogenético diferente al que actualmente empleantodas las formas de vida existentes en la tierra.Mediante la introducción de nuevas unidadessintéticas12 en su ADN, estos organismosposeerían proteínas sintéticas.
El código genético es, por tanto, un lenguaje queemplea cuatro letras o bases que se traducen en20 palabras o aminoácidos. A pesar de estevocabulario tan limitado, estas palabras puedenemplearse en una gran variedad de frases ypárrafos. La Biología Sintética no pretende imitarla naturaleza, sino complementarla mediantebases nucleotídicas adicionales en lo que sedenomina “expansión del código genético”.Esta adición de nuevas bases al ADN permitiríaaumentar su versatilidad y expresar proteínas conpropiedades novedosas13. De esta forma, si sepudieran conseguir dos bases nucleotídicassintéticas extra además de las cuatro presentesen la naturaleza, las combinaciones de posiblescodones se elevarían a 216.
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Tendencias
Fig. 1. Complementariedad de las bases nucleotídicas y código genético.Fuente: elaboración propia.
11 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet, NY Times. July 24(http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).
12 Introducción en el ADN de bases nucleotídicas diferentes a las cuatro bases (adenina, timina, guanina y citosina) que locomponen de forma natural.
13 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet, NY Times. July 24(http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).
Guanina AdeninaUracilo
Citosina Timina
Purinas
Pirimidinas
Aminoácidos
ARNm
ADN
Transcripción
Traducción
Codon1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
En 1989 un grupo de investigación suizo creó unADN que contenía dos letras artificiales adicionales alas 4 que existen en la naturaleza. Desde entoncesse han desarrollado distintas variedades de ADNartificial14. Hasta ahora, no se ha conseguidoobtener genes completamente funcionales a partirde ADN artificial o alterado dentro de células vivas.Sin embargo, en el año 2003, el grupo de Schultz15
del Scripps Research Institute desarrolló células que generaban aminoácidos artificiales que dieronlugar a nuevas proteínas. Para ello desarrollaron unARNt que era capaz de unirse al codón determinación TAG y en lugar de finalizar la traduccióndel ARN a proteína, incorporaba un nuevoaminoácido diferente de los 20 aminoácidosnaturales.
13
BIOLOGÍA SINTÉTICA
14 Switzer, C. Y., et al. (1989). Enzymatic incorporation of a new base pair into DNA and RNA. J. Am. Chem. Soc. 111,8322-8323.
15 Laboratorio de Schultz del Scripps Research Institute (http://schultz.scripps.edu/).16 Kiick, K. L. (2000). Expanding the Scope of Protein Biosynthesis by Altering the Methionyl-tRNA Synthetase Activity of a
Bacterial Expression Host. Angew. Chem. Int. 39, 12:2148-2152.17 Bacher, J. M., et al. (2004). Evolving new genetic codes. Trends in Ecology & Evolution, 19: 69-75.18 Böck, A. (2001). Invading the Genetic Code. Science 20 April: 453-454. 19 Xie, J., & Schultz, P. G. (2005). Adding amino acids to the genetic repertoire. Curr Opin Chem Biol. Dec;9(6):548-54. 20 Döring, V., et al. (2001). Enlarging the amino acid set of E. coli by infiltration of the valine conding pathway. Science,
vol. 292, 5516:501-504).Wang, L. (2001). Expanding the genetic code of E. coli, Science, vol. 292, 5516:498-500.
21 Sismour, A. M. & Benner, S. A. (2005). The use of thymidine analogs to improve the replication of an extra DNA basepair: a synthetic biological system. Nucleic Acids Res. Sep 28;33(17):5640-6.
22 Anthony-Cahill, S. J. & Magliery, T. J. (2002) Expanding the Natural Repertoire of Protein Structure and Function. CurrentPharmaceutical Biotechnology 3, 299-315 299.
Algunos experimentos de expansión del código genético:
• Instituto Tecnológico de California, Universidad de Massachussets16.• Universidad de Texas, Universidad de Hong Kong17.• Universidad de Munich18.• Instituto de Investigación Scripps19.• Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis20. • Universidad de Florida21.• Universidad Western Washington, Universidad de Yale22.
Fig. 2. Expansión del código genético.Fuente: Bacher, J. M., et al. (2004). Evolving new genetic codes. Trends in Ecology & Evolution, 19: 69-75.
GGC AUU CAG UAG GUCAAA ACC AUU UUU UCC
Código genético (ARN mensajero)
ARNt
Proteína con aminoácidos naturales Proteína con un aminoácido incorporado
Para conseguir la adición de nuevos aminoácidoses necesario especificar el lugar que ocupan en laestructura de la proteína. Para ello, se ha dediseñar un código genético que incorpore lasbases nucleotídicas sintéticas en el lugarapropiado del ADN bacteriano. El principalobstáculo radica en que no existe una secuenciade bases que codifique para un aminoácido queno esté presente en la naturaleza.
Uno de los métodos empleados para expandir elcódigo genético consiste en la utilización de uncodón de terminación como código genético parala síntesis de un nuevo aminoácido.
En la naturaleza existen algunos ejemplos deorganismos que no utilizan alguno de los codonesde terminación para finalizar la traducción sinoque en lugar de ello incorporan un aminoácido.Por ejemplo, el procariota Micoplasma capricolumlee el codón de terminación UGG como triptófanoen vez de como una señal de terminación. Laestrategia de la Biología Sintética consiste enmodificar unas enzimas clave en el proceso detraducción, las ARN sintetasas, de tal forma quepermitan la unión de aminoácidos conmodificaciones estructurales a otras moléculasintermediarias de la transcripción, los ARN detransferencia o ARNt. Estos ARNt portadores deaminoácidos modificados no reconocerán uncodón de terminación como una señal que implicael fin de la traducción sino que por el contrarioañadirán a la cadena de aminoácidos el nuevoaminoácido modificado, consiguiendo, de estaforma, sintetizar proteínas novedosas. Estaestrategia puede fracasar si el aminoácido seincorpora en un lugar destinado a detener latranscripción. Sin embargo, algunos autoresseñalan que la bacteria E. coli raramente empleael codón elegido como señal de terminación23.
Otra estrategia encaminada a la Expansión delCódigo Genético se sitúa al nivel del ADN yconsiste en la modificación de las basesnucleotídicas existentes, como por ejemplo laadición de anillos de benceno o el agrandamientode la doble hélice. Las nuevas bases sintetizadasno solo han de acoplarse perfectamente a ladoble hélice de ADN, sino que deben emparejarseúnicamente con su base complementaria, paraasegurar que la replicación del ADN sea correcta.Varios grupos de investigación han conseguidoproducir proteínas con un aminoácido no natural apartir de un ADN artificial (ADNx). Por elmomento, estos experimentos tan sólo han sidoposibles in vitro debido a la dificultad que suponeemplear enzimas24 naturales para la replicación deADN artificial, siendo ésta la causa principal de lamortalidad de los microorganismos que contieneneste tipo de ADN. Sin embargo, algunos gruposde investigación aseguran haber conseguido lareplicación in vitro de ADN artificial25.
Uno de los ejemplos más característicos de estatecnología son las bases nucleotídicas artificialesdesarrolladas en el laboratorio de Benner, queposeen una aplicación clínica en tests de análisis desecuencias de ADN, comercializados por la empresaEraGen Biosciences con una tecnología bajo elnombre de Aegis26. Una estrategia complementariaconsistiría en la modificación de la estructura de lasenzimas polimerasas para conseguir que seproduzca la replicación del ADN artificial.
La ingeniería de estas enzimas todavía seencuentra en desarrollo, y se centranprincipalmente en técnicas de mutagénesisdirigida27.
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Tendencias
23 Xie, J., & Schultz, P. G. (2005). Adding amino acids to the genetic repertoire. Curr Opin Chem Biol. Dec;9(6):548-54.Xie, J., Schultz, P. G. (2005). An expanding genetic code. 2005 Jul;36(3):227-38.
24 Las enzimas naturales encargadas de llevar a cabo el proceso de síntesis del ADN son las ADN polimerasas. Estasenzimas reconocen una cadena de ADN ya partir de ella son capaces de sintetizar una nueva hebra de ADN.
25 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet, NY Times.July 24 (http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).
26 Tecnología Aegis: An Expanded Genetic Information System. EraGen Biosciences,(http://www.eragen.com/diagnostics/technology.html).
27 Benner, S. A. (2004). Redesigning genetics. Science, vol. 306, 22:625-626.
La empresa EraGen ha desarrollado una serie detest de cuantificación de VIH y hepatitis B y Cbasados en ADN artificial y comercializados porBayer28, cuya aplicación principal radica en lamonitorización de la enfermedad mediante lacuantificación de la presencia del ARN viral en elplasma de los pacientes. La plataforma MultiCode-PLx29 de EraGen es un sistema de determinacióngenotípica con alta capacidad de procesado demuestras que busca simultáneamente mutacionespredeterminadas. Se trata de un test genéticoque permite analizar anomalías en el genoma delpaciente, utilizando una base nucleotídica nopresente en la naturaleza, la 2’-deoxi-isoguanosina. Otro tipo de patologías como laFibrosis Quística, o el Síndrome AgudoRespiratorio Severo (SARS) podrían beneficiarsede esta tecnología en forma de tests que ya seencuentran en fase preclínica30.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
28 VERSANT HIV-1/HCV/HBV RNA 3.0 Assay (bDNA) (http://www.labnews.de/en/products/pr assay.php).29 Plataforma Multicode , Eragen Biosciences - Bayer
(http://www.diagnostics.bayerconosur.com/novedades/ver novedad.asp?id=75).30 Benner, S. A. (2004). Redesigning genetics. Science, vol. 306, 22:625-626.31 Willson, C., et al. (1964). Non-inducible mutants of the. regulator gene in the “lactose” system of Escherichia coli. J. Mol.
Biol. 8: 582-592.32 Operadores lógicos o boléanos: operadores que relacionan datos binarios (cierto=1, falso =0) o de texto, con
operaciones similares a las operaciones algebraicas. Un dato o una variable son booleanos si sólo tienen dos posiblesvalores lógicos, normalmente verdadero o falso. Los operadores booleanos (AND, OR, NOT, EQV, XOR, ...) son aquellosque permiten realizar operaciones entre valores de este tipo.
Fig. 3. Molécula de ADN normal (izq.) y ADNx (dcha.). Fuente: Gibbs, W. W. (2004). Synthetic life. ScientificAmerican, April, 74-81.
2.2. Circuitos genéticos
Los investigadores F. Jacob y J. Monod del Instituto Pasteur describieron el primer circuito genético hacemas de 40 años31, consistente en un conjunto de genes que participan en la digestión de la lactosa en labacteria E. coli. Un gen regulador denominado represor se encuentra normalmente encendido,manteniendo el metabolismo de la digestión de la lactosa inactivo. Cuando la lactosa está presente en elmedio, la bacteria apaga el represor.
La Biología Sintética tiene también como objetivo el diseño de bacterias que se comporten comoordenadores en miniatura, y que por tanto puedan ser programables. Los circuitos genéticos formados porgenes y sus reguladores se comportan de forma equivalente a circuitos electrónicos realizando operacionesBooleanas o lógicas32.
Tipos de operadores lógicos empleados en circuitos genéticos:
• Operador NOT: emisión de una señal de salida débil cuando se recibe una señal de entrada fuerte yviceversa.
• Operador AND: emisión de una señal de salida elevada cuando se recibe una señal elevada deentrada.
• Operador NAND (NOT+AND): este sistema puede recibir dos señales de entrada y emite una desalida, la señal de salida se emitirá siempre que no se produzcan a la vez las dos señales deentrada.
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En concreto, los circuitos genéticos se describen mediante diagramas semejantes a los que se emplean enlos circuitos eléctricos, con nodos que representan a determinados genes y flechas que indican otros genesa los que regulan los primeros33.
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Tendencias
33 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol. 303, Issue 5655, 158-161.34 Los sistemas oscilatorios se utilizan en ingeniería de control de sistemas como relojes para sincronizar comportamientos.
Muchos organismos multicelulares utilizan “relojes celulares’’ para coordinar el comportamiento de sus células durante elciclo día-noche (ritmo circadiano) o para coordinar la actividad de la célula en el ciclo celular.
ARNm output
ARNm input Proteína input
Even
tos
bio
qu
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Señ
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Gen Gen
0 1 1 0
Fig. 4. Operadores genéticos básicos (unidades de un circuito genético). La concentración de un ARNm particular representauna señal lógica. En el primer caso, el ARNm que funciona como señal de entrada o input está ausente, por lo que la célulatranscribe el gen a un ARNm de salida o output. En la segunda situación, el ARNm input está presente, por lo que éste estraducido a una proteína intput, que se une específicamente al promotor del gen e impide la síntesis del ARN output.Fuente: Weiss, R., et al., (2003). Genetic circuit building blocks for cellular computation, communications, and signalprocessing. Natural computing, Vol.2, 1: 47-84.
Un ejemplo de circuito genético sencillo, que haconseguido introducirse en E. coli, estaríaformado por tres operadores lógicos NOT oinvertidores correspondientes con tres genesdiferentes. Un cuarto gen indicador se activa enpresencia de la proteína codificada por el gen 3,dando lugar a una señal fluorescente. Las célulaso microorganismos que posean este circuitogenético tendrán la propiedad de emitir destellosconsecutivos.
La activación de estos genes oscila entre losestados de encendido y apagado a medida que laseñal se propaga por el circuito, produciendo a suvez oscilaciones periódicas en la concentración delas proteínas que codifican. La arquitectura deestos circuitos es cíclica y en ellos cada geninhibe al siguiente y es inhibido por el anterior,razón por la cual a este tipo de circuitos se lesdenomina osciladores34.
Este tipo de circuitos genéticos ha sido diseñadopor investigadores del Instituto Tecnológico deCalifornia (Caltech) y la Universidad Rockefellerde Nueva York, quienes construyeron un relojgenético que han denominado “repressilator”35.Estudiantes de la división de ingeniería biológicadel Instituto Tecnológico de Massachussets(MIT)36 han diseñado otro tipo de sistemassemejantes a este oscilador capaces de emitirdestellos con mayor frecuencia, o de conseguirque este comportamiento se realice de formasincronizada, llamando a este sistema“synchronator”37.
Posteriormente, científicos de la Universidad deCalifornia Davis y la Universidad de Michigan,rediseñaron algunos circuitos genéticos yaconocidos para elaborar un oscilador con menosruido de fondo, ya que en la práctica las bacterias
emiten sus destellos a diferentes intervalos defrecuencia y el destello no se produce de formasimultánea38. Estas modificaciones permitierondiseñar un oscilador que también funcionabacomo un interruptor genético, posibilitando elapagado del circuito. Esta característica es degran relevancia ya que pone de manifiesto lanecesidad de controlar el comportamiento de loscircuitos genéticos. Otros desarrollos similaresrealizados por investigadores del instituto deCiencias Weizmann de Israel, permitieron diseñarun circuito que una vez introducido en la bacteria,permite activar genes de forma muy lenta einactivarlos de forma muy rápida, recibiendo elnombre de bucle de retroalimentación negativa.Esta propiedad es esencial para filtrar el ruidomolecular en las células y activar los genes tansólo cuando sea necesario39.
17
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Proteína(output)
Proteína(output)
Regiónreguladora Gen
invertidor
ONProteína input = 0Proteína output = 1
OFProteína input = 1Proteína output = 0
150 min.
Gen 1
Gen 2
Gen 3
Gen 1
Gen 2
Gen 3
GenfluorescenteSalida de información
Proteínafluorescente
ON
OFF
ON
200 min.
Fig. 5. Operador NOT (invertidor) y ejemplo de un circuito genético compuesto por tres invertidores. Fuente: Gibbs, W. W. (2004). Synthetic life. Scientific American, April, 74-81.
35 Elowitz , M. B. & Leibler, S. (2000). A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature 403:335-8.36 Biological Engineering Division, MIT (http://web.mit.edu/be/index.htm).37 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol. 303, Issue 5655, 158-161.38 Atkinson, M. R., et al. (2003). Development of genetic circuitry exhibiting toggle switch or oscillatory behavior in
Escherichia coli. Cell., 30;113(5):597-60739 Managan, S., et al. (2003). “The coherent feedforward loop serves as a sign-sensitive delay element in transcription
networks”, J. Mol. Biol., 334:197-204.
En el MIT también se está trabajando en laprogramación de células por medio de señalesquímicas o luminosas, que serían detectadas porlas bacterias que han sido diseñadas medianteBiología Sintética. Idealmente, las células que hansido sometidas a reingeniería podríancomunicarse unas con otras, permitiendo su
actuación de forma coordinada o simultánea. Paraconseguir este objetivo, están diseñando bacteriascomo E. coli con proteínas quorum-sensing40, quepermitirían emitir y recibir señales cuando laconcentración de un compuesto llegara a undeterminado nivel41.
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Tendencias
¿Qué es un BioBrick?
El término “BioBrick” fue acuñado por la división de ingeniería biológica del MIT para definir launidad modular básica de ADN que realiza una función simple. Un BioBrick es por tanto unfragmento de ADN que codifica para una parte genética o biológica y que, a su vez, puede serempalmado con cualquier otro BioBrick para formar un módulo complejo. Cada BioBrick codifica paraun elemento funcional conocido, que puede ser un promotor o terminador que dé lugar al comienzoy terminación de la transcripción respectivamente, ARN antisentido que bloquee la expresión génica,lugares de unión al ribosoma que estimulen a las células a traducir el ARNm a proteínas, o genesindicadores.
La principal ventaja de los BioBricks es que permiten el diseño de sistemas genéticos sin necesidadde conocer a priori cual será el funcionamiento exacto del sistema. Por tanto, sería posible modificarel comportamiento de un sistema biológico por medio de la sustitución de diferentes partes genéticasintercambiables. De esta forma ya se han identificado más de 1.800 de estas partes genéticas por elMIT, de las cuales 212 están siendo sintetizadas o ensambladas. Esta información se encuentradepositada en una base de datos pública del MIT denominada “Registry of Standard BiologicalParts”42.
40 Quorum Sensing o percepción de quorum: mecanismo regulador descrito en ciertas bacterias, cuya señaldesencadenante depende de que éstas alcancen en su medio una densidad celular umbral.
41 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol. 303, Issue 5655, 158-16142 Registry of Standard Biological Parts, MIT (http://parts.mit.edu).
E X1.
2.
3.
E X
E X M=X+S
E X S P
S P
S
S P E X S PFragmentación de 2 partes genéticas
Corte en E y S Corte en E y X
Mezcla y unión de las 2 partes producidas tras los cortes en puntos específicos
Nueva parte genética
Fig. 6. Ejemplo de construcción de partes genéticas estandarizadas (BioBricks). Fuente: Addressable bacterial communication. Berkeley Engineering Dean’s Society(http://www.coe.berkeley.edu/giving/deans society/2005/IGEM.pdf)._
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
43 Desarrollo de una Agenda de Investigación Estratégica (AIE) para la Biotecnología Industrial. Plataforma TecnológicaEspañola de Química Sostenible. Agenda de Investigación Estratégica. Subplataforma de Biotecnología Industrial.Borrador (13/06/2005).
44 Van Ham, et al., Reductive genome evolution in Buchnera aphidicola. Proc Natl Acad Sci USA. 100: 581-6. (2003).45 Gil, et al. (2004). Determination fo the Core of a Minimal Bacterial Gene Set. Microbiology and Molecular Biology Reviews
68: 518-537.46 Latorre, et al. (2006). A Small Microbial Genome: The End of a Long Symbiotic Relationship? Science, 314 (5797): 312-313.47 Venter, J. C., et al. (2003). Generating a synthetic genome by whole genome assembly: ϕX174 bacteriophage from
synthetic oligonucleotides. PNAS 100: 15440-15445.48 Endy, et al. (2005). Refactoring bacteriophage T7 Molecular systems biology.
2.3 Genoma mínimo
Para lograr construir microorganismos artificialeses necesario un requisito previo, identificar laconfiguración mínima de genes necesarios parapermitir a las células artificiales replicarse demanera autónoma, es decir, su genoma mínimoteórico. Estos hasta ahora hipotéticosmicroorganismos podrían derivarse demicroorganismos naturales con una mínimacolección de genes (microorganismos mínimos) opodrían ser generados de un modo totalmentesintético usando un grupo de genes esenciales(microorganismos sintéticos). Como estosorganismos poseerían un metabolismorelativamente simple y estarían totalmentecaracterizados, proporcionarían unas excelentesposibilidades para ser usados como organismosde producción simples y eficientes que puedan sermodificados y reprogramados fácilmente con finesde producción en biotecnología industrial43.
El proceso necesario para identificar el genomamínimo de los microorganismos sintéticos sepuede realizar por diversos métodos, que vandesde la identificación de genes esenciales pormutagénesis hasta el análisis de homología desecuencias génicas mediante herramientasbioinformáticas. Una tercera alternativa consisteen el estudio de sistemas biológicos que, deforma natural, han experimentado una reducciónde su material genético. Esta es la aproximaciónrealizada por varios grupos de investigaciónespañoles (Centro de Astrobiología, CentroNacional de Biotecnología, UniversidadComplutense y Universidad de Valencia) y queconsistió en la secuenciación del genoma de labacteria endosimbionte Buchnera aphidicola44.Directamente emparentada con E. coli, Buchneraha sufrido una evolución por reducción de su
material genético hasta llegar a un número degenes, pudiera ser el mínimo, casi ocho vecesinferior al de E. coli 45. Recientemente científicosdel Instituto Cavanilles de Biodiversidad y BiologíaEvolutiva de la Universidad de Valencia han fijadoen 416 pares de bases y 362 genes codificadoresde proteínas el genoma de Buchnera46. Esteconjunto de genes sería capaz de soportar lasfunciones vitales de una bacteria extremadamentesencilla.
A finales del año 2004 el Instituto de EnergíasBiológicas Alternativas (IBEA) perteneciente alInstituto J. Craig Venter, anunció que habíandiseñado el bacteriófago (virus que infecta abacterias) ΦX174 en el laboratorio en tan sólodos semanas. Este virus sintético contiene elmismo número de pares de bases de ADN que suequivalente natural y posee la misma actividad47.Para conseguir su objetivo, ensamblaronfragmentos de ADN de 5 o 6 Kb partiendo de unconjunto de oligonucleótidos sintéticos. Estegrupo liderado por el científico Craig Venter, se hadedicado los últimos años a la identificación delgenoma mínimo necesario para la supervivenciade la bacteria Mycoplasma genitalium. Siguiendouna estrategia que consistía en realizarmutaciones aleatorias de un solo gen endiferentes bacterias, concluyeron que enMycoplasma genitalium existían alrededor de 300genes esenciales para la vida de la bacteria.Aunque actualmente la síntesis de un cromosomaes posible, aún no se sabe si es posible insertarun cromosoma en una célula y conseguir latransformación de los sistemas operativas de lacélula. Por su parte, investigadores de la divisiónde ingeniería biológica del Instituto Tecnológico deMassachussets (MIT) han puesto en marcha unproyecto consistente en el rediseño del genomadel bacteriófago T748.
2.4. Evolución dirigida
El diseño de circuitos genéticos se realizaba ensus comienzos por medio de estrategiascombinatorias en las cuales los componentesindividuales del circuito se ensamblaban in vitro,y posteriormente se introducían en una célulapara observar su comportamiento. Esta estrategiaha sido utilizada con éxito en la creación decircuitos genéticos simples, aunque no esadecuada como técnica de screening o cribado agran escala49.
Un método alternativo que no necesita de unconocimiento previo acerca de los detalles de lafunción del circuito es la evolución dirigida. Estees un proceso que se aprovecha de la habilidad
de las células para sobrevivir frente a una presiónselectiva. Una de las técnicas que emplea estaestrategia es el denominado “DNA shuffling” o“molecular breeding”50. El DNA shuffling consisteen la recombinación de múltiples secuencias deADN para crear librerías de genes quiméricos. Losgenes quiméricos posteriormente se insertan envectores de expresión y se transfieren a unacélula huésped, con el objetivo de seleccionaraquellas secuencias quiméricas que posean lascaracterísticas deseadas. La principal ventaja deesta técnica radica en que permite diseñarcircuitos complejos que posean múltiplesinteracciones entre sí. Esta estrategia ha sidoempleada en el diseño de redes sintéticas a partirde mutaciones conocidas, que posteriormente semejoran mediante evolución dirigida51.
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Tendencias
49 William, J. Blake y Farren, J. Isaacs (2004). Synthetic biology evolves. Trends in biotechnology, 22: 321-324.50 Stemmer, W. P. C. (1994). Rapid evolution of a protein in vitro by DNA shuffling. Nature 370, 389-391.51 Frances, H. Arnold (2002). Directed evolution of a genetic circuit. PNAS, 99: 16587-16591.
Diseño de enzimas nopresentes en la naturaleza
Diseño de circuitosgenéticos
β2-β3
ON
ON
ON
OFF
OFF
OFF
C
N
Evolución dirigida
Diseño de nuevas rutasmetabólicas
Fig. 7. Aplicaciones de las técnicas de evolución dirigida en Biología Sintética. Fuente: elaboración propia.
Otro tipo de estrategias basadas en la evolucióndirigida emplean técnicas de mutagénesis dirigidapara conseguir que los microorganismosdesarrollen la función deseada. La combinación deeste conjunto de estrategias ha permitido laconstrucción de librerías que posibilitan el diseñode partes biológicas que previamente eranincompatibles, dando lugar a un circuito genéticofuncional52.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
52 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol 303, Issue 5655, 158-161.53 DirectEvolution®, Diversa (http://www.diversa.com/techplat/innobiod/direevol.asp).54 MolecularBreeding™, Codexis, (http://www.codexis.com).
A)
Mutagénesis
B)
Recombinación
Transformación de microorganismos con la librería
Transferencia de lascolonias a placas
Screening o cribado
Gen con mutación de interés
Librería(diversidad)
Mutación }
Fig. 8. Evolución dirigida. Fuente: Instituto de Catálisis y Petroleoquímica (CSIC), Grupo de Biocatálisis Aplicada(http://www.icp.csic.es/abg/web esp/lineas investigacion/linesofresearch3.2.htm)._ _
La empresa de biotecnología Diversa posee unatecnología denominada DirectEvolution®. A travésde esta tecnología modifican genes y proteínasmediante evolución dirigida, con el objeto deidentificar nuevas enzimas con propiedadesvaliosas para distintos sectores industriales53. Enel caso de la compañía Codexis, han desarrolladouna plataforma de evolución dirigida similar querecibe el nombre de MolecularBreeding™54.
2.5. Ingeniería genéticain silico
Hasta la fecha, se ha conseguido diseñar circuitosgenéticos simples empleando diversas estrategiasin vivo tales como la expansión del códigogenético, la evolución dirigida o la identificación ysíntesis de genomas mínimos. Sin embargo, elprincipal factor limitante de estas estrategiasradica en la imposibilidad de predecir elcomportamiento de un circuito en su medionatural. La verdadera Biología Sintética tienecomo objetivo la construcción de modelos quepuedan predecir de forma precisa cómo secomportaría este circuito genético en el interiorde las células55. Las células están sujetas acambios constantes que incluyen estrés del medioy mutaciones genéticas que afectan a su habilidadpara crecer y propagarse. Las simulacionesrealizadas mediante Ingeniería Genética in silico,deben tener en cuenta este tipo de circunstanciaspara dotar de realismo a los modelos que secreen. Las simulaciones por ordenador son unaherramienta básica de la Biología Sintética,siempre y cuando mantengan los principios deestandarización de los componentes del modelo yoptimización de los circuitos diseñados.
Una forma de realizar predicciones teniendo encuenta las variaciones que alteran al mediocelular, ha sido llevada a cabo por un grupo de
investigación perteneciente al Laboratorio deFísica Estadística de la École Normale Supérieureen París. Este grupo ha descrito un procedimientoque reproduce in silico la principal fuerza quedirige el diseño de redes genéticas in vivo, laevolución56. Los algoritmos creados por estegrupo imitan la respuesta de las poblaciones decélulas frente a las presiones de la evolución pormedio de redes de propagación basadas en laselección de determinados comportamientos57.Esta estrategia comienza con una colección degenes y proteínas acompañadas por una serie deecuaciones que describen sus interacciones, y queposteriormente sufren fases alternativas de“crecimiento” mutacional y selección para darlugar a redes con funciones específicas. Esteproceso de evolución se repite hasta que lasredes deseadas son creadas.
Otra estrategia es la que llevaron a caboinvestigadores de la Universidad de Boston. Ellosemplearon un método matemático con el objetivode monitorizar las partes que componen uncircuito genético. Este algoritmo permitiría a suvez predecir qué puntos de la red son bloqueadospor fármacos dañinos para el ADN. De estaforma, las compañías farmacéuticas podríanadaptar este método para estudiar si susfármacos candidatos afectan partes de la célulaque estén relacionados con la diana terapéutica58.
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Tendencias
55 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, 303: 158-161.56 Paul François y Vicent Hakim (2003). Design of genetic networks with specified functions by evolution in silico. PNAS,
101: 580-585.57 Blake, W. J. & Isaacs, F. J. (2004). Synthetic biology evolves. TRENDS in Biotechnology. 22: 321-32458 Gardner, T. S., et al. (2003). Inferring Genetic Networks and Identifying Compound Mode of Action via Expression
Profiling. Science Jul 4:102-105.
Gen
Proteínas
Reaccionesbioquímicas
Colecciónde redes
Módulos genéticosfuncionales
Selecciónin silico
Fig. 9. Redes genéticas descritas mediante evolución in silico. Fuente: Blake, W. J. & Isaacs, F. J. (2004). Synthetic biology evolves. TRENDS in Biotechnology. Vol. 22, nº 7: 321-324.
Actualmente la estrategia combinatoriaparece ser la más adecuada para simplificar latarea de construcción de circuitos artificiales. Paraello, los componentes aislados se ensamblan invitro y las redes resultantes se insertan en una
célula en la que se pueda identificar elcomportamiento del circuito. Este métodorequiere el empleo de técnicas de cribado a granescala para la construcción de redes máscomplejas.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
59 Consorcio BioSpice (https://biospice.org/index.php).60 Pescovitz, D. Engineering Life. Lab Notes, Public Affairs Office of the UC Berkeley College of Engineering
(http://www.coe.berkeley.edu/labnotes/0604/arkin.html).61 EMBL, Synthetic Biology Group (http://www-db.embl.de/jss/EmblGroupsOrg/g 54?sP=1).
Adición, retirada, o mutaciónde componentes e interacciones
Evolución in silico
Evolución in vivo
Selección
Selección
Librería de módulos que muestranlas funciones deseadas
Ensamblaje de componentese inserción en las células
Módulo con las característicasdeseadas
Conseguir el desarrollo de modelos que cumplanlos principios de estandarización y optimizaciónpropios de la Biología Sintética, son el objeto detrabajo de diferentes grupos de investigaciónintegrados dentro del proyecto estadounidenseBioSpice59. El principal propósito de este proyectoconsiste en desarrollar un software para el diseñode nuevos sistemas vivos a partir de una librería ocolección de “partes genéticas” estándar
intercambiables entre sí y con funcionesespecíficas60. Por otra parte, el grupo deinvestigación de Biología computacional yestructural del Laboratorio Europeo de BiologíaMolecular ha diseñado un software al que hanbautizado como SmartCell para simular redes degenes y proteínas que tienen en cuenta el espaciocelular y FoldX, software de diseño automático deproteínas con utilidad para el diseño de fármacos61.
_
El siguiente apartado consiste en una descripciónde las principales aplicaciones de la BiologíaSintética, demostrando que esta joven disciplinase encuentra activa en numerosos sectores quevan desde la industria química y farmacéutica,hasta sectores relacionados con el medioambiente, nuevos materiales y energíasrenovables.
3.1. Biomedicina
La medicina será una de las áreas que más sebeneficiará de los avances en Biología Sintética,en concreto las áreas sobre las que la nuevadisciplina tendrá una mayor repercusión serán eldesarrollo de fármacos inteligentes, la medicinapersonalizada, la terapia génica, la reparación yregeneración de tejidos, la reprogramación celulary la síntesis in vivo de fármacos.
3.1.a. Fármacos inteligentes
La Biología Sintética permitirá el desarrollo de“fármacos inteligentes”, que sólo son activoscuando se producen las circunstancias fisiológicasque requieren su administración. Un fármacointeligente está compuesto por una envueltasintética que contiene una molécula diagnósticacapaz de detectar indicadores patológicos y tomarla decisión de activar o no la liberación delfármaco. La administración de este tipo defármacos ha de ser sencilla y sólo debe activarsecuando el paciente desarrolle la enfermedad.
Un ejemplo de esta tecnología puede ser el diseñode microorganismos que detecten cambios en laconcentración de hormonas, y como respuestaden lugar a la secreción de compuestos químicoso biológicos. Esta estrategia requiere deldesarrollo de materiales de encapsulación asícomo de enzimas que produzcan la liberación delfármaco.
3.1.b. Medicina personalizada
La Biología Sintética permitirá obtener unconocimiento más amplio de la complejidad de lasenfermedades y, por tanto, será posibledesarrollar fármacos a la carta o personalizados.Esto se realizará gracias a las tecnologías propiasde la Biología Sintética como son la creación decircuitos genéticos y la ingeniería genética in silico. Mediante estas tecnologías se podráncrear modelos tanto teóricos como experimentalesque permitirán probar la respuesta o efectossecundarios de un fármaco frente a los distintosmodelos diseñados en el laboratorio. Comoconsecuencia, los fármacos del futuro estaránajustados a las necesidades del paciente en suformulación, dosis, cinética de liberación, y patrónde glicosilación.
Uno de los campos de la Biología Sintética es laconstrucción de células o compartimentoscelulares artificiales que servirían como “fábricas”para la síntesis de moléculas biológicas62. En el VIPrograma Marco y dentro de los proyectos queforman parte de la iniciativa NEST-PATHFINDER,se ha establecido el proyecto NEONUCLEI. Uno delos objetivos de este proyecto es generaranálogos sintéticos de núcleos celulares quecontendrán un genoma sintético. Con ello sepodría resolver el problema que supone para laindustria farmacéutica actual el desarrollo de unsistema de producción de millones debiomoléculas complejas diferentes, ya que lascélulas artificiales podrán llevar a cabo diversasrutas biosintéticas ajustándose a las necesidadesde producción.
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Tendencias
3. Aplicaciones de la Biología Sintética
62 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a High-Level Group. Comisión Europea 2005.
3.1.c. Terapia génica
Una de las aplicaciones de la Biología Sintéticaconsiste en el diseño y modificación de virus paratransportar genes a tejidos concretos y conseguirla recombinación e integración de los mismos deforma eficiente en el genoma del paciente. Estaaplicación constituiría un gran empuje para laterapia génica, que, tras sus prometedorescomienzos, no ha conseguido superar una de susgrandes barreras, la capacidad de llevar eltransgén a la célula diana, sobre todo para eltratamiento del cáncer. Además de virus, tambiénes posible el diseño de circuitos biológicos quedetecten cambios fisiológicos anormales en lascélulas y den lugar a una respuesta basada en larecombinación del gen anormal con su homólogonormal. Tanto los virus como los circuitosbiológicos sintéticos pueden ser empleados parareconocer y eliminar células anormales, siendo elcáncer la aplicación más inmediata.
3.1.d. Reparación y regeneraciónde tejidos
Esta aplicación se basa en el diseño de sistemasmoleculares formados por sensores capaces dereconocer la existencia de daños en determinadostejidos, unido a un grupo de enzimas capaces dereparar el daño. Ejemplos potenciales podrían serla regeneración endotelial de los vasos sanguíneosen lesiones vasculares y la reparación tisular através de la regeneración de la matriz decolágeno.
Un ejemplo de la actividad investigadora en estecampo ha sido la fabricación de un sistemamulticelular sintético, constituido por bacteriasE. coli en las que se integró un circuito de genes.Los genes proporcionaron a las bacterias lacapacidad de responder de forma distinta ycontrolada en función a un estímulo químicodeterminado que recibían de su entorno, como ungradiente o variación de concentración de unadeterminada proteína63. La integración de estetipo de sistemas en organismos superiores tendríaaplicaciones prácticas en el diseño o creación detejidos en tres dimensiones así como en lafabricación de biomateriales y biosensores.
3.1.e. Reprogramación celular
Las células madre pueden ser modificadas pormedio de estrategias de Biología Sintética demodo que adquieran nuevas propiedades yposteriormente sean introducidas en pacientespara, por ejemplo, revertir una patología. Estaterapia podría ser de utilidad en lareprogramación del sistema inmune con el objetode combatir enfermedades infecciosas. Laregeneración de órganos por medio de estrategiasde reprogramación celular es otra de lasaplicaciones potenciales en biomedicina, procesocomún en otros vertebrados como lassalamandras o tritones.
3.1.f. Síntesis in vivo de fármacos
La industria química y farmacéutica se beneficiaráde los avances en Biología Sintética debido a lacapacidad de ésta para modificar o diseñarmicroorganismos sintéticos, los cuales produciríanfármacos cuya fabricación actual se basa en laextracción a partir de fuentes naturales muylimitadas o costosos procesos de síntesis química.Las estrategias empleadas pueden ser de dostipos:
• Nuevas rutas metabólicas que permitan lasíntesis y producción a gran escala de nuevoscompuestos en bacterias: el ejemplo másrelevante lo encontramos en el trabajodesarrollado en el Lawrence Berkeley NationalLaboratory de California, que ha reconstruido enla bacteria E. coli el circuito genético encargadode la síntesis del precursor de la artemisina, unfármaco contra la malaria, de tal forma que sepueda producir dicho fármaco eficientemente aun coste asequible64. Actualmente, la compañíasuiza Novartis comercializa el fármacoantimalárico Coartem®, basado en un derivadode la artemisina. Debido a que el coste deproducción de este medicamento es muyelevado, y a que los tratamientos con cloroquinaempleados hasta ahora muestran cada vezmenor efectividad, se hace imprescindiblebuscar una solución alternativa. La producciónde artemisina mediante Biología Sintética sepretende conseguir por medio de la introducción
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
63 Basu, S., et al. (2005). A synthetic multicellular system or programmed pattern formation, Nature 434: 1130-1134.64 Martin, V., et al. (2003). Engineering a mevalonate pathway in Escherichia coli for production of terpenoids. Nature
Biotechnology. 21: 796-802.Herrera, S. (2005). Synthetic biology offers alternative pathways to natural products. Nature Biotechnology, 23, 3:270-271.
de 3 a 5 genes en E. coli, que representanaproximadamente la mitad de los genesnecesarios para producir la artemisina en laplanta. Los productos de estos genes formaránen el interior de la bacteria los precursores de laartemisina, que serán purificados paraposteriormente producir la proteína finalmediante síntesis química. Como resultado, elfármaco podría obtenerse de forma eficiente endías o semanas en vez de años, ya quemediante la purificación a partir de la planta esnecesario esperar a que esta complete su ciclode desarrollo.
La importancia de esta técnica no resideexclusivamente en la capacidad de sintetizarartemisina, ya que gracias a la construcción de estecircuito genético se espera poder producir otroscompuestos de la misma familia química a la quepertenece la artemisina65, los denominadosterpenoides. Dentro de ellos se encuentransustancias anticancerígenas como el taxol o elirufloveno que se obtienen de diferentes plantas encantidades muy pequeñas. En teoría, las técnicas deBiología Sintética podrían emplearse para diseñarcélulas especializadas que sintetizaran cualquier tipode compuesto de forma eficiente.
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Tendencias
65 Engineering a mevalonate pathway in Escherichia coli for production of terpenoids. Martin, V., et al. (2003) NatureBiotechnoly 21: 796-802.
66 Pollack, A. (2001). Scientists Are Starting to Add Letters to Life’s Alphabet , NY Times.July 24 (http://online.sfsu.edu/~rone/GEessays/DNAaltlife.html).
Producción tradicionalde artemisina
Extracción naturaly fermentación microbiana
E. coli
3 pasos
Producción de artemisinamediante Biología Sintética
Fig. 11. Producción del fármaco antimalárico artemisina mediante técnicas de Biología Sintética. Fuente: Engineering microbes for the production of anti-malarial drugs. Berkeley Engineering Dean’s Society(http://www.coe.berkeley.edu/giving/deans society/2005/malaria.pdf)._
• Diseño de organismos con el código genético expandido mediante la adición de nuevas bases al ADN,que aumentarían la versatilidad de los microorganismos, y serían capaces de expresar proteínas conpropiedades catalíticas mejoradas o novedosas. Estos microorganismos podrían ser empleados en la síntesis dediversos productos de interés químico y farmacéutico. Esta técnica ya se empleó con éxito en el año 2000 porun grupo de investigación del Instituto de Tecnología de California, quienes consiguieron diseñar unas bacteriasque producían proteínas con las características antiadherentes del teflón, que podrían ser utilizadas en laproducción de vasos sanguíneos artificiales66.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
Tipos de fármacos que podrían desarrollarse mediante tecnologías de expansión del código genético:
Fármacos basados en ácidos nucleicos:
El ejemplo más inmediato son las terapias basadas en ARN interferente o antisentido, y aptómeros67,que sufren problemas de estabilidad química y limitada versatilidad como consecuencia de suestructura y la carga negativa propia de los nucleótidos que los constituyen. Las estrategias deexpansión del código genético proporcionarían las herramientas necesarias para conseguir la síntesisa gran escala de ácidos nucleicos más estables y versátiles como agentes terapéuticos. Los ácidosnucleicos también pueden ser empleados como componentes en la síntesis de nanoestructurasbasadas en ácidos nucleicos tales como nanosensores o interruptores genéticos.
Fármacos basados en proteínas:
Los organismos con un código genético expandido poseen aminoácidos extra que pueden serincorporados a proteínas de la misma forma que los aminoácidos naturales. Como resultado, seobtendrían proteínas que al estar formadas por aminoácidos no naturales poseen característicasnuevas. Esta estrategia sería de gran utilidad en la síntesis de anticuerpos monoclonales empleados endiversas patologías como el linfoma, ya que son medicamentos demasiado caros de producir yrequieren de la administración repetida en los pacientes. La Biología Sintética haría posible la síntesis agran escala de proteínas formadas por aminoácidos no naturales con una vida media superior,reduciendo por tanto el coste del tratamiento y el número de administraciones a cada paciente.
BORs (Bio-orthogonal reporters):
Consisten en moléculas modificadas que poseen un grupo químico que puede incorporarse abiomoléculas de seres vivos sin alterar la química de la célula, permitiendo el marcaje y detección debiomoléculas. Esta técnica se ha empleado para el marcaje de proteínas y azúcares en células yseres vivos como el ratón. El interés de esta estrategia radica en que la incorporación de BORs abiomoléculas relacionadas con determinados estados celulares como ciertas patologías cancerígenas,permitiría su detección con gran sensibilidad y podría realizarse una terapia específica, dirigida frentea las células afectadas. Por tanto, la aplicación de esta tecnología se centra en una sensibilidad yresolución mayor que las técnicas de detección actuales (RMN y técnicas de radioimagen), así comola detección e imagen de determinados cambios intracelulares. Por otro lado, la incorporación deBORs en biomoléculas del interior celular proporcionará una nueva herramienta de investigación enbiología celular y fisiología, ya que permitirá el estudio en tiempo real de la síntesis, localización,interacción y degradación de proteínas y ácidos nucleicos en una célula o tejido.
67 Aptómeros: nucleótidos artificiales capaces de reconocer y unirse a moléculas específicas debido a su particularestructura terciaria.
68 Cases, De Lorenzo (2005). Genetically modified organisms for the environment: stories of success and failure and whatwe have learned from them. International Microbiology, 8:213-222.
69 Biorremediación: empleo de microorganismos para suprimir o detoxificar productos químicos tóxicos o indeseables en unhábitat.
3.2. Medio ambiente
Las expectativas puestas en la ingeniería genética como herramienta para la remediación in situ de problemas medioambientales no se han visto cumplidas. Actualmente, laBiología Sintética se presenta como la evoluciónlógica y racional de la ingeniería genética encuanto a sus aplicaciones medioambientales. Enesta nueva era de la biotecnologíamedioambiental, las investigaciones se estándirigiendo hacia el diseño de sistemas complejosy el rediseño de componentes biológicosinspirados en circuitos electrónicos68.
• Biorremediación69: el empleo de bacterias yhongos modificados como herramientas paraeliminar compuestos tóxicos en el suelo seutiliza desde hace tiempo. Los avances en labiología de estos microorganismos y su relacióncon los ecosistemas permitirá emplear laBiología Sintética para diseñar organismos máseficientes en la descontaminación deecosistemas. En el campo de la biorremediaciónse está trabajando en el uso de E. coli yPseudomonas aeruginosa para la degradaciónde los derivados del petróleo, así como para laacumulación de metales pesados y compuestosradiactivos en sus paredes celulares.
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Tendencias
• Explotación de reservas mineras de bajacalidad: por medio del diseño demicroorganismos capaces de extraer mineralesde interés presentes incluso en bajasconcentraciones, debido a la sobreexplotaciónde la mina o a la baja calidad de la misma.
• Seguridad de organismos transgénicos: lainserción de ácidos nucleicos no naturales ensecuencias transgénicas proporcionaría unmecanismo de control de estos organismos, yaque su presencia dependería exclusivamente delaporte de precursores de ácidos nucleicos nonaturales, los cuales no se encuentran en lanaturaleza.
• Biosensores: dispositivos compactos deanálisis que se componen de un elemento capazde reconocer e interaccionar con sustancias omicroorganismos de interés, y de un sistemaelectrónico que permite procesar la señalproducida por esta interacción70.
Investigadores de la Universidad de Durham handiseñado un algoritmo que permite dirigirproteínas biosensoras naturales a cualquiercompuesto químico deseado71. De esta forma, hasido posible diseñar una proteína de E. coli deunión a azúcares para que se una al explosivoTNT; a un metabolito denominado lactato
(indicador metabólico asociado a la presencia dedeterminados cánceres); o a la serotonina (uncompuesto necesario para la comunicación entrelas células nerviosas, que está asociado a lapresencia de desórdenes psiquiátricos y tumoresintestinales). Los investigadores, en primer lugar,partiendo de una proteína con una secuencia deaminoácidos conocida y mediante unaaproximación computacional, obtuvieron lasecuencia de aminoácidos de la proteína de E. coli que constituían los sitios de unión a losdiferentes ligandos. A continuación formularon untotal de 17 modelos teóricos que incluían lasvariaciones en la secuencia de aminoácidosobtenidos mediante el algoritmo computacionalnecesarios para modificar la especificidad de laproteína. Finalmente, los investigadoresincluyeron la proteína rediseñada en un circuitogenético y la introdujeron en una bacteria, con elobjeto de conseguir que esta cambiase de colorcuando entrara en contacto con su diana química.Es decir, la bacteria con la proteína rediseñadaera capaz de emitir una respuesta concreta(emisión de fluorescencia), como consecuenciade la exposición a un ligando determinado, comoel TNT. Biosensores microbianos similares podríanemplearse en la detección de minas terrestres ycontaminantes medioambientales, o bien para serusados como métodos de diagnóstico clínico72.
70 Aplicaciones de Biosensores en la Industria agroalimentaria. Informe de Vigilancia Tecnológica. Fundación para elconocimiento Madri+d CEIM, Madrid 2005.
71 Looger, L. L., et al. (2003). Computational design of receptor and sensor proteins with novel functions. Nature, May 8423(6936):185-90.
72 Feber, D. (2004). Synthetic Biology: Microbes Made to Order. Science, Vol 303, Issue 5655, 158-161.
Partes genéticas
Circuitogenético
Cromosoma bacteriano
Bacterias sintéticas
Mina terrestre
TNT
Fig. 12. Funcionamiento de un Biosensor de TNT.Fuente: Gibbs, W.W. (2004). Synthetic life. Scientific American, April, 74-81.
3.3. Energía
Como consecuencia de la escasez de reservasfósiles, la búsqueda de fuentes de energíaalternativas se está convirtiendo en una prioridad.En este contexto, dos tecnologías están atrayendola atención de las autoridades públicas y delsector privado: la producción de hidrógeno comofuente de energía y las pilas de combustible. Enla actualidad, prácticamente el 95% del hidrógenoque se produce se hace a partir de combustiblesfósiles73. La producción del hidrógeno a partir dela materia primaria (hidrocarburos o agua)necesita de importantes cantidades de energía. Lainvestigación actual se centra en el posibleempleo de energías renovables, tales como ladescomposición del hidrógeno del agua a partir deenergía fotovoltaica, eólica, hidráulica ogeotérmica. La Biología Sintética será una de lasclaves para el diseño de nuevas rutas bioquímicasque permitan la conversión de la Biomasa74 enfuentes de energía.
La producción de bioenergía mediantemicroorganismos sintéticos se encuentra en susprimeras etapas de desarrollo. Se trata de unaaplicación realista de la Biología Sintética pero quepara su desarrollo necesita de una mayor evoluciónen las tecnologías en las que se basa. En primerlugar, es necesario identificar el número de genesmínimos e indispensables para la vida, paraposteriormente rediseñar rutas metabólicasnovedosas encaminadas a la producción de energía.
Existen tres campos de investigación principalesen cuanto a producción de bioenergía medianteBiología Sintética, la producción de hidrógeno oetanol, la conversión eficiente de residuos enenergía y la conversión de energía solar enhidrógeno.
Uno de los grupos de investigación más relevantesen esta aplicación de la Biología Sintética seencuentra en el Instituto J. Craig Venter75. En estecentro de investigación se trabaja en la actualidaden la creación de microorganismos nuevos a partirde la síntesis del número mínimo de genesindispensable para la vida, con el objetivo de diseñarbacterias genéticamente programadas para degradardióxido de carbono y otras sustancias tóxicas para elmedio ambiente. Por otra parte, están diseñandomicroorganismos que sean mucho más eficaces quelas variedades conocidas para convertir luz solar ymateria biológica en energía. Mediante estos dosproyectos podrían llegar a conseguir diseñar unmicroorganismo sintético capaz de producir energíay, al mismo tiempo, mejorar el Medio Ambiente.Otro de sus proyectos tiene como objetivo larecolección de microorganismos marinosprocedentes de todo el planeta. Con este proyectopretenden encontrar miles de nuevosmicroorganismos y millones de secuencias genéticasdesconocidas, actualmente han encontrado ya 782genes de fotorreceptores y 50.000 genes nuevospara el procesamiento del hidrógeno.
En el Laboratorio de Biología Sintética de laUniversidad de Berkeley están trabajando en eldiseño de nuevos organismos capaces de producirhidrógeno a partir de la fermentación de la celulosapresente en la biomasa, empleando por tanto unrecurso primario renovable76. Uno de los objetivosde este grupo de investigación consiste en introducirnuevos elementos en la maquinaria molecular demicroorganismos, como por ejemplo Bacillus subtilis,para que de esta forma sean capaces de recuperarla energía que se encuentra almacenada en lacelulosa y transformarla en hidrógeno. De estaforma se conseguiría recuperar de forma eficiente laenergía química almacenada en la celulosa, ytransformarla en otras fuentes de energía.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
73 La energía del hidrógeno y las pilas de combustible. Tecnociencia, febrero de 2005(http://www.tecnociencia.es/especiales/hidrogeno/obtencion.htm).
74 Biomasa: conjunto de la materia orgánica originada por los seres vivos y los productos procedentes de sutransformación inmediata que pueden ser utilizados para la producción de energía.
75 J. Craig Venter Institute (http://www.venterinstitute.org).76 Laboratorio de Biología Sintética de la Universidad de Berkeley (http://pbd.lbl.gov/synthbio/).
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Tendencias
77 Departamento de Energía de Estados Unidos (DOE) http://www.energy.gov/index.htm.78 Pilas de combustible de hidrógeno. Tecnociencia, febrero 2005 (http://www.tecnociencia.es/especiales/hidrogeno/introduccion.htm).
Iniciativas para el desarrollo de tecnologías basadas en el hidrógenocomo fuente de energía
• Departamento de Energía de Estados Unidos (DOE)77: 1.700 millones de euros de presupuesto. A finalesde 2001 pusieron en marcha el Programa de Genomas Microbianos y el proyecto de Células microbianascuyo objetivo es un amplio repertorio de funciones microbianas útiles para aplicaciones relacionadas con laproducción de energía, medio ambiente, salud y procesos industriales. El listado completo de dichosmicroorganismos se encuentra en el anexo IV del presente informe.
• Unión Europea: dentro del VI Programa Marco este tipo de iniciativas han recibido un presupuesto de 275millones de euros. En el año 2000 se constituyó el Grupo de Alto Nivel sobre Hidrógeno y Pilas deCombustible, que se fija como principal objetivo alcanzar la cuota del cinco por ciento en combustibles dehidrógeno en el transporte para el año 2020. En España, el Plan Nacional de I+D+I 2004-2007 tambiénincluye apartados específicos para el desarrollo de este tipo de tecnologías78.
Tecnología
Electrolisis:descomposición de agua utilizandola electricidad.
Reformado:descomposición de hidrocarburoscon calor y vapor.
Disponible comercialmente.Hidrógeno de gran pureza.Posibilidad de producir H2 por medio de electricidad renovable.
Competencia con el uso directo de laelectricidad renovable.
Hidrógeno de bajo coste a partirde gas natural.Oportunidades para combinar conla fijación de CO2 a gran escala.
Las unidades a pequeña escala no sonrentables comercialmente.El hidrógeno contiene algunas impurezas.Emisiones de CO2.Costes adicionales de la fijación de CO2.
Ventajas Limitaciones
Gasificación:descomposición de hidrocarburospesados y biomasa en hidrógeno ygases para reformado.
Puede utilizarse para combustiblessólidos y líquidos.Posibles sinergias concombustibles sintéticos derivadosde la biomasa.
Las unidades pequeñas son muyescasas.La gasificación de la biomasa seencuentra en fase experimental.Competencia con los combustiblessintéticos derivados de la biomasa.
Ciclos termoquímicos:utilizan el calor barato de altatemperatura procedente de laenergía nuclear o solar concentrada.
Producción potencialmente a granescala y sin emisión de gasesinvernadero.Colaboración internacional (EEUU,Europa, Japón) sobre investigación,desarrollo y despliegue.
Falta investigación y desarrollo nocomerciales sobre el proceso.Se precisa implantación del reactornuclear de alta temperatura (HTR).
Producción biológica:las algas y bacterias producendirectamente hidrógeno endeterminadas condiciones.
Biología Sintética:producción de hidrógeno o etanol,conversión eficiente de residuos enenergía y/o conversión de energíasolar en hidrógeno mediantemicroorganismos sintéticos.
Recurso de gran potencial.
Recurso de gran potencial.Producción compatible conbiorremediación.Producción de energía limpia.Bajo coste una vez desarrollada latecnología.
Ritmo de producción de hidrógenolento.Se necesitan grandes superficies.No se han encontrado todavíaorganismos apropiados.Se encuentra en fase experimental.
Tecnología en fase inicial de desarrollo.
Tabla 3. Resumen de las principales tecnologías de producción de hidrógeno.Fuente: adaptado de La energía del hidrógeno y las pilas de combustible. Comisión Europea.
RESUMEN DE LAS PRINCIPALES TECNOLOGÍAS DE PRODUCCIÓN DE HIDRÓGENO
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
3.4. Nuevos Biomateriales
Existen diversos mecanismos a través de loscuales proteínas, virus u organismos modificadosmediante estrategias de Biología Sintética puedenaplicarse en procesos de desarrollo de nuevosbiomateriales. Los biomateriales sonmateriales farmacológicamente inertes,utilizados para ser incorporados oimplantados dentro de un sistema vivo parareemplazar o restaurar alguna funciónpermaneciendo en contacto permanente ointermitente con fluidos corporales.
Mediante las tecnologías propias de la BiologíaSintética, será posible diseñar o modificar célulasy microorganismos para que sean capaces desintetizar polipéptidos constituidos por
aminoácidos no naturales que posean propiedadesinteresantes. Entre las nuevas propiedades seencontrarían la capacidad de entrecruzamiento oel reconocimiento de moléculas (útil para la uniónde materiales entre sí).
Uno de los retos de la nanotecnología y de laingeniería de biomateriales es conseguir alcanzarun mayor grado de control en la manipulación delos nanomateriales. La Biología Sintéticaproporciona herramientas para conseguir estecontrol. Las proteínas motoras de la célula sepueden programar para transportarnanopartículas a una localización concreta, y elADN se ha empleado como molde para elensamblaje de objetos de escala nanométricasobre su superficie.
Fig. 13. Nanopartículas organizadas en diversas estructuras semejantes a las encontradas en la célula (fase lamelar,micelas tubulares, bicapas).Fuente: elaboración propia.
79 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. UE 2005.
Las áreas relacionadas con nuevos materiales que se verán más beneficiadas por el desarrollo de laBiología Sintética serán: (i) los materiales biomédicos, (ii) los sensores, (iii) los materiales para laconversión de energía (iv) los microelectrónica y tecnología de la información y (v) los composites79.
3.5 Procesos industriales
Las enzimas son proteínas que actúan de la misma forma que los catalizadores inorgánicos utilizados en laindustria química pero a diferencia de estos, las enzimas poseen una gran especificidad. Las áreas deaplicación de las enzimas en procesos industriales son la industria alimentaria, piensos animales y sectorestécnicos relacionados con la industria textil, cuero, alcohol combustible, papelera y detergentes.
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Tendencias
Biología sintética aplicada a los procesos industriales
Enzimas industrialesdesarrolladas medianteBiología Sintética
Industriaalimentaria
Ejemplos:• Industria panadera.• Industria láctea.• Industria cervecera.
Ejemplos:• Harinas cárnicas.• Harinas de pescado.
Ejemplos:• Lavado y tratamiento de textiles.• Industria de detergentes.• Industria alcohólica.
Piensosanimales
Sectorestécnicos
Fig. 14. Aplicaciones de la Biología Sintética en Procesos Industriales. Fuente: elaboración propia.
80 ¿A dónde van las enzimas? Novonordisk, Marzo nº1, 1999.81 Laboratorio de Frances H. Arnold, Instituto de Tecnología de California http://www.che.caltech.edu/groups/fha/index.html.
Las técnicas de ingeniería genética han permitidoproducir cada vez más enzimas a nivel comercial. Enla actualidad, cuando se identifica una enzimainteresante en un microorganismo, el materialgenético que codifica su estructura puede transferirsea un microorganismo huésped apropiado. Sinembargo, incluso si se consigue identificar la enzimaadecuada, no siempre es posible producirla a escalaindustrial ya que los rendimientos suelen serdemasiado bajos80. Mediante la Biología Sintéticasería posible no sólo acelerar el proceso dedescubrimiento e identificación de nuevosbiocatalizadores, sino la síntesis de nuevas enzimascon propiedades mejoradas o novedosas paradiversos procesos industriales.
En los últimos años se ha perfeccionado una técnicaque ha supuesto un gran avance en la industria
enzimática, denominada evolución dirigida, quese describe con detalle en anteriores apartados delpresente informe. En biotecnología industrial sonnecesarias enzimas con unas características muyespecíficas, que no siempre tienen de formanatural, por ejemplo que sean estables y activasdurante largos períodos de tiempo, que presentenactividad en solventes no acuosos y capaces deaceptar diferentes substratos que no se encuentranen la naturaleza de forma natural81. Las técnicas deevolución dirigida han sido de gran utilidad a lahora de sintetizar numerosas enzimas conpropiedades concretas como las mencionadasanteriormente. La aparición de esta tecnologíasupuso el nacimiento de diferentes compañías queincluyen la evolución dirigida en su ofertatecnológica, lo que ha supuesto un gran impulsopara la biotecnología industrial.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
Otras tecnologías propias de la Biología Sintética,como la expansión del código genético o eldesarrollo de microorganismos con genomasmínimos podrían en un futuro ser aplicables a laevolución dirigida de enzimas. Los nuevosorganismos artificiales poseerían un conjunto degenes que codificarían para proteínas quetendrían las características deseadas82.
La Biología Sintética permitirá el diseño deenzimas con mayor especificidad y actividad.Recientemente, científicos de la Universidad deCalifornia en Berkeley han conseguido construirnuevas variantes de la enzima denominadaterpeno sintasa83, cada una de las cuales es capazde sintetizar diferentes compuestos. Para elloutilizaron de forma combinada técnicas deevolución dirigida y un modelo matemático queles ha llevado a conseguir el diseño racional denuevas actividades enzimáticas, hasta ahora nopresentes en la naturaleza.
Según un estudio publicado por BusinessCommunications Co., en el año 2004 el mercadoglobal de las enzimas industriales está estimadoen 2.000 millones de dólares, con unasperspectivas de crecimiento de un 3,3% de TasaMedia Anual de Crecimiento para el 2009. Portanto, la aplicación de nuevas técnicas deproducción de enzimas industriales mediantetécnicas de Biología Sintética es un campo que enla actualidad despierta gran interés debido a suimportancia económica.
82 Desarrollo de una Agenda de Investigación Estratégica (AIE) para la Biotecnología Industrial.83 Designed divergent evolution of enzyme function. Jay D. Keasling et. al. Nature, Feb 2006.
Empresa
Diversa
Maxygen
Gene Site Saturation MutagenesisTM
Tunable GeneReassemblyTM
DiverseLibrariesSM
PathwayLibraries™
DSM N.V, Medarex Inc., GivaudanFlavors Corp, Finnfeeds International,Dow Custom & Fine Chemicals,DuPont, GlaxoSmithKline, InvitrogenCorporation, Syngenta (Novartis)Agribusiness Biotechnology ResearchInc, Zymetrics
MolecularBreedingTM directedevolution
DuPont, Lilly, Teva PharmaceuticalIndustries Ltd, Roche, InterMune,Inc., Nektar Therapeutics
CodexisMolecularBreedingTM DirectedMolecular Evolution by DNA suffling
Pfizer, Lilly, Bristol-Meyers Squibb ,Sandoz, Teva, Matrix, Shasun, DSM,Cargill Dow, Novozymes, Pfizer-Doramectin
Applied MolecularEvolution Inc.
AMEsystem™ Lilly
Direvo biotech RCR®Danisco, Novozymes, BMBF, EvotecOAI, Solvent Innovation GmbH
Tecnologías Acuerdos
Tabla. 4. Empresas con tecnologías propias de Evolución dirigida.Fuente: elaboración propia.
EMPRESAS CON TECNOLOGÍAS PROPIAS DE EVOLUCIÓN DIRIGIDA
Existe una clara diferencia entre el “estado de latécnica” de la Biología Sintética en Estados Unidos yel resto del mundo, pero cada vez son más losgrupos que desarrollan líneas de investigación eneste campo de la ciencia. El número depublicaciones es un buen indicador de la situaciónde la investigación en Biología Sintética. Al realizaruna búsqueda utilizando como palabra clave“Biología Sintética” en la base de datos depublicaciones científicas Pubmed84, se observan untotal de 51 artículos científicos publicados entreenero del año 2000 y diciembre de 2005. Si secompara este número de artículos con los 6.528artículos de Ingeniería Genética que se han
publicado en el mismo período de tiempo, podemoshacernos una idea del estadío inicial en que seencuentra la investigación en Biología Sintética. Enlos últimos dos años, se puede observar un marcadocrecimiento en el número de publicaciones. Pararealizar la búsqueda de publicaciones se emplearonlas siguientes palabras clave: Biología Sintética,Genoma mínimo, Circuito genético, ADN artificial,Computación biológica e Ingeniería metabólica. Lostérminos que muestran entradas más antiguas sonADN artificial y computación biológica, mientras queel término Biología Sintética no presenta entradashasta el año 2002, año en el que sólo aparece unareferencia a Biología Sintética en la base de datos.
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Tendencias
4. Situación actual de la investigaciónen Biología Sintética
84 Pubmed, base de datos de publicaciones científicas http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed.
Fig. 15. Evolución de las publicaciones relacionadas con Biología Sintética.Fuente: elaboración propia a partir de datos publicados en PubMed.
Biología sintética
Genoma mínimo
Circuito genético
DNA artificial
DNA computing
0
5
10
15
20
25
30
2005200420032002200120001999
Ingeniería metabólica
60
80
100
120
140
160
180
Nº
de p
ub
lica
cio
nes
Año
4.1 Estados Unidos
Los investigadores del LBNL (Lawrence BerkeleyNational Laboratory) de California establecieron elprimer departamento de Biología Sintética delmundo en junio del 200485. Hasta la fecha, elproyecto más relevante para la industria en elcampo de la Biología Sintética ha sido lafinanciación de este grupo de investigación con42,6 millones de dólares por parte de laFundación Bill y Melinda Gates, con el objeto deproducir el fármaco antimalárico artemisina.
En esas mismas fechas, tuvo lugar el primerencuentro internacional en Biología Sintética en elInstituto Tecnológico de Massachussets (MIT)86,cuya segunda edición se celebró en mayo del año2006. La empresa californiana Amyris y elInstitute for OneWorld Health también formanparte de este proyecto. Hasta el momento, laingeniería metabólica tan solo ha sido empleadacon éxito en la producción de microorganismosexperimentales con aplicaciones en la degradaciónde plásticos, pero no para la obtención defármacos87.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
85 Physical Biosciences Division, Synthetic Biology. Berkeley Lab, UC Berkeley (http://www.lbl.gov/synthbio).86 Synthetic Biology 1.0, The First International Meeting on Synthetic Biology. Cambridge, June 10-12, 2004
(http://web.mit.edu/synbio/release/conference/).87 Herrera, S. (2005). Synthetic biology offers alternative pathways to natural products. Nature Biotechnology, 23, 3:270-271.88 Instituto J. Craig Venter (http://www.venterinstitute.org).89 Universidad de Princetown, Dpto. de Ingeniería eléctrica http://www.ee.princeton.edu/people/Weiss.php.90 Universidad de Princetown, Dpto. Biología molecular http://www.molbio.princeton.edu/research facultymember.php?id=62.91 Instituto de Tecnología de Massachussets, Departamento de Ingeniería biológica http://web.mit.edu/be/index.htm.92 Lawrence National Laboratory (LBNL), laboratorio de Biología http://www.lbl.gov/pbd/synthbio/default.htm.93 Universidad de Duke, Departamento de Bioquímica http://www.biochem.duke.edu/Hellinga/hellinga.html.
Grupos de investigación relevantes estadounidenses en Biología Sintética:
• Instituto J. Craig Venter88: en este centro de investigación se están desarrollando varios proyectosdirigidos a la construcción de un microorganismo artificial con nuevas capacidades que permitan,por ejemplo, la degradación de emisiones de gases contaminantes y reducir la concentración dedióxido de carbono de la atmósfera, disminuyendo así el efecto invernadero, o que las bacteriasgeneren hidrógeno en cantidades suficientes como para suponer una fuente de energía alternativa.
• Universidad de Princetown, Departamento de Ingeniería eléctrica89 y Biología molecular90: realizantrabajos centrados en el diseño de redes genéticas sintéticas para comprender los mecanismos quecontrolan la expresión génica y las comunicaciones intercelulares.
• Instituto de Tecnología de Massachussets, Departamento de Ingeniería biológica91: está estudiandoel genoma de el bacteriófago T7, resintetizando y rediseñando el virus.
• Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL), laboratorio de Biología92: han introducido una redde genes de levadura y gusano en E. coli. Este circuito permite a la bacteria sintetizar un precursorde la artemisina.
• Universidad de Duke, Departamento de Bioquímica93: rediseño de proteínas naturales sensoras enE. coli, de forma que pudieran dirigirse frente al TNT u otros compuestos de interés en vez de susdianas normales.
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Tendencias
94 NEST: New and Emerging Science and Technology (http://europa.eu.int/comm/research/fp6/nest/index en.html)(ftp://ftp.cordis.lu/pub/nest/docs/synthetic biology.pdf).
95 NETSENSOR: Design and engineering of gene networks to respond to alterations in signal transduction pathways.96 NEONUCLEI: Self-assembly of synthetic nuclei: key modules for semibiotic chemosynthetic systems.97 HYLIB: Human monoclonal antibodies from a library of hybridomas.98 EUROBIOSYN: A modular platform for biosynthesis of complex molecules.99 http://www.atg-biosynthetics.com/nest-project.html.
Proyecto
NETSENSOR95
Diseño racional de redesgenéticas capaces dedetectar y corregirerrores en vías deseñalización celular.
NEONUCLEI96
Creación de análogossintéticos de núcleoscelulares.
Alemania:Laboratorio Europeode Biología Molecular(EMBL)Alemania.
Francia: Cellectis.Alemania: Escuela de Medicina deHannover.España: Centro Nacional deInvestigaciones Oncológicas.
36 meses1.989.840 €
Reino Unido:Universidad deSouthampton.
Suecia: Universidad de Lund,Universidad de Tecnología deChalmers.Portugal: Universidad de Coimbra.Alemania: Universidad Ludwig-Maximilians.
48 meses2.464.667 €
HYLIB97
Producción deanticuerposmonoclonales a partirde librerías dehibridomas.
Alemania: Centro Alemán de Investigación del Cáncer.
Austria: Eucodis.República Checa: Academia deCiencias de la República Checa.Francia: Instituto Francés para laSalud y la Investigación Médica.Alemania: Universidad de Göttingen.
48 meses3.585.820 €
EUROBIOSYN98
Síntesis de azúcarescomplejos a escalacomercial.
Suiza: Instituto FederalSuizo de Tecnologíade Zurich.
Alemania: Universidad de Stuttgart.Dinamarca: Universidad Técnica de Dinamarca.España: Centro Nacional de Biotecnología.
36 meses2.742.200 €
SYNBIOLOGY99
Análisis de lainvestigación enBiología Sintética enEuropa y América delNorte.
Portugal: Sociedad Portuguesade Innovación.
Alemania: Atg Biosynthetics Gmbh.Grecia: Center for Economic Researchand Environmental Strategy.Estados Unidos: Universidad deMaryland.
226.200 €
Coordinación SociosDuración
y Financiación
Tabla 5. Proyectos de Biología Sintética aprobados en la primera convocatoia NEST - PATHFINDERFuente: Iniciativas PATHFINDER 2005/2006 (http://www.cordis.lu/nest/path 2005-2006.htm#bio).
PROYECTOS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA FINANCIADOS EN LA PRIMERACONVOCATORIA NEST - PATHFINDER
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4.2. Europa y España
En lo referente a Europa, el programa europeoNEST94 (Ciencias y Tecnologías Nuevas yEmergentes) se puso en marcha durante el VIPrograma Marco hace 2 años. A diferencia del restode iniciativas del VI Programa Marco, NEST secaracteriza porque sus prioridades de investigaciónno se determinaron al principio del VI ProgramaMarco. Su presupuesto (215M€) se reserva paracampos nuevos y emergentes que ofrezcan unpotencial real, y que se sitúen fuera de las áreas
temáticas financiadas por el resto de apartados delVI Programa Marco. El programa financia tres tiposde acciones (líneas de acción): ADVENTURE paraproyectos de investigación en campos emergentesdel conocimiento; INSIGHT para proyectos queevalúan nuevos descubrimientos y fenómenos quepueden presentar riesgos para la sociedad; yPATHFINDER para acciones a gran escala en camposemergentes de la ciencia que puedan resultarprimordiales. Dentro de la línea de acciónPATHFINDER existen diferentes iniciativas siendouna de ellas la Biología Sintética.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
100 Grupo de Modelización Interdisciplinar InterTech, Universidad Politécnica de Valencia (www.intertech.upv.es).101 http://www.syntheticbiology.ethz.ch/conf 2007/index.102 iGEM, international Genetically Engineered Machine competition (http://parts.mit.edu/igem).
Grupo de Modelización Interdisciplinar InterTech, Universidad Politécnica de Valencia (www.intertech.upv.es).
De los países participantes en esta primeraconvocatoria, Alemania se sitúa a la cabeza, yaque participa en todos y coordina dos de loscuatro proyectos vigentes. Tanto en NETSENSORcomo EUROBIOSYN existe participación españolapor parte del Centro Nacional de InvestigacionesOncológicas (CNIO) y el Centro Nacional deBiotecnología (CNB-CSIC) respectivamente.
Dentro de los proyectos NEST-PATHFINDER en fasede negociación, en el año 2006, cabe destacar elproyecto BioModularH2, (Engineered ModularBacterial Photoproduction of Hydrogen). Esteproyecto pretende el diseño medianteprocedimientos de ingeniería de una bacteriafotosintética para la producción de hidrógeno(siguiendo una metodología sistemática ymultidisciplinar que utiliza los conceptos de partes,circuitos y sistemas). El proyecto está coordinadopor la École Polytechnique de Francia y en ellaparticipan investigadores de la UniversidadPolitécnica de Valencia pertencientes al Grupo deModelización Interdisciplinar InterTech100.
Un segundo proyecto NEST-PATHFINDER en fasede negociación consiste en la accióncomplementaria SynBioComm, que pretende crearuna Comunidad de investigadores en Biología
Sintética y atraer a ingenieros con el fin deformar grupos interdisciplinares. Enmarcada enesta acción también se pretende organizar enfebrero de 2007 el primer Congreso Europeo enBiología Sintética101 y patrocinar la participaciónde grupos multidisciplinares de estudianteseuropeos en la Competición de Verano en BiologíaSintética, promocionada anualmente por elInstituto de Tecnología de Massachussets. Lainiciativa recibe el nombre de iGEM (internationalGenetically Engineered Machine competition) y, enella, cada uno de los equipos participantes sepropone el objetivo de diseñar un circuitogenético con una función interesante, crear unmodelo matemático y comprobar sufuncionamiento e implementarloexperimentalmente en el laboratorio. Este añoparticipará por primera vez un equipo español,siendo además de los pocos grupos europeosregistrados en el concurso. Dicho equipo aglutinaestudiantes de diferentes especialidades, tanto dela Universidad Politécnica de Valencia como de laUniversitat de València, y está coordinado por ungrupo multidisciplinar de profesores entre los quese encuentran Pedro Fernández de Córdoba,Javier Urchueguía y Alfonso Jaramillo de la UPV yAlbert Ferrando y Jesús Salgado de la Universidadde Valencia102.
Proyectos en fase de negociación dentro de la convocatoria PATHFINDER:
• NANOMOT - (Synthetic Biomimetic Nanoengines). Diseño de partes biológicas para su integraciónen nanomáquinas moleculares.
• ORTHOSOME - (An orthogonal episome). Sistema genético artificial basado en un tipo nuevo deácidos nucleicos.
• PROBACTYS - (Programmable Bacterial Catalysts). Desarrollo de un catalizador programable deorigen bacteriano.
• SynBioComm - Hacia una Comunidad de Biología Sintética.
Tabla 6. Proyectos de Biología Sintética en fase de negociaciónFuente: Iniciativas PATHFINDER 2005/2006 (http://www.cordis.lu/nest/path 2005-2006.htm#bio)._
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En el entorno del VI Programa Marco, pero fueradel programa NEST, se desarrolla también laactividad IST-FET donde se encuadra el proyectoPACE103 (Programmable Artificial Cell Evolution)cuyo objetivo es crear células artificiales a partirde sus componentes fundamentales. Con unpresupuesto de 8 M€, cuenta con la participación de trece universidades europeas y asu vez forma parte de un consorcio internacionaldenominado ProtoCell104. Dentro de lasUniversidades europeas que participan en elproyecto PACE, España participa con laUniversidad Pompeu Fabra, en concreto ellaboratorio de Sistemas Complejos del InstitutoMunicipal de Investigaciones Médicas (IMIM)105.La misión fundamental del grupo se sitúa dentrodel área de las simulaciones y el desarrollo demodelos de dinámica y posible evolución de lascélulas sintéticas que ellos denominanprotocélulas. Para ello cuentan con la colaboracióndel Centro de Supercomputación de Barcelona106.
Por otra parte, varios grupos de investigaciónespañoles pertenecientes al Centro deAstrobiología, Centro Nacional de Biotecnología,Universidad Complutense y Universidad deValencia, han participado en un proyecto dedicadoa la secuenciación del genoma de la bacteriaendosimbionte Buchnera aphidicola107, bacteriaque presenta uno de los genomas bacterianosmás pequeños descritos hasta la fecha. Esta líneade investigación está siendo continuada porcientíficos del Instituto Cavanilles de Biodiversidady Biología Evolutiva108 y su siguiente paso sería laconstrucción de una célula viva con capacidad decrecer y reproducirse109. El resto de grupos deinvestigación españoles que poseen proyectosrelacionados con Biología Sintética se recogen enel Anexo I del presente informe.
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Tendencias
103 Integrated Project PACE (http://134.147.93.66/bmcmyp/Data/PACE/Public).104 ProtoCell Website (http://www.protocell.org).105 PACE Complex Systems Lab Website (http://complex.upf.es/~ricard/PACEsite.html).106 Centro Nacional de Supercomputación de Barcelona (http://www.bsc.org.es).107 Van Ham, et al. (2003). Reductive genome evolution in Buchnera aphidicola. Proc Natl Acad Sci USA. 100: 581-6.108 Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva, (http://www.uv.es/~biodiver/c/inve/grup gen evolut.htm).109 Un estudio cifra en 206 el genoma mínimo de la vida. Diario EL PAIS 22 de septiembre de 2004.
_ _
Figura 16. Comparativa de grupos de investigación en Biología Sintética.Fuente: Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group. UE 2005.
58%Estados Unidos
27%Europa
9%Israel
6%Japón
Hasta la fecha, el modelo empresarial que secorresponde con las empresas de BiologíaSintética, se basa en colaboraciones con otrasentidades para el desarrollo de productos yaexistentes, o bien servicios personalizados desíntesis de genes y contratos de fabricación dedichos productos o fármacos.
Existen dos modelos de negocio diferenciados. Poruna parte existen empresas que comercializanplataformas tecnológicas relacionadas con BiologíaSintética, y por otro lado aquellas empresas quecomercializan productos diseñados a partir de suspropias tecnologías. En ambos casos es común lafirma de acuerdos y colaboraciones entreempresas, centros de investigación y otrasentidades.
Un ejemplo del primer modelo de negocio es laempresa Blue Heron Biotechnology quecomercializa la plataforma GeneMaker® para lasíntesis de genes, o la empresa MetabolicExplorer que ha licenciado el uso de susplataformas tecnológicas a empresas comoDegussa y Biogemma para la producción delaminoácido L-metionina mediante nuevas rutas desíntesis. La síntesis de ADN es el camporelacionado con la Biología Sintética que tiene unmayor volumen de negocio, debido a la reducciónen el coste de la síntesis de nucleótidos de losúltimos años.
En cuanto a ejemplos de compañías que utilizansus propias plataformas tecnológicas para eldesarrollo de sus productos, AmyrisBiotechnologies en colaboración con la Fundación Bill & Melinda Gates, el Instituto forOneWorld Health y la Universidad de Berkeley,pretende poner en marcha la producción industrialdel fármaco antimalárico artemisina. Otro ejemploes la empresa Codon Devices que ha desarrolladola plataforma BioFab para la síntesis génica y quetienen por objetivo la producción de fármacos yvacunas mediante Biología Sintética o Synthteticgenomics que pretenden producir nuevoscombustibles, fundamentalmente hidrógeno,mediante microorganismos sintéticos.
Las empresas Metabolic Explorer y Bio-TechnicalResources comercializan L-Metionina yGlucosamina respectivamente, desarrolladasmediante técnicas de Biología Sintética. Biotika esuna empresa europea que usa su propiaplataforma tecnológica para el descubrimiento yproducción de nuevos agentes terapéuticos.
En el anexo II del presente informe se muestraun listado completo de empresas que desarrollantecnologías relacionadas con la Biología Sintética.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
5. Modelo de negocio de empresasrelacionadas con la Biología Sintética
Empresa
AmyrisBiotechnologies
Metabolic Explorer
ArtemisinaFármaco antimalárico (comienzo deproducción industrial en el año 2009).
L-MetioninaAminoácido empleado comosuplemento alimentario en piensosanimales.
Bio-TechnicalResources
GlucosaminaAminoácido empleado comosuplemento alimentario en pacientescon artritis.
Producto Descripción
Tabla 6. Proyectos de Biología Sintética desarrollados por empresas.Fuente: Herrera, S. (2005). Synthetic biology offers alternative pathways to natural products. Nature Biotechnology, 23,3:270-271.
PROYECTOS DE BIOLOGÍA SINTÉTICA DESARROLLADOS POR EMPRESAS
Tal y como demuestran recientes iniciativaseuropeas reflejadas en el presente informe, lacreación de una comunidad investigadora enBiología Sintética tiene una importanciaestratégica para la UE. El futuro desarrollo de laBiología Sintética supondrá un impacto para labiología y la biotecnología actual comparable alimpacto que ha tenido la introducción de lainformática en las distintas disciplinas científicas.Por ello, Europa necesita anticiparse a este hecho,y desarrollar las infraestructuras necesarias paraacoger a esta nueva disciplina.
Con el objetivo de realizar una valoración de lasperspectivas de desarrollo de las diferentestécnicas de Biología Sintética, se ha realizado una
encuesta a expertos que desarrollan su actividadinvestigadora en campos relacionados con laBiología Sintética110 (las fichas elaboradas a partirde dichos cuestionarios se pueden consultar en elAnexo V del presente informe). Según losexpertos consultados, las aplicaciones de BiologíaSintética con unas perspectivas de desarrollo másinminentes son las relacionadas con el MedioAmbiente, mientras que la Biomedicina sepresenta como la aplicación con unas perspectivasde desarrollo a más largo plazo, el resto deaplicaciones se encuentran en una situaciónintermedia.
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Tendencias
6. Perspectivas futuras de la Biología Sintética
MedioAmbiente
Corto plazo5 años
Nuevosmateriales
Procesosindustriales
Energía Biomedicina
( ) Medio plazo10 años( ) Largo plazo
15 años( )Figura 17. Aplicaciones de Biología Sintética y perspectivas de desarrollo.Fuente: elaboración propia.
6.1. Perspectivas de laBiología Sintética a corto plazo
Medio Ambiente es el campo de aplicación de laBiología Sintética que los expertos han valoradocon unas perspectivas de desarrollo más cercanasen el tiempo y es la segunda aplicación tras laBiomedicina, que más expertos sitúan entre susáreas de interés principal de la Biología Sintética.
Las técnicas de biosensores y biorremediación sepresentan como las actividades con unasposibilidades de desarrollo más próximas,
situándolo para los próximos 5 años. Es en estedato donde los expertos consultados muestranuna mayor unanimidad, situando los biosensorescomo la aplicación con un potencial de desarrollomás inminente.
El resto de aplicaciones de Biología Sintética quepertenecen al ámbito del Medio Ambiente, talescomo la seguridad de organismos transgénicos yla explotación de reservas mineras de bajacalidad, son situadas en un plazo de tiempo de 5a 10 años.
110 Encuesta realizada a 17 expertos que desarrollan su actividad investigadora en campos relacionados con la BiologíaSintética, pertenecientes a centros públicos de investigación en el territorio español y europeo (anexo V).
6.2. Perspectivas a medio plazo
La síntesis de nuevos materiales se verábeneficiada por la Biología Sintética en variospuntos, yendo desde los procesos de síntesis yorganización, hasta la integración de loscomponentes que formarán parte de estos nuevosmateriales111. Los expertos consultados sitúan eldesarrollo de esta disciplina en un plazo detiempo de 5 a 10 años. Por añadidura, eldesarrollo de nuevos materiales mediante técnicasde Biología Sintética se encuentra estrechamenterelacionado con otra disciplina con grandesperspectivas de desarrollo, la nanotecnología.
En cuanto a las aplicaciones de la BiologíaSintética relacionadas con Procesos Industriales,la necesidad de disponer de enzimas concaracterísticas más específicas hace que este seaun campo con una gran actividad investigadora.Crear microorganismos capaces de producirenzimas con propiedades que no existen en lanaturaleza supondrá un gran impacto en labiotecnología industrial debido al abanico deposibilidades que abrirá en este sector. Por todoesto, las expectativas depositadas en la síntesisde enzimas con aplicaciones industriales mediantetécnicas de Biología Sintética, se sitúan para lospróximos 5 o 10 años.
Otra de las aplicaciones de la Biología Sintéticacuyas expectativas de desarrollo se presentan amedio plazo, es la producción de energía. Elcarácter limitado de los combustibles fósiles noslleva a la búsqueda y desarrollo de energíasalternativas más respetuosas con el MedioAmbiente. La Biología Sintética es una de lasclaves para identificar estas nuevas fuentes deenergía. Los expertos sitúan el desarrollo de laproducción de Bioenergía mediante BiologíaSintética para los próximos 10 años. Gran partedel impulso que llevará al desarrollo de laproducción de Bioenergía mediante técnicas deBiología Sintética, será debido a los importantesgrupos de investigación que trabajan en estecampo.
6.3. Perspectivas a largo plazo
El sector de la Biomedicina es el que másinvestigadores señalan como área de interésprincipal de la Biología Sintética. Según dichosexpertos, las aplicaciones de Biología Sintéticaque se engloban dentro de la Biomedicina,alcanzarán un mayor grado de desarrollo en unperíodo de tiempo comprendido entre 10 y 15años, siendo la Terapia génica y la MedicinaPersonalizada, las aplicaciones que más tiempotardarán en beneficiarse de los avances enBiología Sintética. La única excepción en estecampo la constituye la Síntesis in vivo defármacos, cuyo desarrollo es ubicado en lospróximos 5 o 10 años. La síntesis in vivo defármacos es la aplicación que ha aportado elmayor logro de la Biología Sintética hasta lafecha, la producción del fármaco antimaláricoartemisina.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
111 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group EU 2005.
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Tendencias
Perspectivas de las aplicaciones de la Biología Sintética
Figura 18. Perspectivas de desarrollo de las diversas aplicaciones de la Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.
medio ambiente Nuevos materiales Procesos industriales
5 a
ño
s1
0 a
ño
s1
5 a
ño
s
5 a
ño
s1
0 a
ño
s1
5 a
ño
s
5 a
ño
s1
0 a
ño
s1
5 a
ño
s
• Biosensores.
• Biorremediación.
• Seguridadde organismostransgénicos.
• Síntesisde nuevosmateriales.
• Organización de nanoestructuras.
• Piensos animales.
• Industriaalimentaria,papelera ydetergentes.
• Industria textil.
• Explotación de reservas mineras de bajacalidad.
• Desarrollo de composites.
Biomedicina Energía
5 a
ño
s1
0 a
ño
s1
5 a
ño
s
5 a
ño
s1
0 a
ño
s1
5 a
ño
s
• Síntesis in vivode fármacos.
• Fármacosinteligentes.
• Reprogramacióncelular.
• Regeneraciónde tejidos.
• Terapia génica.
• Medicinapersonalizada.
• Producción de Bioenergía.
La Biología Sintética se puede contemplar como la ingeniería de los sistemas biológicos, por lo que algunosautores han señalado la necesidad de adoptar métodos de trabajo propios de la ingeniería para facilitar elprogreso de las investigaciones. Las cuatro ideas básicas que parecen más relevantes para conseguir unaverdadera Ingeniería de Sistemas Biológicos son la estandarización, el desacoplamiento, la abstracción y laevolución112.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
7. Barreras de la Biología Sintética
112 Drew Endy (2005). Foundations for engineering biology. NATURE Vol 438 24: 449-453.113 Un ejemplo de propuesta de estandarización es la medida del flujo de moléculas de ARN Polimerasa a través del ADN
(PoPS - Polymerase per Second), el nivel de PoPS viene dado por la cantidad de ARN polimerasas que “ruedan” a travésde un punto determinado de una cadena de ADN en un momento concreto. Este flujo es análogo a una corriente deelectrones que atraviesa un cable (Fuente: web http://parts.mit.edu/r/parts/htdocs/AbstractionHierarchy/index.cgi).
114 Synthetic Biology Applying Engineering to Biology. Report of a NEST High-Level Expert Group EU 2005.115 Registry of Standard Biological Parts (Website http://parts.mit.edu/).
Puntos clave para el desarrollo de la Biología Sintética
• Estandarización113: es necesario estandarizar las “partes” biológicas para poder trabajar con mayorlibertad. Se entiende por partes biológicas no sólo fragmentos de ADN, sino funciones biológicas básicas(por ejemplo la actividad de un promotor), medidas experimentales (como la concentración de unaproteína) y las operaciones que un sistema pueda albergar (por ejemplo sus condiciones experimentales).
• Reparto de tareas: en Biología Sintética es necesario conseguir un reparto de tareas entre losprocesos de diseño y fabricación, que permitiría por ejemplo que algunos grupos de investigaciónse dedicaran a la síntesis de piezas útiles de ADN, mientras que otros se centrarían en realizarconstrucciones con estas piezas, para lo cual cada grupo tan sólo necesitaría ser experto en suárea de desarrollo.
• Organización de Jerarquías: la información que describe las funciones biológicas debe organizarseen base a diferentes niveles de complejidad usando jerarquías de abstracción, cuya utilidad resideen su capacidad para albergar información y administrar la complejidad de los sistemas biológicos.
• Diseño de dispositivos autoreplicativos: las máquinas que actualmente utilizamos como nuestrosordenadores o nuestros teléfonos móviles no están diseñadas para reproducir por sí mismas lapróxima generación de máquinas. Pero los sistemas biológicos son capaces de autoreplicar sudotación genética. Sin embargo, al tener lugar este proceso se pueden producir errores. Paradiseñar “máquinas biológicas” es necesario que previamente seamos capaces de detectar y corregirestos errores que se producen durante la replicación.
La valoración de los expertos cuyos grupos de investigación aparecen reflejados en elanexo V del presente informe, ha permitidoelaborar un mapa de las principales necesidades yretos a los que se enfrenta la Biología Sintéticapara poder asentarse como una nueva disciplinacientífica.
Según los expertos consultados, el primer reto omedida a tomar forma parte de las PolíticasCientíficas, concretamente está relacionado con lafinanciación de proyectos multidisciplinares.Debido al carácter propio de la Biología Sintética,que abarca a disciplinas como la biología, la física,las matemáticas, la ingeniería o la informática, es
necesaria la creación y financiación de proyectosmultidisciplinares que sean capaces de integrar atodas estas disciplinas.
En relación con las infraestructuras el principal retoidentificado por los expertos es la creación yconsolidación de grupos de excelencia. A pesar de nohaber sido identificado por los expertos consultadoscomo uno de los principales retos en cuanto a lasinfraestructuras, la creación de bases de datos departes biológicas estandarizadas es una prioridad enotras fuentes consultadas114. En este objetivo ya seestá trabajando en el Instituto de Tecnología deMassachussets, en el que se ha creado un Registrode partes biológicas estandarizadas115.
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Tendencias
116 2ª Conferencia Internacional de Biología Sintética “Synthetic Biology 2.0” Website: http://pbd.lbl.gov/sbconf/.117 Synthetic Genomes: Technologies and Impact (2004). Dpto. de Energía de EE.UU.118 The race for the $1000 Genome (2006) Science 311: 1544-1546.
En cuanto a la educación es necesaria la creaciónde programas de especialización en BiologíaSintética y el desarrollo de herramientaseducativas que proporcionen conocimientosintegrales de las diferentes disciplinas que formanparte de la Biología Sintética. Estas nuevasherramientas educativas tendrán que plantearsetanto a largo plazo para dotar de una formaciónintegral a las futuras generaciones deespecialistas en Biología Sintética, como a cortoplazo para completar las carencias formativas deaquellas personas que pretendan introducirsedentro del campo de la Biología Sintética.Acciones complementarias como la Competiciónde verano de estudiantes iGEM mencionada conanterioridad, organizada por el InstitutoTecnológico de Massachussets (MIT) son muyinteresantes ya que suponen una nueva forma deenseñanza y al mismo tiempo una herramienta depromoción.
Debido a que la Biología Sintética es unadisciplina de reciente creación, ésta tiene unasnecesidades de difusión evidentes. Para contribuira la difusión es de gran importancia la creación deredes y consorcios de colaboración entreinvestigadores así como promover entrecientíficos y estudiantes el concepto de BiologíaSintética como nueva disciplina. También esimportante promover actividades comoconferencias en la línea de la ConferenciaInternacional en Biología Sintética SyntheticBiology 1.0 organizada por el Instituto deTecnología de Massachussets en junio de 2004 o Synthetic Biology 2.0 que tuvo lugar en mayode 2006 en la Universidad de Berkely116.
En cuanto a las barreras técnicas que presenta laBiología Sintética, los expertos han identificadodos grupos diferenciados en orden deimportancia. El primer grupo de técnicas estácompuesto por 5 puntos clave para desarrollo dela disciplina, estos son la identificación delnúmero de genes mínimo y suficiente para crearorganismos autónomos, la identificación de lasunidades básicas que componen los circuitosgenéticos, la integración de los componentes delos sistemas biológicos diseñados en el laboratorioen organismos autónomos, la formulación demodelos matemáticos más robustos que losactuales y el desarrollo de herramientas desoftware más potentes. El segundo grupo de retosen referencia a las técnicas de Biología Sintéticaestá formado por la replicación de ADN artificialmediante enzimas naturales, y la síntesis a granescala de ácidos nucleicos con mayor estabilidad.En referencia a la síntesis de ADN, en lospróximos años se espera que se produzca unadisminución progresiva en el coste asociado a losprocesos de síntesis y un aumento de la longitudde las cadenas sintetizadas, así como una mejoraen los métodos de corrección de errores117. Lastécnicas de secuenciación también hanexperimentado un descenso en precios y unaumento en la rapidez del proceso desecuenciación118. Estos avances supondrán unimpulso para la Biología Sintética en el sentido deque permitirán una mayor rapidez en el diseño,fabricación y análisis de los sistemas biológicossintéticos.
Por último también es importante tener en cuenta las implicaciones éticas y legales de la Biología Sintética,por lo que sería de gran valor la formulación de una legislación aplicable al uso de microorganismosdesarrollados mediante Biología Sintética y sus productos.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
Barreras que ha de superar la Biología Sintética
• Identificar, caracterizar y diseñar las partes básicas de sistemas sintéticos complejos con uncomportamiento programable, controlable y robusto. Estas partes básicas no son simplesfragmentos de ADN, sino unidades funcionales, que a diferencia de los componentes de un circuitoelectrónico, son siempre dependientes del contexto en el que se encuentran.
• Desarrollar procedimientos eficientes para integrar estas partes en los sistemas sintéticoscomplejos de los que formarán parte, para con ello conseguir “crear” un mecanismo celular connuevas funciones o capacidades. La capacidad de sintetizar y ensamblar grandes fragmentos deDNA, hasta la dimensión de un cromosoma, así como reemplazar genomas naturales por sintéticossigue siendo el principal obstáculo a superar.
• Crear un marco común para la caracterización y estandarización de las partes biológicas, quellevará a una especialización y división de trabajos entre los ingenieros que se dediquen al diseñode elementos básicos y los que se dediquen al diseño de sistemas complejos.
• El control del ruido de los sistemas biológicos no naturales es una de las grandes limitaciones de laBiología Sintética. La transmisión de señales entre componentes en electrónica se pueden canalizarmediante conexiones físicas, mientras que en las células los portadores de las señales son siempremoléculas difusibles, lo que genera ruido de fondo que es intrínseco a los fenómenos vivos.
• Limitacionestécnicas2.
• Creación de bases de datosde partesbiológicasestandarizadas.
• Financiaciónde proyectosmixtos OPIS-empresa.
• Legislación.
• Limitacionestécnicas1.
• Creación de redes y consorcios de colaboración.
• Programas de especializaciónen BiologíaSintética.
• Creación yconsolidación degrupos deexcelencia.
• Financiaciónde proyectosmultidisciplinares.
1 Limitaciones técnicas:– Identificación del número de genes mínimo y suficiente para crear organismos autónomos.– Identificación de las unidades básicas que componen los circuitos genéticos.– Integración de los componentes de los sistemas biológicos diseñados en el laboratorio en organismos autónomos.– Formulación de modelos matemáticos más robustos que los actuales.– Desarrollo de herramientas de software más potentes.
2 Limitaciones técnicas:– Síntesis a gran escala de ácidos nucleicos con mayor estabilidad.– Replicación de ADN artificial mediante enzimas naturales.
Figura 19. Grado de relevancia de las diferentes necesidades o limitaciones de la Biología Sintética. Fuente: elaboración propia.
Las aplicaciones de la Biología Sintética sonmuy diversas, aunque su mayor potencial radicaen aquellas áreas en las cuales la biotecnologíatradicional no ha sabido solucionar algunosproblemas, o bien no dispone de tecnologíaadecuada. La síntesis in vivo de fármacosmediante estrategias de Biología Sintética no esrentable para aquellos compuestos que laindustria química o farmacéutica ya es capaz desintetizar mediante los métodos actuales debiotecnología tradicional. La competitividad enprecio y calidad que alcanza su producción en laactualidad es difícil de superar por cualquier otratécnica a pesar de su novedad. Por esta razón, lasíntesis in vivo de fármacos por medio de técnicasde Biología Sintética poseerá su principal nicho demercado en la producción de aquellos compuestospara los cuales su producción es complejamediante las técnicas actuales, como ocurre conlos antibióticos (mejora de la reorganización delas proteínas modulares), o bien todavía no se haconseguido una síntesis completa de sucompuesto activo. Esto último es el caso denumerosos fármacos compuestos por proteínasque sólo poseen actividad terapéutica en su formaglicosilada.
Uno de los principales retos a los que se enfrentala Biología Sintética radica en la capacidad paraconstruir redes genéticas cada vez máscomplejas y diversas en cuanto a suscomponentes. Para ello sería necesario eldesarrollo de técnicas que permitan a la célula omicroorganismo el ensamblaje, crecimiento,evolución y selección de circuitos o redesgenéticas con los comportamientos deseados.Esto permitiría la construcción de circuitosgenéticos sintéticos mucho más complejos, con elobjetivo de reprogramar la función celular. Lasestrategias futuras irían encaminadas al desarrollode técnicas eficientes para programar la funcióncelular a través de la combinación de procesosde evolución in silico y la evolución directacontrolada de circuitos y redes genéticas in vivo.
Algunos expertos mundiales en Biología Sintéticaseñalan que el reto actual de la Biología Sintéticano se centra tan solo en solventar las barrerastecnológicas, ya que el desarrollo de herramientasgenómicas y proteómicas de los últimos añospermitirá un estudio mucho más rápido de lasrutas metabólicas, sino en el mantenimiento delas expectativas creadas respecto a esta nuevadisciplina. Las empresas de capital riesgo ycompañías biotecnológicas mostraron hace unosaños su interés por la Biología Sintética, yactualmente este interés parece haber decaído ala espera de nuevos resultados. Parte de esteproblema radica en la confusión que existe endefinir dónde comienzan disciplinas como labiología industrial, la ingeniería genómica ymetabólica, y la Biología Sintética. En el futuro, laBiología Sintética se convertirá en una estrategiaplenamente implantada en la industriafarmacéutica y biotecnológica, momento en cualse producirá una especialización y división deltrabajo entre los diseñadores de componentesbásicos o “partes biológicas” y los diseñadores desistemas complejos.
El reto más importante de la Biología Sintética yla Biología de Sistemas recaerá en la integraciónde disciplinas hasta ahora alejadas entre sí,como la biológica, ingeniería, tecnologías de lainformación, ciencias de la computación, química,y nanotecnología, para converger en unaestrategia que proporcione una visión máscompleja de la vida.
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Tendencias
8. Conclusiones
La Biología Sintética supone, junto a la Biologíade Sistemas, una revolución en la forma en quese investigará en las Ciencias de la Vida. Debidoal carácter multidisciplinar de la Biología Sintética,es necesario el desarrollo de nuevasherramientas educativas, tanto a largo plazopara dotar de una formación integral a los futurasgeneraciones, como a corto plazo para completarlas carencias formativas de aquellosinvestigadores que pretendan introducirse dentrodel campo de la Biología Sintética. Cabe señalarque los mejores científicos internacionales de estesector son ingenieros eléctricos y no biólogos, porlo que es fundamental que se atraiga a estosexpertos si se pretende que España alcance unaposición relevante en el campo de la BiologíaSintética.
Debido a que la Biología Sintética es unadisciplina emergente, España deberá anticiparse aeste hecho y fomentar la creación yconsolidación de grupos multidisciplinares deinvestigación en Biología Sintética. En laactualidad, son pocos los grupos españolesespecializados en esta nueva disciplina. Sinembargo, se han identificado numerosos gruposprocedentes de diferentes disciplinas que dealguna forma poseen líneas y proyectosdirectamente relacionados con la BiologíaSintética.
Por último, cabe incidir en que la BiologíaSintética se encuentra en las primeras etapas desu desarrollo como disciplina científica, y por esemotivo sus aplicaciones no están plenamentedesarrolladas. Es necesario por tanto, que seproduzca un avance en las tecnologías que lasustentan para que la disciplina despegue y secumplan las expectativas. De la misma forma quelos avances en las técnicas de secuenciación oespectrometría de masas supusieron un impulsoacelerado en la secuenciación de genomascompletos, superando las perspectivas dedesarrollo iniciales, los avances en el desarrollode genomas mínimos, de circuitos genéticos o demicroorganismos con el código genéticoexpandido supondrán una disminución en eltiempo previsto de desarrollo de aplicacionesconcretas. El campo cuyo desarrollo parece másinminente es el de los biosensores y labiorremediación mientras que otras aplicacionescomo la medicina personalizada o la terapiagénica se presentan con un desarrollo másespaciado en el tiempo.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
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Tendencias
Anexo I: Proyectos de investigación españoles relacionadoscon Biología Sintética
Anexos
Centro
Evolución experimental de virus vegetales:caracterización de efectos mutacionales eimplicaciones evolutivas de la segmentacióngenómica.
2003
EMBO Young Investigator Award. 2004
Experimental test of the interplay betweendeleterious mutations and parasitic load in theevolution and maintenance of sexualreproduction.
—
Título del proyecto Duración
PN
EMBO-MEC
—
Centro deInvestigacionesBiológicas, (CIB-CSIC).Dpto. de Estructura yfunción de proteínas,grupo de Biofísica deinteraccionesmoleculares.
Interacciones macromoleculares en procesosbiológicos esenciales: caracterización biofísicaen medios fisiológicamente aglomerados.
2006-2008 MEC
Financiación
Interacciones funcionales en el septadorbacteriano: influencia de la aglomeraciónmacromolecular intracelular.
2002-2005 MCyT
Centro deInvestigacionesBiológicas (CIB-CSIC). Dpto. de MicrobiologíaMolecular. Grupo deBiotecnologíaambiental.
Mejora de la producción de glutaril acilasa. 2001-2004 —
Estudio bioquímico y genético de lasprincipales rutas que integran el catabolón delfenilacetil-CoA.
2000-2003 —
Biological containment of recombinant bacteriathat degrade pollutants (abc systems).
1997-2000 UE
Instituto de Cienciade los Materiales deMadrid (CSIC).Dpto. Física eIngeniería deSuperficies.
Sistemas moleculares nanoestructurados. 2003-2006 DGICYT
Hacia un nuevo tipo de biosensor basado en eluso de ácidos nucleicos peptídicos ynanopartícula.
2004-2005 CSIC
Instituto de Cienciade los Materiales deMadrid (CSIC).Dpto. materialesparticulados.
Microbial Fuel-Cells. 2004 CSIC
Microorganisms Immobilized on Inorganic andHybrid Host Matrixes for CarbonSequestration.
—FundaciónDomingoMartínez
Instituto de Catálisisy petroleoquímica,CSIC.Grupo de BiocatálisisAplicada.
Screening in soil microbial metagenome ofnew enzymes with lipase activity.
2003-2006 CICYT
Biotechnological application of novel enzymes from metagenome libraries BIOMELI-PROJECT.
2004-2005 UE
Improved lipase synthesis of sugar esters bycombined enzyme and solvent engineering.
1998-2000 UE
Instituto de BiologíaMolecular y celularde plantas (CSIC).Dpto. de Evolución yvariabilidad viral.
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Instituto de Catálisisy petroleoquímica,CSIC.Grupo de BiocatálisisAplicada.
Síntesis enzimática de oligosacáridosprebióticos (de primera y segunda generación)mediante la reacción de aceptor catalizada porglucosiltransferasas inmovilizadas.
2001-2004
Evolución dirigida de enzimas (línea deinvestigación).
— —
Desarrollo de la “Tecnología de Conversión deBioetanol en Hidrógeno como CombustibleAlternativo” (Proyecto HIDROFUEL).
2002-2003 PN (Energía)
Advanced Prediction, “Monitoring and Controllingof Anaerobic Digestión Proceses BehaivourTowards Biogas Usage in Fuel Cells” (AMONCO).
2001-2004 UE (V PM)
“Biomass Fermentation Towards Usage in FuelCells” (BFCNet).
2002-2004
EuropeanScience
FoundationNetwork
The Fuel Cell Testing and StandardisationNetwork (FCTESTNET).
2002-2005 UE (V PM)
Thematic Network on Solid Oxide Fuel CellTechnology (SOFCNET).
2002-2005 UE (V PM)
Estaciónexperimental elZaidín - CSIC.Dpto. Bioquímica,Biología Celular yMolecular de PlantasGrupo dedegradación detóxicos orgánicos.
Bacterias resistentes a tolueno: basesmoleculares de la tolerancia y degradación detolueno.
2004-2006 CICYT
Solvent-tolerant bacteria allowing a broaderperformance of biotransformation or organiccompounds in two-phases fermentation systems.
2002-2004 UE
Eco-genomic survey of microbial diversity forlindane degradation: formation of catalysts forsite-intervention (LINDANE).
2002-2005 —
Biosensors for in situ evaluation of bioavailabilityof pollutants baed on transcriptional regulatorsà la carte (BIOCARTE).
2003-2005 —
Búsqueda, identificación y caracterización demicroorganismos marinos tolerantes adisolventes orgánicos con capacidad dedegradar fenantreno y antraceno.
2003-2006 CICYT
Instituto de BiologíaMolecular de Barcelona (IBMB-CSIC).Laboratorio deBiología Estructural.
Síntesis de oligonucleótidos modificados para suutilización en la fabricación de nanocircuitos.
— —
Síntesis de oligonucleótidos que contienen8-aminopurinas con propiedadesestabilizadoras de hélices triples.
— —
Síntesis de conjugados oligonucleótido-péptidoy de ácidos nucleicos peptídicos (PNA).
— —
CICYT
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Tendencias
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Centro Nacional deBiotecnología(CNB-CSIC).Dpto. BiotecnologíaMicrobiana.Grupo debiorremediación.
EUROBIOSYN (A modular platform forbiosynthesis of complex molecules).
— UE
PROBACTIS (Programmable Bacterial Catalysts). — UE
Seguimiento de contaminantes químicos en elmedio ambiente con biosensores microbianosbasados en reguladores transcripcionales.
— CAM
Aplicación de la Biodiversidad Molecular al diseño de estrategias de biorremediación de suelos contaminados con arsénico.
2002 CAM
Exploiting genomics foto engineer anenvironmentally friendly microorganisms forbioremediation pruposes.
2000 UE
Biosensors for in situ evaluation ofbioavailability of pollutions based ontranscriptional regulators a la carte.
2002 UE
Centro Nacionalde Biotecnología(CNB-CSIC).Dpto. BiotecnologíaMicrobiana.Grupo de Estrés e hipermutación en bacterias.
Autorregulación y respuesta en circuitosnaturales.
— —
Hipermutación como mecanismo adaptativo enbacterias.
— —
Centro Nacional deBiotecnología(CNB-CSIC).Dpto. BiotecnologíaMicrobiana.Grupo de Regulacióndel metabolismo dehidrocarburos enbacterias.
Genómica funcional para la resolución deproblemas medioambientales y de salud.
2002-2005 DGI-MCYT
Regulación de rutas de degradación dealcanos en Pseudomonas.
2000-2003 —
Biodegradación de hidrocarburos y derivadospor Pseudomonas putida.
2001-2003 —
Desarrollo de biocatalizadores para elaprovechamiento de residuos de petróleo ysus derivados.
1997-1999 CAM
Control fisiológico de las rutas de degradaciónde hidrocarburos en Pseudomonas putida.
2002-2005 DGI-MCYT
Centro Nacional deBiotecnología(CNB-CSIC).Dpto. BiotecnologíaMicrobiana.Grupo de controlgenético del ciclocelular.
SANITAS - Screening Assays for New BacterialInhibitors Based on Target Active in Septation.
2001-2004 UE
BINSEP - Búsqueda de nuevos inhibidores quebloqueen blancos necesarios para la septación.
2001-2004 MCyT
Procesos de ensamblaje e integración en ladivisión celular: estudio y aplicación.
2001-2005 MCyT
El perfil de expresión esencial de Salmonella:división celular, viabilidad y persistencia.
2004-2007 MCyT
51
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Centro Nacionalde Biotecnología(CNB-CSIC).Dpto. de Estructurade macromoléculasy Bioinformática.
New electron microscopy approaches forstudying protein complexes and cellularsupramolecular architecture.
2004-2009 UE
Análisis de complejos macromolecularesmediante técnicas microscópicas.
2002-2005 MCYT
A multidisciplinary approach to determine thestructures of protein complexesin a modelorganism.
— UE
Control mechanism for the production ofBirnavirus capsids.
2004 CAM
A modular platform for engineering ofnanomechanical actuator building blocksNANOMOT.
— UE
Genefun: in-silico prediction for gene function. 2004-2007 UE
Análisis bioinformático del genoma destreptomyces.
2004-2007 UE
Integración de la información en Bacterias:Evolución y Genómica Comparada.
2004-2007 PN
Centro deInvestigacionesEnergéticas,Medioambientales yTecnológicas(CIEMAT-CSIC).Área de Energía,CombustiónGasificación.
Fraccionamiento de la Biomasa para suAprovechamiento Integral. Obtención deEtanol Combustible. Evaluación,Caracterización, Pretratamiento y Optimizaciónde la Biomasa como Recurso Energético.Desarrollo de Sistemas de Análisis de laBiomasa como Combustible.
— —
Centrode Astrobiología,CAB (CSIC-INTA).Laboratoriode EvoluciónMolecular.
Requerimientos mínimos de sistemasreplicativos automantenidos: fidelidad,memoria molecular y transducción de energía.
2001-2003 CICYT
Detección de genomas minoritarios encuasiespecies: aplicación al desarrollo de unnuevo método de diagnóstico de viruspatógenos basado en memoria molecular.
2001-2002 CAM
Dinámica y tiempos de evolución ypermanencia de especies en sistemasbiológicos: transformaciones bioquímicas,sistemas celulares automantenidos,cuasiespecies virales y especies bacterianas.
2003 PN
Estudio de polimorfismos genéticos, memoriamolecular y dinámica poblacional encuasiespecies víricas.
— —
Unión selectiva de moléculas de ácidosnucleicos a diferentes superficies minerales deinterés prebiótico.
— —
52
Tendencias
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Centrode Astrobiología,CAB (CSIC-INTA).Laboratoriode EvoluciónMolecular.
Caracterización del espectro de mutantes de cuasiespecies virales a nivel fenotípico y genotípico.
— —
Evolución de secuencias de ácidos nucleicos in vitro.
— —Mundo RNA: la relación secuencia-estructura-función en el origen de la evolucióndarwiniana.
Centro deAstrobiología, CAB(CSIC-INTA).Laboratorio deExtremofilia.
Desarrollo de procesos biotecnológicos detratamiento de combustibles fósiles yresiduos, eficaces y rentables a la vez quecompatibles con el medio ambiente.
1999-2002 —
Centro deAstrobiología, CAB(CSIC-INTA).Área de Energíasrenovables, Dpto. deAerodinámica ypropulsión.
Tecnologías de producción, almacenamiento yutilización de hidrógeno como combustiblelimpio.
— —
Centro Nacional deInvestigacionesOncológicas (CNIO).Programa deTerapiasexperimentales.
NetSensor-Design and Engineering of genenetworks to respond to and correct alterationsin signal transduction pathways.
2005-2008 UE
COMBIO. 2004-2007 UE
Centro Nacional de InvestigacionesOncológicas (CNIO).Laboratorio de Biología evolutivade Sistemas.
Rediseño de redes genéticas naturales en E. coli.
— —
Comparación del funcionamiento de diferentestipos de redes genéticas asociadas aosciladores (relojes) moleculares.
— —
Stem cell dynamics. — —
Cellular oscillators. — —
Genome structure in eukaryotes. — —
Design principles of genetic networks. — —
Cancer Somatic Evolutionand Progression.
— —
Modular Organization of Protein Networks. — —
Enviromental Constrains and the Architectureof Networks. — —
53
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Universidad RamonLLul.Instituto Químico deSarriá.Grupo de QuímicaBiológicay Biotecnología.
Mycoplasma as minimal cell for genomic,metabolic and cell engineering. II Expressionand enzyme structure/function.
2002-2003 MCyT
Enzyme Discovery in Hybrid Aspen for FibreEngineering (EDEN).
2001-2005 UE
Mycoplasma as minimal cell for genomic,metabolic and cell engineering.
2001 MCyT
Rational design, synthesis and biologicalevaluation of drug leaders potentialy active inthe treatment of trantirretin-associatedamyloid deseases.
2000-2003FundacióLa Caixa
Structural and functional analysis of a keyenzyme in xenoantigens biosynthesis: rationaldesign of inhibitors as therapeutic agents toprevent xenotransplant acute rejection.
2000-2003InstitutQuímic
de Sarria
Redesign by protein engineering ofglucohydrolases relevant to food technologyand biotechnology: mechanism and aplicationsin biocatalysis.
1997-2000Ministerio deEducación y
Ciencia
Centre de RegulacióGenòmica (CRG).Grupo de Diseño deSistemas Biológicos.
EC Nest: Netsensor. 2005-2007 UE
EC Strep: COMBIO. 2004-2006 UE
EC IP Interactome. 2004-2008 UE
Centre de RegulacióGenòmica (CRG).Grupo de Ingenieríade Red Génica.
EC Nest: Netsensor 2005-2007 UE
Construcción de redes genéticas sintéticas(línea de investigación).
— —
Modelos computacionales (línea deinvestigación).
— —
Ingeniería de proteínas (línea deinvestigación).
— —
UniversidadComplutense de Madrid (UCM).Dpto. de Bioquímicay Biología MolecularI, Grupo de Biofísica.
Líneas: dinámica y tiempos de evolución ypermanencia de especies en sistemasbiológicos: transformaciones bioquímicas,sistemas celulares automantenidos,cuasiespecies virales y especies bacterianas.
2003 MCyT
UniversidadComplutense deMadrid (UCM).Dpto. de CC.Químicas.Grupo de GenéticaMolecular.
Ingeniería Metabólica de microorganismos(línea de investigación).
— —
54
Tendencias
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Centro de BiologíaMolecular SeveroOchoa(CBMSO-UAM).Unidad deInmunología yVirología.
Diseño racional y por evolución dirigida paraincrementar la estabilidad de cápsidas víricasmediante ingeniería de proteínas.
2003-2006 DGI
Centro de BiologíaMolecular SeveroOchoa(CBMSO-UAM).Unidad deBioinformática
Descubrimiento de redes genéticas (línea deinvestigación).
— —
Simulación del proceso de reconocimientomolecular entre biomoléculas (línea deinvestigación).
— —
Centro de BiologíaMolecular SeveroOchoa(CBMSO-UAM).Unidad de Control dela Expresión génica.
Genómica de Streptomyces en relación a laproducción de compuestos con actividadfarmacológica e industrial.
2004-2007 PN
UniversidadAutónoma de Madrid(UAM).Fac. Ciencias.
Diseño racional y por evolución dirigida paraincrementar la estabilidad de cápsidas víricasmediante ingeniería de proteínas.
2003-2006 DGI
UniversidadAutónoma de Madrid(UAM).Fac. Ciencias.Dpto. Física de lamateria condensada.
Desarrollo y aplicación de métodos eficientesde simulación mecanocuántica en sistemascomplejos nanoestructuras y biomoléculas.
2003 MCyT
DNA based molecular nanowires. 2002 UE
UniversidadAutónoma de Madrid(UAM).Fac. Ciencias.Dpto. Físicaaplicada.
Preparación y caracterización de materialesnanoestructurados para aplicaciones enbiosensores e ingeniería de tejidos.
2003 MCyT
Biosensores basados en compuestos nanoestruturados de silicio.
2004 MCyT
UniversidadAutónoma de Madrid(UAM).Fac. Ciencias.Dpto. de FísicaTeórica. GrupoNeurocienciaComputacional.
Papel de las conexiones de retroalimentacionen Drosophila.
2006Comunidad deMadrid-UAM
Aprendizaje y memoria en las redesneuronales de animales durantecomportamiento.
2004-2006
Royal Society-InternationalJoint Project
Europe
UniversidadAutónoma de Madrid(UAM).Instituto NicolásCabrera.
Functional interactions in the bacterial septalcomplex: influence of the membrane lipidenvironment.
2002 MCyT
55
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Univ. Politécnica deMadrid (UPM).Fac. de Informática.Dpto. de InteligenciaArtificial.
Nuevos Desarrollos en la ComputaciónMolecular con ADN y en la ComputaciónCelular con Membranas.
— MEC
Red Temática Española de Computación Molecular. — CICT
Data Mining Algorithm Incubator. — UE
Univ. Politécnica de Madrid (UPM).Escuela TécnicaSuperior de IngenierosIndustriales.Dpto. IngenieríaQuímica Industrial ydel Medio Ambiente.
Nanoestructuras dendríticas organometálicashomo- y retero-polimetálicas con ActividadRedox: Aplicaciones en Electrocatálisis,Reconocimiento molecular y como sensores.
— DGESIC
Aplicaciones de nuevas macromoléculasdendríticas en la construcción de sensores ybiosensores.
2004 DGI
Univ. Alcalá de Henares (UAH).Fac. de Ciencias.Dpto. de químicaanalítica e ingenieríaquímica.
INTELLISENS: Intelligent Signal Processing ofBiosensor Arrays for Monitoring Wastewaters:Aiming towards allarm systems.
2000-2003 UE
Sensores de DNA:Estudio de nuevos sistemasde transducción electroquímicos.
2000-2001 UA?
Universidad de Santiago de Compostela.
Bioreactive composite scaffold design forimproved vascular conection of tissue-engineered products (VASCUPLUG).
2005-2007Proxectos
Xunta
Nanotechnologies for bio-inspiredpolysaccharides: biological ‘decoys’ designedas knowledge-based multifunctional materials(NANOBIOSACHARIDES).
2005-2007Proxectos
Xunta
Bioreactive Composite Scaffold Design forImproved Vascular Connexion of Tissue-Engineered Products (VASCUPLUG).
2005-2008 UE
Deseño de novos vehículos sintéticos dirixidosá terapia xénica do cancro: nanopartículasbiodegradables funcionalizadas.
2003-2006Proxectos
Xunta
Universidad de Cantabria.
Understanding the secretory machinery ofliving cells: mathematical models andcomputational tools.
— FBBVA
Universidad de Vigo.Bioinformatic selection of models of proteinevolution.
— FBBVA
Universidad deSevilla.Dpto. de CienciaComputacional eInteligencia Artificial.
Desarrollo, verificación y automatización demodelos moleculares y celulares con membranas.
2005-2005 MCyT
Clasificación de funciones computablesmediante especificaciones aritméticas.
1997-2000 MCyT
Red Temática Española de ComputaciónMolecular con ADN y Computación Celular conmembranas
2003-2005 MCyT
56
Tendencias
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Universidad de Murcia.Fac. de Biología.Dpto. de Bioquímica
Evolución dirigida de una acetil xilan esterasacon aplicación industrial.
2004-2007 MCyT
Evolución dirigida de esterasas microbianascomo alternativa a la esterasa de hígado decerdo.
2005-2007 —
Diseño de estrategias de ingeniería metabólica yde biología de sistemas en biotransformaciones ysu aplicación a la producción de l(-)-car.
2005-2008 MEC
Aplicación de la bioinformática y laoptimización de los niveles de expresióngénica a la mejora de la síntesis biocatalíticade l-carnitina por Escheriachia coli.
2005-2008Proyectos
industriales/regionales
Universidad deMurcia.Fac. de Química.Ingeniería química,análisis y simulacionde procesosquímicos,bioquímicosy de membrana.
Modelización y simulación de biorreactores demembrana. Aplicación a distintos sistemasenzimáticos.
2001-2004 MCyT
Dinámica de macromoléculas biológicas ypolímeros sintéticos.
2003-2006 MCyT
Universidad deNavarra.Dpto. deFarmacología clínica.
Búsqueda de nuevos agentes neuroprotectoresmediante diseño racional y diversidadmolecular como estrategias convergentes.
2003-2006 MCyT
UniversidadPolitécnica deValencia -Universidad deValencia.Grupo deModelizacionInterdisciplinar,InterTech
Participación valenciana en el concurso iGEM2006. iGEM (International GeneticallyEngineered Machine), iniciativa delMassachusetts Institute of Technology.
2006UE
(SYNBIOCOMM)
y UPV
BioModularH2 (Engineered Modular BacterialPhotoproduction of Hydrogen). ProgramaNEST - PATHFINDER de la Unión Europea(en fase de negociación del contrato).
2007 UE
Acciones de Difusión/Divulgación de la BiologíaSintética y de la Participación del Equipo deEstudiantes Valencianos en el ConcursoInternacional iGEM” (Acción solicitada).
2006 UPV
Ayuda para la participación valenciana en elconcurso internacional iGEM (internationalGenetically Engineered Machine) organizadopor el Massachusetts Institute of Technology(Acción solicitada).
2007GeneralitatValenciana
Acciones de difusión de la Biología Sintética ydel concurso internacional iGEM(Acción solicitada).
2006 MEyC
57
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Universidad de Valencia,Instituto Cavanillesde Biodiversitat i Biología Evolutiva.
2003-2006 DGI
Experimental evolution and evolutionaryepidemiology of RNA virus (línea deinvestigación).
— —
Secuenciación, caracterización y análisiscomparativo del genoma de bacteriasendosimbiontes de insectos parásitos de plantas.
2003-2008 MCyT
Inferencia de un genoma mínimo, sumetabolismo y estudio teórico de su viabilidad(línea de investigación).
— —
Complejidad y Evolución. — —
Estudios históricos y epistemológicos sobrebiología sintética (línea de investigación).
— —
Universidad de IslasBaleares Institut.Universitarid'Investigació enCiències de la Salut.
Modelos algebraicos, gráficos y borrosos enbiología molecular (línea de investigación).
— —
Modelos formales y lógicos en computaciónbiomolecular.
2000 MCyT
UniversidadAutónoma deBarcelona (UAB).Institut DeBiotecnologia i deBiomedicina VicentVillar i Palasi.
Proteómica funcional e ingeniería metabólicade una célula mínima modelo.
2004 MCyT
Micoplasma como célula mínima paraingeniería genómica, metabólica y celular.
2000 MEC
UniversidadAutónoma de Barcelona (UAB).Fac. Ciencias.Dpto. de Química,grupo de sensores y biosensores.
Los Quantum Dots modificados biológicamentecomo bionanoestructuras inteligentes para eldesarrollo de nuevos sistemas de detecciónincluyendo su integración en un lab-on-a-chip.
2004-2005 MEC
Desarrollo de nuevas bionanoestructurasinteligentes para biosensores moleculares deinterés medioambiental.
2004-2007Fundación
Ramón Areces
Universidad Rovira i Virgili.Grupo de Investigación en Lingüísticamatemática.
Computación en red con ProcesadoresEvolutivos.
2003 MCyT
Computación con membranas. 2002-2003Generalitat de
Catalunya
Métodos de computación biológica enlingüística matemática.
2001-2002 AECI
Nuevas técnicas de computación biológicapara la sintaxis, con especial atención a lasestructuras de membranas.
2003-2003 CICy
Evolución de la reducción genómica enendosimbiontes bacterianos de insectos.
58
Tendencias
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Universidad deBarcelona.Dpto. de Bioquímicay Biología Molecular.
Evolutionary algorithms for de novo peptidedesign.
— FBBVA
Optimización de enzimas mediante evolucióndirigida (línea de investigación).
— —
Ingeniería metabólica (línea de investigación). — —
Universitat PompeuFabra (UPF).Laboratoriode Sistemascomplejos.
PACE-Programmable Artificial Cell Evolution. 2004-2008 UE
Development of Virtual Tumor. —National
Institute ofHealth
DELIS-Dynamically Evolving Large-scaleInformation Systems.
— UE
Evolución de virus de RNA (línea deinvestigación).
— —
Evolución de redes artificiales (línea deinvestigación).
— —
Universitat PompeuFabra (UPF) IMIM.Grupo de Biofísicacomputacional y bioquímica.
Estudios computacionales de la correlación entreestructura y función en cascadas de traducciónde señales (línea de investigación).
— —Nuevo software de simulación de dinámicamolecular (línea de investigación).
Simulaciones matemáticas de redes genéticasdurante el desarrollo (línea de investigación).
Universitat PompeuFabra (UPF) IMIM.Grupo deQuimiogenómica.
Acoplamiento molecular y modelado deproteínas (línea de investigación).
— —
Diseño de librerías de dianas (línea deinvestigación).
Cribado virtual (línea de investigación).
Perfiles farmacológicos In silico (línea deinvestigación).
Universitat PompeuFabra (UPF) IMIM.Grupo deBioinformáticagenómica.
Genome Bioinformatics Resource Node. —FundaciónGenomaEspaña
SNP and haplotype map for the rat — UE
Evolución de estructuras de genomas (línea deinvestigación).
— —
Reconstrucciones filogenéticas (línea de investigación).
— —
Predicción génica por genómica comparativa(línea de investigación)
— —
59
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Centro Título del proyecto Duración Financiación
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOLOGÍA SINTÉTICA(continuación)
Institut Municipald'InvestigacióMèdica (IMIM).Unidad deInvestigación enInformáticaBiomédica delIMIM/UPF (GRIB).
Data mining of virus-host systems tounderstand regulatory interactions.
— FBBVA
Universidad deMálaga.Fac. de CienciasBiológicas.Dpto. de BiologíaCelular y Genética.
Análisis genético y Bioquímico de lareplicación de secuencias de DNA repetitivas:estudio comparativo de su inestabilidad engenomas procarióticos y eucarióticos.
— —
Análisis del componente de replicación,reparación y recombinación en genomasmínimos.
— —
Estudio comparativo de la inestabilidad desecuencias de ADN repetidas en genomasprocarióticos y eucarióticos.
— —
Fundación INASMET.Centro Tecnológicode materiales,Unidad de Salud.
Nanobiocom. Desarrollo de una matriz desoporte celular formada por nanocomposites,inteligente para regeneración de huesos largos.
— UE
Micro- y macroestructuras bioactivasproducidas por láser para implantes dentales yortopédicos.
2003 MEC
MATSINOS - Materiales sintéticos pararegeneración osea y dental.
—Gobierno
Vasco
QP-Mod. Desarrollo de una queratoprótesisbioactiva y modular para su aplicación endesórdenes corneales.
— —
Universidad del PaísVasco-Euskal HerrikoUnibertsitatea.Dpto. de Lenguajesy SistemasInformáticos.
Análisis de Sistemas Complejos (línea deinvestigación).
— —
Tabla 7. Proyectos de investigación españoles relacionados con la Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.
Acrónimos: PN, Plan Nacional; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; MCYT, Ministerio de Ciencia y Tecnología; CAM, Comunidad de Madrid; DGESI, MEC, Ministerio de Educación y Cultura; FRA, Fundación Ramón Areces; CICYT, Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología; UE, Unión Europea; PGI y DT; DGES, Dirección General de Enseñanza Superior; CSIC, Consejo Superior de Investigaciones Científicas.;DGSIC, Dirección General de Servicios de Información y de las Comunicaciones; CAB, Centro de Astrobiología; CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; CIEMAT, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientalesy Tecnológicas; INTA, Instituto Nacional de Técnica Aeroespacial; EMBL, Laboratorio Europeo de Biología Molecular; IMIM, Institut Municipal d'Investigació Mèdica.
60
Tendencias
Anexo II: Principales empresas de Biología Sintética
AbLynx
AbLynxTechnologiepark 4Ghent, BelgiumWeb: http://www.ablynx.com/
Desarrollo de anticuerpos monoclonales con propiedades aumentadas, vida media ensangre aumentada, basándose en la tecnología de expansión del código genético.
NanobodiesTM
Dirección
Objetivo
Producto
EP1587838; US2005214857; EP1558646; EP1558645; EP1558647; EP1558650;WO002005044858A1; WO002004062551A3; WO002004062551A2;WO002004041867A3; WO002004041867A2; WO002004041865A3;WO002004041865A2; WO002004041863A3; WO002004041863A2;WO002004041862A3; WO002004041862A2; WO002003050531A3;WO002003050531A2
Patentes
Amyris Biotechnologies
Amyris Biotechnologies, Inc.5980 Horton Street, Ste. 450Emeryville, USAWeb: http://www.amyrisbiotech.com/index.htm
Construcción de un microorganismo sintético para usarlo en la producción del fármacoantimalárico artemisina.
Artemisina; Isoprenoides.
Dirección
Objetivo
Producto
Ambrx
Ambrx, Inc.10410 Science Center DriveSan Diego, USAWeb: http://www.ambrx.com/wt/home/index
Integración de aminoácidos no naturales en proteínas biosintéticas.
Hormona del crecimiento.
Dirección
Objetivo
Producto
RecodeTM plataforma de ingeniería de proteínas.Tecnología
US2005220762; WO2005074650; US2005170404; US2005085619;WO2005035727
Patentes
61
BIOLOGÍA SINTÉTICA
ATG: biosynthetics
CEO, GeschäftsführerWeberstr. 4079249 Merzhausen, Alemaniahttp://www.atg-biosynthetics.com/
Next: plataforma de optimización de proteínas.
Genes sintéticos y síntesis de ADN de novo; Purificación de proteínas; GMO marcaje molecular, servicios de consultoría en Biología Sintética.
Dirección
Tecnología
Servicios
Bio-Technical Resources
Bio-Technical Resources1035 South 7th StreetManitowoc,Wisconsin, USAWeb: http://www.biotechresources.com
Ingeniería de microorganismos para la producción de compuestos de interés comercial.Desarrollo de una nueva ruta de producción de enzimas.
Ingeniería metabólica; identificación de microorganismos con característicasconcretas; mejora de cepas bacterianas.
Dirección
Objetivo
Servicios
Conjugado de Ácido láctico (complemento nutricional); producción de Farnesol yGeranyilgeraniol mediante Saccharomyces cerevisiae; producción de N-Acetil-Glucosamina por fermentación microbiológica.
Producto
US20040091976; WO2004003175; US20020160459; WO2003 30713;WO9932604; US020030125573; US020030092144; WO002001000846;WO002000004182; WO002000001650; WO002000001649; WO001999064618;WO001999032604; WO001999032105.
Patentes
Biotica Technology Limited
Biotica Technology Ltd.Chesterford Research ParkLittle ChesterfordNr Saffron WaldenEssex, UKWeb: www.biotica.co.uk
Descubrimiento de nuevos polyketidos mediante alteraciones de rutas de biosíntesis depoliketydos artificiales, para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.Diseño de rutas sintéticas para crear nuevos fármacos basados en péptidos que nonecesitan ser sintetizados en ribosomas.
Dirección
Objetivo
mTOR inhibitor; Hsp90 inhibitor; Angiogenesis inhibitors.Producto
EP000001521828A2; EP000001456396A1; EP000001442128A2;EP000001278881A1; WO002005054266A2; WO002005047509A2;WO002004007709A3; WO002004007709A2; WO002003048375B1;WO002003048375A1; WO002003033699A3; WO002003033699A2;WO002001079520A1.
Patentes
62
Tendencias
Blue Heron Biotechnology
Blue Heron Biotechnology22310 20th AVENUE SE #100BOTHELL USAWeb: http://www.blueheronbio.com/index.html
Síntesis de genes.
Dirección
Objetivo
GeneMaker® plataforma automatizada para la síntesis de ADN.Tecnología
EP000001499626A2; EP000001314529A2 ; EP000001287010A1;US020050106606A1; US020050069928A1; US020030228602A1;US000006886821B2; US000006851884B2; US000006664112B;US000000488373S; WO002005037850A3; WO002005037850A2;WO002005017153A3; WO002005017153A2; WO002004090170A1;WO002003085094A3; WO002003085094A2; WO002003054232A3;WO002003054232A2; WO002001094366A1.
Patentes
Cellicon Biotechnologies Inc®
Cellicon Biotechnologies Inc®Puretech Ventures, LLC 222 Berkeley Street, Ste. 1040Boston, USAhttp://www.cellicon.com/index.html
Descubrimiento de fármacos mediante plataformas de Biología Sintética y de Biologíade Sistemas.
Dirección
Objetivo
The Genetic Toggle Switch (Interruptor genético): sistema para la regulación de laexpresión génica; NRI algoritmo computacional para la identificación de nuevasdianas antibacterianas; MNI algoritmo computacional para la identificación dedianas génicas de fármacos antifúngicos.
Tecnología
US6841376; US6828140; US6737269.Patentes
Codon Devices
Codon DevicesOne Kendall SquareBuilding 700, Ground FloorCambridgeWeb: http://www.codondevices.com/index.html
A corto plazo diseño de células artificiales para la síntesis de nuevos medicamentos,diseño de proteínas terapéuticas y de nuevos biosensores; a largo plazo diseño devacunas, productos para agricultura y para biorefinerias.
Dirección
Objetivo
BioFAB™ plataforma de síntesis génica.Tecnología
63
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Egea Biosciences
Egea Biosciences Inc.6759 Mesa Ridge RoadSuite 100San Diego, USAWeb: http://www.egeabiosciences.com/
Síntesis génica y diseño de proteínas.Generación de librerías sintéticas de aminoácidos para crear proteínas dotadas con unamayor diversidad en sitios activos.
Dirección
Objetivo
Anticuerpos y proteínas de uso terapéutico.Producto
US2005221340; EP1583769; US2005118628; US2005053997; EP1538206;WO2005012481; EP1487994; US2005053997; WO2005012481; EP1487994;WO2004099435; US2003165946; WO03025145; WO03012064; WO02081490;US2003087238.
Patentes
CODA Genomics
CODA Genomics Inc.4521 Campus Drive #301Irvine, USAhttp://www.codagenomics.com/index.cfm
Producción de genes sintéticos.
Dirección
Objetivo
CodExpress Gene Kit.Producto
Translation EngineeringTM.Tecnología
EraGen Biosciences
EraGen Biosciences918 Deming WayMadison, USAWeb: http://www.eragen.com/index.html
Plataformas tecnológicas para el descubrimiento de agentes terapéuticos y diagnósticogenético.
Dirección
Objetivo
TACS (“Target Assisted Combinatorial Synthesis”); MultiCode-RTx System;MultiCode-PLx Systems; MasterCatalog; Aegis.
Tecnología
S5958784; US6377893.Patentes
64
Tendencias
GENpathway Inc.
GENpathway Inc.6310 Nancy Ridge Drive, Ste 102San Diego, USAWeb: http://www.genpathway.com/company.htm
Identificar elementos reguladores que controlan la expresión génica.Estudio de la expresión génica al nivel de mecanismos reguladores, conectando lainformación genómica con la síntesis de productos para agricultura y farmacia.
Dirección
Objetivo
TranscriptionPath™; FactorPath™; PromoterPath™; QueryMode™;DiscoveryMode™.
Tecnología
WO2004099382; EP1098994.Patentes
Metabolic Explorer
METabolic EXplorer S.A.Biopôle Clermont-LimagneSaint-Beauzire , FRANCEWeb: http://www.metabolic-explorer.com/
Desarrollo de nuevos bioprocesos en la síntesis de compuestos para sustituir losprocesos actuales de síntesis química. Desarrollo de microorganismos con nuevascapacidades.
Dirección
Objetivo
METAVISTA® software para el diseño in silico de nuevos modelos y bioprocesos;METEVOL® tecnología para la mejora racional de enzimas mediante evoluciónmolecular; FLUX VISION® plataforma de perfiles metabólicos.METKIN®; METOPT®; METPATH®
Tecnología
WO2005073364 ; WO2005047498; WO2004076659; WO02068946; WO0241021;WO0231523.
Patentes
Protolife
Parco VegaVia della Libertà 12Venezia , ItaliaWeb: http://www.protolife.net/
Desarrollo de células artificiales a partir de material inorgánico y programación de lasmismas con una funcionalidad química específica.
Dirección
Objetivo
65
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Synthetic Genomics
Synthetic Genomics, Inc.9704 Medical Center DriveSuite 4700Rockville USAWeb: http://www.syntheticgenomics.com/corporate.htm
Creación de un cromosoma/genoma sintético para la producción de etanol ehidrógeno; diseño de un organismo sintético dotado de un genoma mínimo.
Dirección
Objetivo
Vanda Pharmaceuticals
Vanda Pharmaceuticals9620 Medical Center DriveSuite 201Rockville, USAWeb: http://www.vandapharmaceuticals.com/index.html
Optimización y descubrimiento de nuevos compuestos terapéuticos. Síntesis de nuevoscompuestos terapéuticos y búsqueda de sus posibles aplicaciones.Mejora de productos ya existentes.
Dirección
Objetivo
Iloperidona (fase III); VEC-162 (fase II/III).Producto
66
Tendencias
Anexo III: Resumen de las diferentes técnicas y aplicacionesde la Biología Sintética
Aplicaciones
Expansióndel códigogenético
Circuitosgenéticos
GenomaMínimo
Evolucióndirigida
Ingenieríagenéticain silico
Técnicas de Biología Sintética
√Fármacos Inteligentes
√ √Medicina personalizada
√Terapia génica
√ √Reparación yregeneración de tejidos
√Reprogramación celular
√ √ √Síntesis in vivode fármacos
√ √Biorremediación
√ √Explotación de reservas mineras de baja calidad
√ √Seguridad de organismostransgénicos
√ √Biosensores
√ √Producción deHidrógeno
√ √Biomateriales
√Industria alimentaria
√Piensos animales
√Sectores técnicos
Tabla 8. Resumen de técnicas y aplicaciones de la Biología Sintética.Fuente: elaboración propia.
67
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Anexo IV: Microorganismos cuyo genoma ha sido secuenciado con aplicaciones en Biología Sintética
Aplicación
Anabaena variabilis ATCC29413
Caldicellulosiruptor saccharolyticus
Carboxydothermus hydrogenoformans
Clostridium phytofermentans
Clostridium beijerinckii NCIMB 8052
Methanobacterium thermoautotrophicum Delta H
Methanococcoides burtonii DSM6242
Methanococcus jannaschii DSM2661
Methanosaeta thermophila PT (DSM6194)
Methanosarcina barkeri Fusaro
Methanospirillum hungateii JF1
Methylobacillus flagellatus KT
Pichia stipitis CBS 6054
Syntrophomonas wolfei Göttingen DSM 2245B
Syntrophobacter fumaroxidans MPOB
Thermotoga neopolitana ATCC49045
Acidiphilium cryptum JF 5
Acidithiobacillus ferrooxidans
Acidobacterium sp.
Alkaliphillus metalliredigenes
Anaeromyxobacter delahogenans 2CP-C
Arthrobacter sp. strain FB24
Burkholderia ambifaria
Burkholderia ambifaria AMMD
Burkholderia xenovorans
Burkholderia vietnamiensis G4
Caulobacter crescentus
Chromohalobacter salexigens DSM 3043
Dechloromonas RCB
Dehalococcoides ethenogenes
Dehalococcoides sp. strain BAV1
Dehalococcoides sp. strain VS
Deinococcus geothermalis DSM11300
Deinococcus radiodurans R1
Desulfitobacterium hafniense DCB-2
Desulfotomaculum reducens MI-1
Microorganismo
Producción de Energía
Biorremediación
68
Tendencias
Aplicación
Desulfovibrio desulfuricans G20
Desulfovibrio vulgaris Hildenborough
Desulfuromonas acetoxidans
Ferroplasma acidarmanus fer1
Geobacter metallireducens
Geobacter sp. strain FRC-32
Geobacter sulfurreducens
Glomus intraradices
Kineococcus radiotolerans nov
Laccaria bicolor
Mesorhizobium BNC1
Methylobium petroleophilum PM1
Methylococcus capsulatus
Mycobacteria
Nectria haematococca MPVI
Nocardioides strain JS614
Novosphingobium aromaticivorans F199
Bacillus selenitireducens MLS-10
Bacillus selenitireducens MLMS-1
Clostridium sp. OhILA
Clostridium sp. MLHE-1
Paracoccus denitrificans
Polaromonas naphthalenivorans sp. strain nov CJ2
Beta proteobacterium sp. JS666
Pseudoalteromonas atlantica
Pseudomonas fluorescens PFO-1
Pseudomonas putida
Pseudomonas putida F1
Ralstonia eutropha JMP-134
Ralstonia metallidurans CH34
Rhodobacter sphaeroides 2.4.1
Shewanella amazonensis
Shewanella baltica OS195
Shewanella baltica OS1155
Shewanella denitrificans OS220
Shewanella frigidimarina NCMB400
Shewanella oneidensis MR-1
Shewanella putrefaciens CN-32
Shewanella putrefaciens ML-S2
Microorganismo
Biorremediación
69
BIOLOGÍA SINTÉTICA
Aplicación
Shewanella putrefaciens p200
Shewanella putrefaciens W3-6-1
Xanthobacter autotrophicus Py2
Clostridium thermocellum ATCC27405
Cytophaga hutchinsonii ATCC33406
Flavobacterium johnsoniae
Microbulbifer degradans 2-40
Phanerochaete chrysosporium
Postia placenta MAS 698
Rubrobacter xylanophilus
Thermobifida fusca YX
Trichoderma reesei RUT-C30, ATCC56765
Mycoplasma genitalium
Buchnera aphidicola BAp
Buchnera aphidicola BSg
Buchnera aphidicola BBp
Buchnera aphidicola BCc
Blochmannia floridanus
Blochmannia pensylvannicus
Wiglesworthia glosinidia
Baumannia cicadellinicola
Rickettsia prowazekii
Tropheryma whippplei
Microorganismo
Biorremediación
Degradaciónde celulosa
Otras (Bacterias
intracelulares)
Tabla 9. Microorganismos cuyo genoma ha sido secuenciado con aplicaciones en Biología Sintética.Fuente: Microbial Genomics Research. Departamento de Energía de Estados Unidos, Oficinas de Ciencia y de Investigaciónen Biología y Medio Ambiente. Comunicación personal del Dr. Andrés Moya (http://www.microbialgenome.org).
70
Tendencias
Anexo V: Ejemplos de grupos de investigación en Biología Sintética
A continuación les presentamos un conjunto defichas técnicas de varios grupos de investigaciónque en la actualidad trabajan en temasrelacionados con la Biología Sintética.
Se trata de unas fichas de carácter general en lasque se pretende reflejar los principales retos a losque se enfrentan los investigadores de estadisciplina emergente.
71
BIOLOGÍA SINTÉTICA
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ADN: polímero constituido por bases nucleotídicasunidas mediante enlaces de fósforo, cuya funciónconsiste en almacenar toda la informacióngenética de un organismo.
ARN: cadena única de ácido nucléico cuyo azúcares la ribosa. Su función es transportar lainformación genética contenida en el ADN en elnúcleo celular a los ribosomas, donde estainformación será transformada en proteínas.
ARN de interferencia: molécula de ARNcomplementaria de una molécula de ARNtranscrito, que al formar híbridos con esta últimala silencia, o lo que es lo mismo, la impiderealizar su función.
ARN de transferencia: molécula de ARN capazde transportar los aminoácidos a los ribosomaspara que se produzca la síntesis de proteínas.
Bio brick: fragmento de ADN que codifica parauna parte genética o biológica y que, a su vez,puede ser empalmado con cualquier otro BioBrickpara formar un módulo complejo.
Biosensor: dispositivos compactos de análisisque se componen de un elemento capaz dereconocer e interaccionar con la sustancia omicroorganismos de interés y de un sistemaelectrónico que permite procesar la señalproducida por esta interacción.
Circuito genético: conjunto de genes y de lasinteracciones que les permiten realizar funcionesconcretas.
Codón: secuencia de tres nucleótidos de unamolécula de DNA o de RNA mensajero, querepresenta la instrucción de incorporar undeterminado aminoácido en una cadenapolipeptídica en crecimiento.
Enzima: proteína cuya función es actuar comocatalizador en las reacciones biológicas.
Evolución dirigida: herramienta de ingeniería deproteínas que permite el diseño de enzimas concaracterísticas no presentes en la naturaleza.
Gen: fragmento de ADN que contiene lainformación básica para la síntesis de unadeterminada proteína.
Gen quimérico: molécula de ADN recombinanteque contiene secuencias procedentes dediferentes organismos.
Genoma: conjunto de genes de una célula o unindividuo completo.
Genoma mínimo: conjunto de genes mínimo ysuficiente que permite a la célula realizar todassus funciones de manera autónoma.
Operadores lógicos: operadores que relacionandatos binarios (cierto=1, falso=0) o de texto, conoperaciones similares a las operacionesalgebraicas.
Proteína: polímero constituido por aminoácidos,cuya estructura tridimensional es capaz de fijarespecíficamente ligandos y desarrollar así susfunciones.
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Tendencias
Glosario
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BIOLOGÍA SINTÉTICA
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