Date post: | 08-Aug-2015 |
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BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS, NUCLEÓTIDOS Y MOLÉCULAS
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Hay diferentes motivos para exponer conjuntamente rutas
biosintéticas que conducen a la formación de aminoácidos y
nucleótidos, lo más evidente es que ambas moléculas contienen
nitrógeno (que producen de fuentes biológicas comunes) y que estas
moléculas son los precursores de proteínas y ácidos nucleídos.
Quizás el motivo que más relación tiene con una exposición del
metabolismo es el simple hecho de las dos series de rutas
metabólicas están considerablemente entrelazadas. Las vías
biosintéticas de los nucleótidos y de algunos aminoácidos comparten
varios intermediarios clave. Ciertos aminoácidos o parte de
aminoácidos se incorporan a la estructura de purinas y pirimidinas y
en su caso, una parte de un anillo de purina se incorpora a la
estructura de un aminoácido (la histidina).
Las dos series de vías metabólicas también comparten buena parte
de sus características químicas como la preponderancia de
reacciones que implican transferencia de nitrógeno o de grupo
carbono.
Su aparente complejidad proviene no tanto de los procesos químicos
por sí mismos, en muchos casos son muy comprensibles al gran
número de pasos y de la complejidad estructural de muchos de los
intermediarios, la mejor manera de abordarlos consiste en no perder
de vista los principios metabólicos ya explicados, los precursores o
intermediarios clave y los tipos de reacciones comunes que tienen
lugar; incluso un rápido repaso de la química podría resultar útil para
algunas de las transformaciones químicas menos habituales de los
sistemas biológicos, y se hallaran en esta vía metabólica.
Habrá por ejemplo, casos en los que se utilizan metales
bioquímicamente raros como el Molibdeno, el Selenio o el Vanadio.
El esfuerzo práctico también tendrá sus recompensas prácticas
especialmente para los estudiantes de medicina o veterinaria. Muchas
enfermedades genéticas descritas en humanos y animales son
debidas a la ausencia de uno o varias enzimas en éstas vías
metabólicas.
Muchos de los preparados farmacéuticos utilizados para combatir
enfermedades infecciosas son inhibidores de enzimas de estas vías,
así como muchos de los agentes más importantes en la quimioterapia
del cáncer.
Aspectos generales del metabolismo del Nitrógeno
Las rutas metabólicas de los aminoácidos y de los nucleótidos tienen
una necesidad común del nitrógeno, pero los compuestos de nitritos
solubles y utilizando biológicamente por lo general escasean de forma
natural.
BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS
Aunque los aminoácidos poseen una importancia vital en el
metabolismo de todos los organismos, principalmente por su
condición de precursores de las proteínas, los distintos organismos
difieren considerablemente en sus respectivas capacidades de
sintetizar aminoácidos y también en lo que se refiere a las formas de
nitrógeno que utilizan con dicha finalidad.
Los vertebrados no son capaces de sintetizar todos los aminoácidos
corrientes; por ejemplo, el hombre y la rata albina pueden formar tan
sólo diez de los veinte aminoácidos que se requieren como sillares de
construcción de las proteínas. Los restantes, que se denominan
aminoácidos esenciales o nutritivamente indispensables, tienen que
conseguirlos de las plantas o de las bacterias. Los animales
superiores pueden utilizar a los iones amonio como fuente de
nitrógeno para la síntesis de los aminoácidos no indispensables, pero
son incapaces de emplear nitritos, nitratos o nitrógeno atmosférico.
Las plantas superiores pueden producir todos los aminoácidos
requeridos para la síntesis de proteínas, a partir tanto de amoniaco
como de nitritos o nitratos como fuentes nitrogenadas.
Los microorganismos difieren ampliamente en cuanto a su capacidad
de efectuar la síntesis de aminoácidos. Por ejemplo, el Leuconostoc
mesenteroides no puede crecer sin que se le suministre un total de
hasta 16 aminoácidos distintos.
Tales bacterias únicamente pueden sobrevivir en ambientes ricos en
aminoácidos preformados, como los producidos en la putrefacción de
materiales biológicos. En cambio, otras bacterias como E. coli, pueden
autofabricarse todos sus aminoácidos a partir del amoniaco.
Los veinte diferentes aminoácidos se sintetizan por medio de veinte
distintas secuencias polienzimáticas, algunas de las cuales son
sumamente complejas.
La biosíntesis de la mayoría de los aminoácidos funciona bajo un
retrocontrol (<<feed back>>), gracias a la intervención de enzimas
reguladores.
Biosíntesis de los aminoácidos no esenciales
Los aminoácidos no esenciales o dispensables se definen como
aquellos que pueden ser sintetizados por el hombre y por la rata
albina, organismos que exhiben necesidades aminoácidas idénticas.
Estos aminoácidos se caracterizan porque sus rutas biosintéticas son
relativamente cortas.
Los aminoácidos no esenciales son:
Acido glutámico, glutamina, prolina, alanina, ácido aspártico,
asparagina, tirosina, serina, glicina y cisteína.
Ácido glutámico, glutamina y prolina
La senda biosintética principal para la formación del glutamato es la
aminacion del α-oxoglutarato por la acción de la L-glutamato-
deshidrogenasa, la cual, en los tejidos animales, pueden utilizar tanto
al NAD como al NADP. En los vegetales, el enzima es, con
frecuencia, específico del NADP.
Glutamina sintetasa
La glutamina se forma a partir del ácido glutámico por la acción de la
glutamina-sintetasa.
Esta reacción es bastante compleja e implica dos o más etapas
intermedias. Se ha observado que el γ-glutamilfosfato funciona como
un intermediario ligado al enzima:
En algunas células, la glutamina-sintetasa es un enzima regulador,
pero sus características alostéricas difieren ampliamente según el tipo
de célula.
La reacción de la glutamina-sintetasa participa también en la
conversión del amoniaco libre en los grupos α-amino de los
aminoácidos, puesto que puede cooperar con la reacción catalizada
por la glutamato-sintetasa, convirtiendo al amoniaco libre en el grupo
α-amino del glutamato:
La prolina se sintetiza a partir del ácido glutámico. El grupo γ-carboxilo
del glutamato parece que en primer lugar es fosforilado por el ATP,
antes de su reducción por el NADH o por el NADPH, análogamente a
la reducción del 3-fosfoglicerato a 3-fosfato de gliceraldehído en la
inversión de la glucólisis. El producto final de esta secuencia, la L-
prolina, es un inhibidor alostérico de la primera etapa de reacción.
Ácidoglutámico
Glutamato-quinasadeshidrogenasa
Semialdehído-del ácidoglutámico
(espontáneo)
ÁcidoΔ1-pirrolin-
5-carboxílico
Pirrolina-5-carboxilato-reductasa
Prolina
Fig. Biosíntesis de la Prolina
Alanina, ácido aspártico y asparagina
En la mayoría de los organismos, la alanina y el aspartato se forman
del piruvato y del oxalacetato por transaminación a partir del L-
glutamato:
El ácido aspártico es el precursor directo de la asparagina, mediante
una reacción catalizada por la asparagina-sintetasa, la cual es
análoga, en su mecanismo, a la glutamina-sintetasa:
En algunos organismos puede tener efecto una senda alternativa,
según la cual, el grupo amino amídico de la glutamina se transfiere al
grupo β-carboxilo del ácido aspártico gracias a la acción de la
asparagina-sintetasa (hidrolizante de la glutamina):
Tirosina
La tirosina se forma a partir del aminoácido esencial fenil-alanina en
una reacción de hidroxilación catalizada por la fenilalanina-4-
monooxigenasa. Esta oxigenasa de función mixta requiere NADPH
como correductor y dihidrobiopterina como cofactor. La reacción
global es:
Serina y glicina
La L-serina que funciona también como precursor de la glicina y de la
cisteína, se forma a partir del 3-fosfoglicerato, que constituye su
origen principal. El 3-fosfo-D-glicerato, producto intermediario en la
glucólisis, es oxidado por la fosfoglicerato-deshidrogenasa a expensas
del NAD, rindiendo 3-fosfohidroxipiruvato. La transaminación con el
glutamato produce 3-fosfoserina, que rinde L-serina libre, por la acción
hidrolítica de la fosfoserina-fosfatasa.
Por una ruta alternativa que conduce a la serina, el hidroxipiruvato
procedente del D-glicerato experimenta su transaminación con la
glicina o la alanina y rinde serina y glioxilato o piruvato,
respectivamente:
Ácido3-fosfo-D-glicérico
Fosfoglicerato-deshidrogenasa
Ácido3-fosfohidróxi-
pirúvico
Fosfoserina-transaminasa
3-fosfoserina
Fosfoserina-fosfatasa
Serina
Fig. Biosíntesis de la L-serina a partir del 3-fosfoglicerato
La glicina se forma a partir del dióxido de carbono y del amoniaco por
la acción de la glicina-sintetasa, enzima dependiente del fosfato de
piridoxal, que cataliza la siguiente reacción reversible:
Esta ruta es la principal en el hígado de los vertebrados. La glicina se
puede formar también a partir de la L-serina por la acción de la serina-
hidroximetil-transferasa; ésta cataliza la transferencia del átomo de
carbono β de la serina al tetrahidrofolato y produce el N5, N10-metilén-
tetrahidrofolato:
Cisteína
La cisteína es un aminoácido no esencial, pero en los mamíferos se
forma a partir de la metionina, que es esencial, y de la serina, que no
lo es. En esta senda metabólica, el átomo de azufre de la metionina
es transferido pasando a sustituir al átomo de oxígeno del hidroxilo de
la serina, con lo que ésta se convierte en cisteína. Este proceso es
frecuentemente denominado transulfuración.
Metionina
MetioninaAdenosil-transferasa
S-Adenosilmetionina
metiil-transferasa
S-Adenosilhomocisteína
Homocisteína
Adenilhomocisteinasa
Fig. Ruta desde la metionina hasta la
cisteína.
Cistationina-β-sintasa
L-Cistationina
Cistationina-γ-liasa
Cisteína
Fuentes del azufre orgánico de la cisteína y de la metionina.
El azufre orgánico de la cisteína y de la metionina tiene su origen
biológico en formas inorgánicas varias, tales como SO42-, S2O3
2-, SH2 e
incluso azufre elemental, el cual pueden oxidar ciertas bacterias a
sulfato. Varios microorganismos y plantas pueden efectuar la
reducción enzimática del sulfato y del tiosulfato a SH2, que puede
convertirse después en el grupo tiol de la cisteína, por las siguientes
reacciones:
Catalizadas por la serina-acetil-transferasa y la cisteína-sintasa,
respectivamente. Además otra reacción para la utilización del SH2 es
la que sigue:
Catalizada por el enzima dependiente del fosfato de piridoxal, la
cistationina-γ-liasa, que puede actuar formando cistationina o cisteína.
Biosíntesis de los aminoácidos esenciales
Las rutas de síntesis de los aminoácidos esenciales en la nutrición de
la rata y del hombre se han reducido, principalmente, de estudios
bioquímicos y genéticos efectuados con bacterias. Las rutas
biosintéticas que conducen a los aminoácidos esenciales son más
complejas y más largas que las de los aminoácidos no esenciales.
Treonina y metionina
Estos dos aminoácidos esenciales tienen un denominador común; sus
esqueletos tetracarbonados proceden de la homoserina, que es un
análogo de cuatro carbonos de la serina.
La cadena carbonada de la homoserina deriva, a su vez, del ácido
aspártico, según una serie de reacciones que no tienen lugar en los
mamíferos.
El producto final de la secuencia, la treonina, es un modulador
inhibidor de una de las tres formas isozímicas de la aspartato-quinasa.
Una ruta alternativa que conduce a la treonina la proporciona la
serina-hidroximetil-transferasa, enzima dependiente del fosfato de
piridoxal, que puede catalizar la reacción:
La conversión de la homoserina en metionina se inicia con la
formación enzimática de O-succinil-homoserina, por transferencia del
grupo succinilo del succinil-CoA a la homoserina.
Ácidoaspártico
Aspartato-quinasa
Β-Aspartil-fosfato
AspartatoSemialdehído-deshidrogenasa
Β-Semialdehído-aspártico
Homoserinadeshidrogenasa
Homoserina
Homoserina-quinasa
Ácido Homoserin-fosfórico
Treonina-sintetasa
Treonina
Complejo homoserina
Fosfato-piridoxalFosfato-enzima
Treonina Enzima libre
Fig. Biosíntesis de la Treonina a partir del aspartato
Fig. La reacción de la treonina-sintasa
Homoserina
Homoserina-aciltransferasa
O-succinil-homoserina
Cistationina-γ-sintasa
Cistationina
Cistationina-β-liasa
Homocisteína
Metil-transferasa
Metionina
Fig. Conversión de la homoserina en metionina
Lisina
Existen dos rutas principales de síntesis de la lisina, una de las cuales
avanza a través del ácido diaminopimélico y es la más importante en
las bacterias y plantas superiores, mientras que la otra transcurre vía
ácido α-aminoadípico y tiene efecto en la mayoría de los hongos.
Biosíntesis de Lisina por Bacterias
La biosíntesis de la lisina por este camino está sujeta a la
retroinhibición de uno de los isozimas de la aspartato-quinasa.
Recuérdese que el fosfato de aspartilo es también un precursor de la
treonina, y que la treonina inhibe su isozima de la aspartato-quinasa.
La síntesis del conjunto de enzimas que conducen del semialdehído
aspártico a la lisina resulta coordinadamente reprimida por la lisina.
Fig. Ruta del diaminopimélico (bacterias)
Ácido 2,3-dihidro-dipicolínico
aspartato-quinasa
dihidro-dipicolinato-sintasa
Δ´-piperideín-2,6-dicarboxilato-deshidrogenasa
Δ´-piperideín-2,6-dicarboxilato
Succinil-diaminopimelato-transferasa
Ácido N-succinil-L,L-2,6-diaminopimélico
Succinil-diaminopimelato-transferasa
Ácido L,L-α,Ɛ-diaminopimélico
diaminopimelato-descarboxilasa
L-Lisina
Fig. Ruta del aminoadípico (hongos) Homocitrato-
sintasa
Ácido homocítrico
Homoaconitato-hidratasa
Ácido homoisocítrico
isoacitrato-deshidrogenasa
Ácido oxaloglutárico
Ácido α-oxadípico
Aminoadipato-transaminasa
Ácido α-
Aminoadipato-semialdehído-deshidrogenasa
Semialdehído α-
Sacaropina-deshidrogenasa (formadora de glutamato)
Sacaropina-deshidrogenasa (formadora de lisina)
Sacaropina
L-Lisina
Biosíntesis de Lisina por Hongos
La ruta del ácido aminoadípico comienza con el acetil-CoA y el α-
oxoglutarato, y avanza pasando por el ácido homoisocítrico y el ácido
α-oxoadípico, en una serie de reacciones análogas a las del ciclo de
los ácidos tricarboxílicos, que van desde el ácido cítrico al ácido α-
oxoglutárico. El ácido α-oxoadípico es aminado y se transforma en
ácido α-aminoadípico, el cual, finalmente, se convierte en L-lisina.
Valina, isoleucina y leucina
Estos tres aminoácidos poseen grupos ramificados alifáticos R y se
sintetizan por rutas similares. Las que conducen a la valina y a la
isoleucina, que son catalizadas por el mismo conjunto de enzimas, se
inician con la formación de los α-oxoácidos piruvato y α-oxobutirato,
respectivamente.
La formación de leucina comienza con la condensación del ácido α-
oxoisovaleriánico (que es también el precursor de la valina) con el
acetil-CoA, para producir ácido α-isopropilmálico.
En las bacterias, la biosíntesis de la valina, de la isoleucina y de la
leucina, está sometida a retroinhibición de su primera etapa, por parte
de los productos finales.
Fig. Ruta de la valina
Acetolactato-sintasa
Acetolactato-mutasa
Reductasa
Deshidroxiácido-deshidrogenasa
Valina-transaminasa
Ácidoα-acetolactáctico
Ácido α,β-dihidroxiisovaleriánico
Ácidoα-oxoisovaleriánico
Valina
Ácidoα-oxobutírico
Ácido α-aceto- α-hidroxibutírico
Ácido α,β-dihidroxi-β-metilvaleriánico
Ácido α-oxo-β-metilvaleriánico
Isoleucina
Acetolactato-sintasa
Acetolactato-mutasa
Reductasa
Dihidroxiácido-deshidratasa
Valina-transaminasa
Treonina-deshidratasa
Fig. Ruta de la isoleucina
Ornitina y arginina
La ornitina es el precursor de la arginina en muchas especies. Aunque
en los mamíferos la ornitina puede ser convertida en arginina durante
el funcionamiento del ciclo de la urea de Krebs. La arginina es un
aminoácido esencial para los aminoácidos.
La ornitina se forma, en las bacterias y en las plantas, a partir del
ácido glutámico.
En algunos organismos, la ornitina se produce por transaminación de
distintos aminoácidos con el γ-semialdehído-L-glutamato:
La ornitina formada por estas rutas se convierte en arginina por las
siguientes reacciones del ciclo de la urea.
Dado que muchas bacterias carecen de arginasa, ésta ruta rinde una
síntesis neta de arginina.
Ácido α-oxoisovaleriánico
Ácido α-isopropilmálico
Ácido β-isopropilmálico
Ácido α-oxoisocaproico
Leucina
α-isopropilmalato-sintasa
α-isopropilmalato-deshidratasa
α-isopropilmalato-deshidrogenasa
Leucina transaminasa
Fig. Ruta biosintética de la leucina
Ácido N-acetil-glutámico
N-acetil-γ-glutamil-
fosfato
γ-Semialdehído- N-acetilglutámico
α-N-Acetilornitina
Glutamato-acetil-transferasa
Acetilornitina-desacetilasa
Acetilornitina-transaminasa
N-acetil-glutamil-fosfato-reductasa
Acetilglutamato-quinasa
Aminoácido-acetil-transferasa
Fig. Ruta de la ornitina y de la arginina
Histidina
La ruta de la biosíntesis de la histidina es un difícil problema que fue
resuelto gracias a una serie de investigaciones realizadas entre otros
por B. Ames, en la que se emplearon mutantes de Salmonella
typhimurium y E. coli.
Biosíntesis de los aminoácidos aromáticos
Fenilalanina y triptófano
La característica más notable de la biosíntesis de estos aminoácidos
es el mecanismo por el cual se forman sus anillos aromáticos a partir
de precursores puramente alifáticos. La ruta de estas reacciones se
dedujo a partir de experimentos realizados con mutantes auxótrofos
de E. coli y de Aerobacter aerogenes, que requerían Fenilalanina,
tirosina y triptófano para su crecimiento.
Funciones precursoras de los aminoácidos
Además de sus papeles como sillares de construcción de las
proteínas, los aminoácidos son precursores de muchas otras
biomoléculas importantes, entre las que se pueden mencionar varias
hormonas, vitaminas, coenzimas, alcaloides, porfirinas, antibióticos,
pigmentos y sustancias neurotransmisoras.
Los aminoácidos aromáticos son especialmente versátiles como
precursores; a partir de ellos, se forman varios alcaloides, tales como
la morfina, la codeína y la papaverina, y varias hormonas como la
tiroidea o tiroxina, la hormona vegetal conocida por ácido indolacético,
y la hormona adrenal llamada epinefrina (o adrenalina).
Fig. Origen y ruta de transferencia de los
grupos metilo
5-Hidroxitriptamina (serotonina)
5-Hidroxitriptófano
Triptófano
Ácido indolpirúvico
Ácido indolacético
Fig. Formación de serotonina y de ácido indolacético a partir del triptófano
Tirosina Dihidroxi-fenil-Alanina (DOPA)
Dopamina Noradrenalina Ádrenalina
Fig. Conversión de la L-tirosina en noradrenalina y adrenalina