CAMBIANDO DE ENFOQUE · el Registro Estatal de Enfermedades Raras. Con esta herramienta se pretende...

ENFERMEDADES RARAS: EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO

CAMBIANDO DE ENFOQUE

Autora:Deborah Kukielka Zunzunegui, PhD.Directora Unidad de Investigación Estratégica en Salud.Luzán 5

Título original: ENFERMEDADES RARAS: EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO. CAMBIANDO DE ENFOQUE© 2016, Luzán 5. Todos los derechos reservados.

Las conclusiones, hallazgos y comentarios que aparecen reflejados en esta obra son propios de los autores y, por tanto, son responsabilidad única y exclusivamente de los mismos. Se podrían mencionar opciones terapéuticas que podrían contener indicaciones, posologías y/o formas de administración de productos no autorizados actualmente en España. Se recuerda que cualquier fármaco mencionado deberá ser utilizado de acuerdo con la ficha técnica vigente en España.Los titulares del © se oponen expresamente a cualquier utilización del contenido de esta publicación sin su expresa autorización, lo que incluye la reproducción, modificación, registro, copia, explotación, distribución, comunicación pública, transformación, transmisión, envío, reutilización, publicación, tratamiento o cualquier otra utilización total o parcial en cualquier modo, medio o formato de esta publicación. La infracción de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal).

We cannot solve problems using the same thinking that we used to create them.

Albert Eintsein

1. Introducción 3Contexto actualContexto en España

2. Características comunes de las enfermedades raras e implicaciones en su abordaje 7

3. Impacto socio-económico de enfermedades raras 9Evaluaciones económicas en enfermedades rarasEstrategias para reducir el impacto socio-económico de las enfermedades raras

4. Identificación y diagnóstico de enfermedades raras 15El valor del diagnóstico genético. Nuevas herramientas para la mejora del diagnósticoAnálisis genéticos que facilitan el diagnósticoTipos de técnicasImpacto del diagnóstico genéticoImpacto socio-económico del diagnóstico genético• Evaluación de test monogénicos• Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas

de secuenciación exómica y genómica• Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas

de secuenciación exómica y genómica

5. Conclusiones 256. Bibliografía 26

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

3

CONTEXTO ACTUAL

Las enfermedades raras (EERR) atraen cada vez más la atención de la industria farma-céutica, decisores políticos y de la opinión pública, debido a su gran importancia socio-eco-nómica y sanitaria. Un 6% de la población mundial se ve afectada de forma directa en algún momento de su vida por una enfermedad rara. En EEUU, una enfermedad rara se define como aquella que afecta a menos de 200.000 americanos1. En Europa, se considera una enfermedad rara aquella que afecta a 1 persona de cada 2.000 (o a menos de un 0,05% de la población) y como ultra rara a aquella que afecta a 1 persona por cada 50.0002. Se estima que existen más de 7.000 tipos de enfermedad rara, y que en la UE se ven afectadas de for-ma directa entre 27 y 36 millones de personas2. A pesar de su gran variabilidad, en general estas enfermedades se caracterizan por ser crónicas, debilitantes e incluso incapacitantes y con alta tasa de comorbilidad y mortalidad. Además, llevan asociadas un gran abanico de implicaciones sociales debido a la necesidad de asistencia y la dependencia de muchos de los pacientes que las sufren.

Aunque el colectivo de EERR sufre de una gran carencia en cuanto a datos epidemio-lógicos, actualmente existen iniciativas que intentar paliar este problema. La organización internacional ‘Orphanet’ recoge estudios de prevalencias que, pese a ciertas limitaciones en cuanto a la exactitud de los datos, permiten extraer estimaciones epidemiológicas de estas enfermedades, pudiendo inferir que la mayoría de ellas afectan a 1 de cada 100.000 per-sonas en Europa3. Actualmente, los últimos datos indican que la prevalencia varía desde el 0.0045 de la mastocitosis cutánea macupapular (al nacimiento) hasta el 0,005 del síndrome de progeria Hutchinson-Gilford3. Además, existen 651 registros de pacientes con EERR en la UE, 46 de ellos en España. Todos ellos presentan gran variabilidad en cuanto a su naturaleza (regional, nacional, global, etc.) y afiliación (privada, pública, etc.).

De todas las enfermedades que se definen como raras, independientemente de los matices conceptuales entre Europa y EEUU, un 80% son de origen genético, y por tanto he-reditarias. Este hecho permite inferir el impacto sobre la Salud Publica que pueden suponer estas enfermedades. Así, desde que en 1979, la Food and Drug administration (FDA) ame-ricana desarrollara la primera reglamentación conocida sobre medicamentos huérfanos (MH) y de forma asociada sobre EERR4, y en 1999 la UE incluyera el término de enfermedad rara en el primer Plan de Acción de Enfermedades Poco Comunes5, el ecosistema que rodea a las EERR ha experimentado un gran crecimiento, no solo en el campo de la investigación, sino también en lo relativo a sus tratamientos. Este crecimiento al alza ha aumentado el po-tencial económico del campo de las EERR, hasta el punto de que el 20% de los medicamen-tos innovadores que genera la industria farmacéutica está destinado al campo de las EERR.

Las características diferenciales de las EERR, incluyendo la baja prevalencia y la es-casez de conocimiento en torno a las mismas, han hecho que esta área adquiera su pro-pia identidad, con gran valor añadido en las políticas sanitarias de la UE y en los planes

1. INTRODUCCIÓN

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estratégicos de la industria farmacéutica. Reflejo de esta importancia socio-económica fue por ejemplo la comunicación de la Comisión sobre los retos de Europa en el campo de las EERR (11 de noviembre de 2008) y la recomendación del Consejo relativa a un plan de acción específico en el ámbito de las EERR (08 de junio 2009). Estas acciones, junto con otras que las han sucedido, tienen como objetivo establecer una dirección única para llevar a cabo las actividades comunitarias relacionadas con EERR, con el fin de mejorar el acceso a la equidad, la prevención, diagnóstico y tratamiento para todos los pacientes que las sufren en la UE. Todo ello, desarrollado bajo el marco de EUCERD (Comité de la UE de expertos en EERR) y en última instancia, de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Actualmente, a pesar de los esfuerzos por mejorar la calidad de vida de estos pa-cientes, aún quedan numerosas necesidades sin atender que deben ser cubiertas con el objetivo de ofrecer una atención sanitaria de calidad, disminuyendo el impacto so-cio-económico de las mismas. Algunas de estas necesidades son la falta de equidad en el acceso a tratamientos farmacológicos y no farmacológicos (fisioterapia, apoyo psicológi-co, medidas de integración social, atención hospitalaria domiciliaria etc…), mayor conoci-miento de la etiología de la mayoría de las enfermedades registradas, falta de formación del personal sanitario en cuanto al diagnóstico de las mismas y escasez de políticas sani-tarias que aseguren el correcto alcance de todas estas necesidades. Todas ellas forman parte de las prioridades recogidas en las estrategias nacionales de los países miembros de la UE. De forma independiente a la comisión europea, EURORDIS, la organización eu-ropea de enfermedades raras, ha generado un documento con previsiones del 2014 al 2020 donde recoge todas las necesidades existentes en el campo de la investigación en EERR, basándose en el análisis de la situación de la última década, cuando mayor creci-miento ha experimentado el campo de EERR. Destacan la generación de registros unifi-cados de pacientes, la comprensión de los mecanismos biológicos que dan lugar a EERR, la traslación de la investigación a tratamientos eficaces y la extensión del tratamiento farmacológico a tratamiento terapéutico, reforzando los aspectos no farmacológicos que requieren los pacientes con EERR. A nivel mundial, estas iniciativas se ven apoyadas por el Consorcio Internacional de Investiga-ción en Enfermedades Raras (IRDiRC), consorcio promovido desde la Unión Europea y los Institutos Nacionales de Salud de los EEUU cuyos objetivos son la búsqueda de nuevos tratamientos y el desarrollo de nuevos marcadores diagnósticos para estas patologías. Esta situación actual deja patente la complejidad del contexto en el que se encuentran los afectados por EERR, así como las instituciones, públicas o pri-vadas, responsables de responder a las necesidades de estas enfermedades.

Como todos los implicados declaran, para poder hacer frente a los retos que suponen las EERR, es necesario un enfoque integral en el que la coordinación de todos los interesados sea el eje que permita conseguir el objetivo común de la mejora en la calidad de vida de los pacientes con EERR.

1. INTRODUCCIÓN

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CONTEXTO EN ESPAÑA

Según datos publicados por la Federación Española De Enfermedades Raras (FE-DER), en España existen al menos 3 millones de personas que sufren una enfermedad rara. Si estimamos una media de 4 personas por familia, en España hay unos 12 millones de personas que conviven diariamente con una enfermedad rara, bien por padecerla di-rectamente o alguno de sus familiares más cercanos.

La ya desaparecida Red de Investigación en Epidemiología de las Enfermedades Ra-ras (REpiER) desarrolló una aproximación a la epidemiología de unas 700 EERR en España entre los años 1999-2003. Los datos empleados para dicho análisis procedían de registros de altas hospitalarias y del conjunto mínimo básico de datos (CMBD) de las consejerías de Sanidad o del Ministerio de Sanidad, con los sesgos que los mismos pueden conllevar, pero aun así obtuvo datos relevantes en relación a la distribución geográfica de EERR en el territorio español, sentando antecedentes sobre estudios de epidemiología analítica relativos a EERR. Este desarrollo de conocimientos epidemiológicos ha sido heredado por el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) que actualmente, entre otras iniciativas, ha puesto en marcha el proyecto denominado Red Nacional de Registros de Enfermedades Raras para la Investigación (SpainRDR- https://spainrdr.isciii.es). Como me-dida más reciente, el 4 de Diciembre de 2015 se aprobó el Real Decreto por el que se crea el Registro Estatal de Enfermedades Raras. Con esta herramienta se pretende mantener un censo de pacientes, conocer la incidencia y prevalencia de las EERR y orientar la plani-ficación y gestión sanitaria de estas patologías.

Además, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI), aprobó en 2009 la estrategia nacional para EERR que fue evaluada en el 2012 y actualizada por última vez en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud del 11 de junio de 2014. En este documento se recogen siete líneas de actuación prioritarias:

• Línea estratégica 1: Información sobre las EERR.• Línea estratégica 2: Prevención y detección precoz.• Línea estratégica 3: Atención sanitaria.• Línea estratégica 4: Terapias.• Línea estratégica 5: Atención sociosanitaria.• Línea estratégica 6: Investigación.• Línea estratégica 7: Formación.

1. INTRODUCCIÓN

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Para llevar a cabo dicha estrategia, a nivel nacional los recursos disponibles se con-centran en:

• Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Car-los III (ISCIII).

• Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y sus Familias (CREER): incluye Servicios de Referencia y de Promoción de Autono-mía Personal y Atención Especializada.

• Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), con el Servicio de Orienta-ción e Información (SIO) sobre EERR.

• Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas.• Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el

socio español de Orphanet (base de datos de información de EERR y de medica-mentos huérfanos a nivel europeo).

Por último, en este año se ha aprobado una Proposición no de ley relativa a la crea-ción de un grupo de coordinación sobre enfermedades raras, aprobado a su vez por to-dos los grupos políticos en el Congreso el 25 de marzo de 20156.

2. CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LAS ENFERMEDADES RARAS E IMPLICACIONES EN SU ABORDAJE

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Las características específicas de las EERR las convierten en una entidad propia que supone grandes desafíos para el SNS y con un alto impacto socio-económico. Todas ellas se pueden resumir en la tabla I.

CARACTERÍSTICA CONSECUENCIAS E IMPACTO

Presentan tendencia a la cronicidad y a la discapacidad

Alto coste familiar, social y sanitario

Importante carga de enfermedad Limitan la calidad de vida en las personas afectadas y su entorno

Dificultad actual para conocer la distribución de los pacientes y los recursos sanitarios

Escasez de centros de referencia, equipos profesionales e investigadores

Bajos recursos en investigación de su etiología y tratamiento

Inexistencia de tratamientos curativos o baja accesibilidad a los mismos debido a su alto coste. Inequidad

Etiología desconocida Aumentan el gasto sanitario

Diagnóstico complejo Aumentan el gasto sanitario

Pronóstico complejo Aumentan el gasto sanitario

Gran variabilidad genotípica y fenotípica Dificultad para su clasificación y estudio. Dificultad para crear registros homogéneos y clasificaciones

Escasa prevalencia Dificultades para desarrollar estudios clínicos con baja población muestral. Encarecimiento del tratamiento

Ausencia de datos epidemiológicos Dificultad en determinar incidencia y preva-lencia exactas y de conocer el número real de afectados

Escasa rentabilidad para el SNS Problemas de equidad y sostenibilidad

Tabla I. Características principales de EERR e implicaciones en su abordaje. Fuente: Elabo-ración propia.

2. CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LAS ENFERMEDADES RARAS E IMPLICACIONES EN SU ABORDAJE

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Teniendo esto en cuenta, los desafíos actuales en EERR denotan un panorama com-plejo donde destaca el requerimiento de un mayor apoyo y esfuerzo socio-económico para atender las necesidades de los pacientes y familiares. Esto implica reforzar al pacien-te con EERR y promover su intervención en todo el ciclo de vida de la investigación en EERR, que a su vez debe ser integrador e incluir todos los factores esenciales mencionados previamente. Todo ello, desarrollado bajo el paraguas de la sostenibilidad de infraestruc-turas y proyectos en desarrollo y futuros, para lo que es necesario favorecer la colabora-ción público-privada en todo el ámbito de las EERR (figura 1).

ENFE

RMED

ADES

RAR

AS

INCERTIDUMBRE

DESAFÍOS

AUSENCIA DE POLÍTICAS/ARMONIZACIÓN

INCENTIVOS

Relacionadocon la enfermedad: • Rareza• Heterogeneidad• Distribución

geográfica• Ausencia de

diagnóstico específico• Severidad• Ausencia de

tratamiento

Relacionadocon el tratamiento:• Campo en rápida

evolución• Efecto del tratamiento• Heterogeneidad en el

efecto del tratamiento• Ausencia de guías de

práctica clínica• Consecuencias éticas

y legales

Investigación:• Mayor financiación

Acceso a mercado:• Mayor rapidez• Ausencia de umbral

establecido de coste-efectividad

Autorización del medicamento:• Garantizar exclusividad • Reduccion de tasas• Desarrollo de protocolos

Valor y disposiciónde pagar

Necesidad de una metodolgía yestrategia de evaluación propia

Equidaden el acceso

Figura 1. Principales retos el entorno de EERR en UE7. Fuente: Adaptación de ‘ISPOR Rare Disease SIG - Challenges in Assessment and Appraisal of Diagnostics and Treatments Working Group’.

3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO DE ENFERMEDADES RARAS

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EVALUACIONES ECONÓMICAS EN ENFERMEDADES RARAS

A pesar de las grandes carencias que presenta el colectivo de EERR relativas a la disponibilidad de datos epidemiológicos, cada vez existen más acciones destinadas a au-mentar esta área de conocimiento.

En el caso específico de las EERR, los costes de la enfermedad y su impacto social deben ser calculados con el objetivo de poder resolver los problemas que actualmente rodean a este colectivo, así como para poder mejorar la organización y distribución de recursos humanos y sanitarios para su correcto abordaje, minimizando las consecuencias negativas que pueden tener estas EERR sobre los pacientes y en general, sobre la socie-dad. Estas consecuencias pueden clasificarse en tres tipos principales:

• Directas: sobre la salud de los individuos que las padecen, mortalidad prematura, disminución en la calidad de vida de los pacientes y cuidadores.

• Indirectas: sobre la productividad laboral o capacidad productiva por los cambios en la salud del individuo afectado.

• Derivadas del empleo de recursos destinados a la enfermedad en su conjunto: prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento.

Cuando se habla de estudios de coste de enfermedad (ECE), que suponen la cuantifi-cación del impacto económico de las enfermedades sobre el individuo y sobre la sociedad, se parte de la base de que los recursos son limitados y que nunca van a llegar a ser suficientes para satisfacer todas las carencias. Así, debido a que los recursos sanitarios destinados a EERR son cada vez más costosos, su asignación se encuentra con retos económicos y éticos únicos. Además, no solo los costes de la enfermedad deben ser evaluados, sino también los resultados en salud obtenidos de la aplicación de intervenciones alternativas. Por ello, el de-sarrollo de este tipo de estudios se hace más esencial que nunca como base para establecer

La importancia de la existencia de este tipo de datos radica en su gran utilidad para el desarrollo de estudios de costes de enfermedad y evaluaciones económicas, estudios que resultan imprescindibles para poder estimar el impacto socio-económico de las EERR y de cualquier intervención relacionada con las mismas.


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estrategias de priorización en la asigna-ción de recursos, evaluando sus costes socio-sanitarios así como los resultados en salud que pueden suponer las inno-vaciones en este campo. Sus conclusio-nes indican qué intervenciones tienen más beneficios y, por ello, estos estudios se pueden emplear como herramienta para la justificación y establecimiento de políticas sanitarias y de prevención.

Los estudios que recogen exclusivamente la estimación de costes se denominan estudios de costes de enfermedad; los que además evalúan los resultados en salud son considerados evaluaciones económicas (EE). Como valor añadido, las evaluaciones eco-nómicas permiten pronosticar y modelizar situaciones potenciales donde la evaluación del beneficio socio-económico es el objetivo final. Ese beneficio obtenido afectará a un elemento u otro dependiendo de la perspectiva de análisis: sociedad, sistema sanitario o paciente y podrá ser expresado en diferentes unidades de medida.

Este hecho supone un aumento de la carga económica de la enfermedad como consecuencia de la baja prevalencia, severidad y bajo coste-efectividad de las intervencio-nes relacionadas con EERR y que, por ello, es fuente de controversia a la hora de asignar recursos económicos a pacientes y cuidadores de EERR.

Además de la perspectiva, es importante establecer claramente el tipo de costes que se tendrán en cuenta. Lo más habitual es tener en cuenta costes:

• Directos: sanitarios (en general los salarios monetarios del personal sanitario, el gasto en infraestructuras sanitarias, la inversión en tecnología médica, los medica-mentos) y no sanitarios (el tiempo de espera de los pacientes, el coste del despla-zamiento al centro de salud o el hospital) asociados a la enfermedad.

• Indirectos: asociados a la pérdida de productividad debido a la morbilidad o a la mortalidad prematura.

• Intangibles: evalúan el sufrimiento o dolor pero debido a la dificultad de cuantifi-cación no se suelen incluir en las evaluaciones.

Una gran limitación de cara a la comparación de diversas enfermedades relativas una misma enfermedad o contexto, es la disponibilidad y validez de datos y variables a tener en cuenta en su desarrollo. No todas las evaluaciones económicas clasifican o estiman los tipos de costes de la misma manera, existiendo grandes variaciones en cuan-to a metodología, lo que dificulta las comparaciones. En el caso de las EERR, son muy

En el caso de EERR, la perspectiva de las evaluaciones económicas debería tener como objetivo en última instancia, una mejora en la calidad de vida del paciente, generalmente basada en un mayor acceso a nuevos tratamientos así como a otros recursos sanitarios.


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escasas las enfermedades desarrolladas hasta la fecha y destacan sobre todo los estu-dios desarrollados en el marco del proyecto de financiación europea BURQOL-RD8. En general, y a pesar de diferencias metodológicas, sus conclusiones indican que el impacto socio-económico de 10 EERR (Fibrosis quística, síndrome de Prader-Willi, Hemofilia, Dis-trofia muscular de Duchenne, Epidermolisis Bullosa, síndrome de la X frágil, escleroder-ma, mucopolisacaridosis, artritis idiopática juvenil e histiocitosis) es elevado, y se debe mayoritariamente a los costes indirectos (asociados a la pérdida de productividad debido a la morbilidad o a la mortalidad prematura), los cuales superan a los directos, a pesar de las escasez generalizada de datos. De las enfermedades analizadas, solo cuando existe tratamiento, como en hemofilia, los costes indirectos son similares a los directos, debido a que los pacientes tratados evitan hospitalizaciones y disrupciones en la actividad pro-ductiva del paciente. Este hecho debería ser de gran importancia a la hora de decidir si un tratamiento para una enfermedad rara es coste-efectivo o no.

En lo relativo a España, los costes de enfermedad (costes directos e indirectos) y la ca-lidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pacientes con 8 EERR también han sido es-timados9. Los resultados son aplicables a la Distrofia Muscular de Duchenne, Epidermolisis Bullosa, Esclerodermia, Fibrosis Quística, Hemofilia, Histiocitosis, Síndrome de Prader-Willi y Síndrome X Frágil (las mismas enfermedades recogidas en el estudio BURQOL-RD). La CVRS fue medida por cuestionarios universales validados realizados a cuidadores y pacien-tes que fueron clasificados en base a la gravedad de su discapacidad/dependencia.

Tanto este estudio como otros de coste de enfermedad y/o evaluaciones económicas internacionales llegan a las mismas conclusiones: el impacto socioeconómico de las EERR es muy alto y los costes directos sanitarios son mucho menores que los no sanitarios y que los indirectos juntos. De nuevo, es evidente que en el caso de que aquellas EERR con trata-mientos eficaces, su administración, a pesar de aumentar los costes directos, disminuiría en gran medida los indirectos, demostrando ser con gran probabilidad, coste-efectiva.

Los resultados quedan recogidos en la tabla II.


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ENFERMEDAD COSTES DIRECTOS SANITARIOS(€)

COSTES DIRECTOS NO SANITARIOS (A DEFINIR) (€)

COSTES INDIRECTOS(PÉRDIDAS DE PRODUCTIVIDAD) (€)

COSTES TOTALES/AÑO(€)

DMD 13.828 79.312 1.031 94.171

EB 3.664 29.952 287 33.903

ESCL 8.819 3.312 6.157 18.288

FQ 13.737 21.517 2.089 37.343

HEMO 5.561 10.039 4.146 19.746

HISTIO 17.070 12.886 581 30.537

PW 6.129 51.243 400 57.772

XFRAGIL 5.681 53.492 651 59.824

Tabla II. Costes anuales medios por enfermedad y categoría (€).Fuente: Elaboración pro-pia a partir del proyecto IMSERSo nº167/109. DMD: Distrofia Muscular de Duchenne, EB: Epidermolisis Bullosa, ESCL: Esclerodermia, FQ: Fibrosis Quística, HEMO: Hemofilia, HIS-TIO: Histiocitosis, PW: Síndrome de Prader-Willi y XFRAGIL: Síndrome X Frágil.

De la misma manera, tras el análisis del impacto de las EERR sobre pacientes y cui-dadores desde una perspectiva exclusivamente social, tanto en España10,11 como a nivel in-ternacional12, se observa que los afectados por EERR, sus cuidadores y los clínicos implica-dos experimentan carencias en todos los ámbitos de la enfermedad, desde la aparición de síntomas, diagnóstico, tratamiento y seguimiento. El retraso diagnóstico y la dificultad de tratamiento son los mayores motores de la baja calidad de vida en los afectados por EERR.

Respecto a la situación socio-sanitaria de los pacientes de EERR en España, existen pocos datos y estudios epidemiológicos a los que referirse. Destacan los estudios ENSERio 1 y 210,11. Sus resultados serán discutidos en los siguientes apartados de este documento.

ESTRATEGIAS PARA REDUCIR EL IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO DE LAS ENFERMEDADES RARAS

Además de conocer el impacto socio-económico de las EERR, es necesario identifi-car intervenciones para reducirlo, mediante la mejora de la calidad de vida de los pacien-tes y sus cuidadores así como minimizando el coste necesario para alcanzar este objetivo. Una vez identificadas las intervenciones (ejemplo: tratamiento), previamente a su implan-tación hay que determinar su utilidad, efectividad y su coste.


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En los modelos de coste-efectividad, se expresan los resultados en unidades no monetarias, las cuales suelen ser medidas de resultados intermedios (valores de variables clínicas) o finales; en este caso, casi siempre haciendo referencia a la calidad de vida: año de vida ganado, muertes evitadas, etc…, que varían según la enfermedad o proce-so en estudio. Permiten comparar intervenciones (tratamientos, test...) y su objetivo es siempre obtener un ratio coste-efectividad donde se establezca un coste por unidad de cada intervención relacionada con su resultado (coste por año de vida ganado, coste por muerte evitada). En enfermedades genéticas se puede plantear, por ejemplo, el coste por paciente detectado, si se están comparando dos estrategias de cribado. Aquella que per-mite detectar casos nuevos a un precio menor sería considerada la más “coste-efectiva”. Si existiera una estrategia de cribado barata pero que solo detecta la mitad de los casos, al compararla con una de mayor coste pero que los detecta a todos, la más económica resultaría más coste-efectiva, pero habría que analizar si su elección es ética. En un caso como éste, el análisis económico ayuda a estimar cuánto más se debería estar preparado a pagar por cada paciente adicional detectado con la tecnología de mayor coste. Esto se conoce como la razón de coste-efectividad incremental (RCEI). Así, la medida más em-pleada para determinar el coste-efectividad de una intervención que es más cara y más efectiva que otra se conoce como RCEI. Se define como cuál es el coste adicional que se debe pagar por cada unidad adicional de efectividad que se gana y es ampliamente em-pleada para la evaluación de tecnologías de la salud (figura 2).

Figura 2. Modelos de simulación en evaluación económica. Fuente: Servicio canario de Salud.

Impacto sobre el estado de salud i. Supervivenciaii. Calidad de vidaiii. Capacidad para trabajar

i. Hospitalizacionesii. Medicamentosiii. Procesos médicosiv. Costes para los familiares y la comunidad

i. Supervivenciaii. Calidad de vidaiii. Capacidad para trabajar

i. Hospitalizacionesii. Medicamentosiii. Procesos médicosiv. Costes para los familiares y la comunidad

Impacto sobre costes

Impacto sobre el estado de salud

Impacto sobre costes

Alternativa A

Alternativa B

GRUPODE

PACIENTES


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En el caso de que se quieran evaluar los resultados no solo en cuanto a cantidad (año de vida ganado, muerte evitada), sino en cuanto a calidad, se realizan estudios de coste-utilidad, donde la unidad de medida más empleada a nivel internacional son los años de vida ajustados por calidad (AVAC), muy importantes si lo que se quiere tener en cuenta es la calidad de vida, esencial en el ámbito de EERR.

Independientemente del tipo de evaluación que se realice, debido al elevado nú-mero de carencias existentes en el ámbito de las EERR, las estrategias posibles para re-ducir su impacto socio-económico son muy numerosas y de naturaleza diversa. En la li-teratura científica se registran incontables intervenciones dirigidas a minimizar este alto impacto socio-económico, todas ellas relativas a la mejora del diagnóstico, búsqueda y financiación de nuevos tratamientos (una gran mayoría), aumento de la investigación bá-sica relacionada con las EERR, y un largo etcétera. Debido a su amplitud, este documento se centrará en el análisis de las evaluaciones de aquellas estrategias orientadas a mejorar el diagnóstico de EERR de origen genético, que constituyen un 80% de las EERR y ultra raras descritas hasta el momento.

4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES RARAS

15

El número estimado de afectados por EERR en Europa es de entre 27 y 36 millones de personas3. Dentro de esta cifra, muchas de estas personas no cuentan con un diagnós-tico adecuado, sufriendo múltiples consecuencias en su salud y calidad de vida. Así, unos de los mayores problemas existentes en el manejo de las EERR es el retraso diagnóstico, el cual es de origen multifactorial y presenta gran complejidad.

Consecuencias del retraso diagnóstico:

El correcto diagnóstico y tratamiento de una enfermedad tiene como consecuencia el aumento de la calidad de vida del paciente.

A nivel internacional, estudios12 desarrollados en Reino Unido (RU) y en EEUU mues-tran el impacto del retraso diagnóstico sobre todos los afectados de 466 EERR diferentes: pacientes, cuidadores, clínicos, pagadores y líderes de opinión (políticos, investigadores) (n= 1025). De acuerdo con los datos de pacientes encuestados, lleva una media de 7,6 años recibir un diagnóstico definitivo de su EERR en EEUU y 5,6 en RU, datos que son similares a la media estimada por Orphanet y FEDER en toda Europa y España. Además, el paciente debe visitar una media de 8 clínicos: 4 de atención primaria y 4 especialistas, para llegar a un diagnóstico certero tras haber recibido entre 2 y 3 diagnósticos erróneos. El gran impacto económico de los recursos sanitarios consumidos hasta la obtención del diagnóstico correcto fue reconocido por el 97,5% de pagadores encuestados así como la existencia de incertidumbre en relación a la cobertura médica de los pacientes con EERR debido a la ausencia de estándares de calidad y guías de práctica clínica. La calidad de vida registrada en los pacientes fue la mitad de la que tendrían si estuvieran sanos y fue ligera-mente menor en aquellos pacientes con EERR sin tratamiento (figura 3).

Evaluaciones económicas desarrolladas recientemente en varias EERR con tratamiento específico han demostrado que el incremento en la calidad de vida de aquellas personas diagnosticadas y tratadas ha supuesto un ahorro considerable sobre el sistema sanitario y productivo13, demostrándose que este abordaje no es sólo ético, sino también coste-efectivo14.


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Cuando nos referimos a España10, 11, debido al retraso diagnóstico, un 27,26% de pacientes con EERR ha experimentado un tratamiento inadecuado. El agravamiento de la enfermedad (27,98%) es común entre los afectados, siendo mayor en enfermedades respiratorias o del tejido conectivo y uno de cada cinco afectados ha precisado atención psicológica debido al retraso diagnóstico. Además, este retraso afecta más a familias con un nivel económico menor, atribuido a la menor disponibilidad de recursos y tratamiento sintomáticos alternativos (físicos y psicológicos). Así, en la mayoría de los casos, el tiempo transcurrido hasta el diagnóstico correcto va a determinar el tratamiento sanitario del paciente y la evolución de su enfermedad.

EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO. NUEVAS HERRAMIENTAS PARA LA MEJORA DEL DIAGNÓSTICO

Son muchos y de diversa índole los desafíos a los que se enfrenta el campo del diag-nóstico de EERR: ausencia de información relativa a la enfermedad, falta de conocimiento por parte de los clínicos, heterogeneidad clínica, escasez de políticas centrales y recursos económicos insuficientes. No es sencillo desarrollar estrategias para atajar todos estos problemas pero actualmente existen intervenciones en marcha que están siendo evalua-das de cara a determinar su coste-eficacia e impacto socio-económico.

El origen genético de la mayoría de las EERR conocidas hasta el momento hace que las estrategias dirigidas a mejorar su diagnóstico se basen en análisis genéticos (variedad de técnicas moleculares) acompañadas, en el mejor de los escenarios, de un conocimien-to clínico de las consecuencias de las alteraciones detectadas. Actualmente, la incesante evolución de técnicas de secuenciación genética ha supuesto un incremento exponencial en la cantidad de datos disponibles relativos a EERR de origen genético.

La UE y el Instituto de Salud de los EEUU (NIH) han dedicado grandes esfuerzos económicos para el desarrollo de proyectos de investigación destinados a generar estos

TIEMPOMEDIO EN RECIBIR

DIAGNOSTICODEFINITIVO

EEUU: 7,6 añosReino Unido:

5,6 años

MÉDICOS QUEDEBEN VISITAR

ANTES4 Atención Primaria

y 4 especialistas

CONSECUENCIASDEL RETRASO

27,98% de pacientessufre un agravamiento

20% requiereatención

psicológica

TRATAMIENTOINADECUADO

27,26% de lospacientes, con 2 y 3

diagnósticos erróneosde media

Figura 3. Impacto del retraso diagnóstico sobre todos los afectados de 466 EERR diferentes.


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datos, compartirlos y encontrar su aplicación a nivel clínico. Es en esta fase, la de traducir los datos genéticos a información útil para el diagnóstico clínico de EERR donde surgen las mayores dificultades.

Hay que recalcar que la importancia de los análisis y posterior diagnóstico genético radica en su utilidad de cara a conocer el origen de la sintomatología que sufre el paciente y encontrar sino un tratamiento farmacológico dirigido a la diana terapéutica, al menos un tratamiento sintomático adecuado al/los síndrome/s que sufre el paciente. Como pro-blema añadido, la complejidad de la interpretación de los datos genotípicos (genotipo) del paciente se ve dificultada debido a la heterogeneidad clínica de las EERR (fenotipo). La gran variedad de síntomas que se observan en pacientes de EERR hace que, incluso pre-sentando un mismo trastorno genético, las manifestaciones clínicas no sean las mismas.

A nivel comunitario, la UE ha apoyado el desarrollo de centros de excelencia en inves-tigación de EERR. El comité de la UE de expertos en EERR (EUCERD), que desde julio del 2013 pasó a denominarse Grupo experto de la comisión europea en EERR15, nace con el objetivo de minimizar las grandes necesidades en el ámbito de las EERR a nivel europeo. Así, en 2011 se desarrollaron las recomendaciones sobre criterios de calidad para los Centros Expertos en EERR en los Estados miembros. Actualmente, la mayoría de países tienen centros de re-ferencia en EERR, a pesar de que el proceso para designarlos es aun heterogéneo. Una vez identificados estos centros, se ha promovido la consolidación de una red internacional de colaboración entre los mismos. En la tabla III se recoge el número de proyectos de investi-gación básica orientados al diagnóstico de EERR de origen genético en Europa actualmente.

TIPO DE ESTUDIO/PROYECTO NÚMERO DE ESTUDIOS/PROYECTOS

Identificación de genes 513

Búsqueda de mutaciones 595

Perfil de expresión génica 281

Correlación genotipo-fenotipo 393

Estudios de funcionalidad in-vitro 1048

Creación/estudio de modelos animales 509

Estudios de fisiopatología humana 748

Tabla III. Número y tipo de estudios de investigación orientada al diagnóstico de EERR. Fuente: Orphanet16


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Dentro de esta red y de sus recursos, los laboratorios clínicos dedicados a la mejora del diagnóstico de las EERR ocupan una parte importante de los esfuerzos económicos destina-dos a las EERR. Los grandes avances desarrollados a nivel de identificación genética han sido traducidos a test diagnósticos, los cuales son ofrecidos de forma internacional en los sectores público y privado. La organización pública Orphanet16 ha construido una base de datos sobre información genética y los test disponibles, donde es posible la búsqueda por gen o por nom-bre de la enfermedad. Al comienzo de 2014, los 1.275 laboratorios registrados en Orphanet presentaban pruebas para 2.362 genes y 3.153 enfermedades. Aun así, en enero de 2014, el ofrecimiento de estas pruebas difiere mucho de un país a otro: Alemania (1.880 genes), Espa-ña (1.635 genes), Francia (1.472 genes), Italia (1.101 genes), Reino Unido (738 genes)17. Todo ello demuestra la baja prevalencia de estas enfermedades y la necesidad de coordinar los esfuerzos internacionales para alcanzar una mayor equidad en el acceso al diagnóstico. Como valor añadido, este tipo de iniciativas pretende paliar, junto con el retraso diagnóstico, otra de las grandes carencias del ámbito de las EERR: su nomenclatura y clasificación. Hasta ahora, ayudada por la OMS y por los estudios genéticos, Orphanet ha desarrollado una clasificación estable que recoge 5.681 EERR en http://apps.who.int/classifications/icd11/browse/f/en.

En paralelo con estas acciones, y dentro del papel de EUCERD como impulsor de acciones en el ámbito de las EERR, se han desarrollado proyectos e indicadores de calidad para incentivar la ejecución e implementación de las iniciativas recogidas en aquellos pla-nes estratégicos nacionales de EERR en todos los países miembros que los poseen18.

En España, la estrategia nacional para EERR, dentro de su línea estratégica 2: ‘Pre-vención y detección precoz’, promueve la detección precoz, el consejo genético-que debe acompañar al diagnóstico-, el diagnóstico genético y los análisis genéticos. Todas ellas defi-nidas como ‘actuaciones que van desde los programas poblacionales de detección precoz, debidamente contrastados en base al conocimiento científico disponible e implantados con criterios de calidad y eficiencia y el fomento de la investigación aplicada al diagnósti-co, hasta garantizar la equidad de acceso de todas las personas afectadas a las pruebas diagnósticas que se requieran en cada caso’19.

Para que un análisis genético, definido como: ‘procedimiento destinado a detectar la presencia, ausencia o variantes de uno o varios segmentos de material genético, lo cual incluye las pruebas indirectas para detectar un producto génico o un metabolito específico que sea indicativo ante todo de un cambio genético determinado’, sea incluido en la carte-ra del SNS debe cumplir una serie de requisitos de validez analítica y clínica, utilidad clínica e impacto en la salud (social, ético, económico, legal).

Dentro de estos análisis genéticos, los 6 tipos que se contemplan son: análisis ge-néticos diagnósticos, análisis genéticos presintomáticos, análisis genéticos de portadores, análisis genéticos para diagnóstico prenatal, análisis para el diagnóstico genético preim-plantacional (DGP) y análisis de farmacogenética y farmacogenómica. Actualmente, la


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cartera común de cribado poblacional neonatal recoge solo 7 patologías que deberán ser cribadas en todo el territorio nacional para la implementación de la estrategia.

Teniendo en cuenta la gran variedad de EERR de origen genético existentes y su heterogeneidad clínica, la población diana de estos análisis y diagnósticos genéticos, así como el tipo de test a realizar, deben ser definidos y bien caracterizados. Desde un punto de vista idealista, la vigilancia epidemiológica de estas enfermedades a nivel poblacional permitiría la detección y el descubrimiento de numerosas alteraciones congénitas desco-nocidas, dando lugar a un mayor conocimiento en cuanto a las mismas, sus consecuen-cias y posibles tratamientos o intervenciones. Pero desde un punto de vista sostenible, el cribado poblacional presenta problemas debido a la complejidad diagnóstica y sobre todo, a su viabilidad económica. Por ello, es importante y necesario conocer el impacto socio-económico del cribado poblacional y de los análisis genéticos sobre una población diana que haya sido previamente definida.

Como ejemplo de programas internacionales de cribado neonatal, han pasado 52 años desde que en EEUU se implantó el cribado neonatal frente a la fenilcetonuria, y ac-tualmente los laboratorios estatales de salud pública criban 4 millones de neonatos frente a más de 50 alteraciones genéticas de los cuales al menos 300 bebes presentan una con-dición que puede ser detectada mediante cribado neonatal20.

En España, desde el MSSSI, se han establecido los programas de cribado neonatal (PCN) a nivel nacional para la identificación presintomática de las siguientes enfermedades endocrino-metabólicas: hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria, fibrosis quística, defi-ciencia de acil coenzima A deshidrogenada de cadena media (MCADD), deficiencia de 3-hi-droxi acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD), acidemia glutárica tipo I (GA-I) y anemia falciforme. Estos PCN van acompañados de estrategias para asegurar su calidad y equidad a nivel nacional y han sido evaluados económicamente. Previamente a la adición de una nueva enfermedad a la lista, es necesario que se asegure el cumplimiento de los criterios establecidos en el “Documento marco sobre cribado poblacional” aprobado por La Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del SNS en el año 201021.

Como complemento a estos programas, la línea 2 de la estrategia nacional en EERR establece medidas para la mejora de la atención sanitaria de pacientes con EERR que van, desde la mejora de la coordinación entre atención primaria y especialista y el desarrollo de una clasificación de EERR, hasta la identificación de Centros, Servicios y Unidades de Referencia del Sistema Nacional de Salud para distintas EERR.

Aunque la estrategia nacional en EERR tiene en cuenta los análisis genéticos para diagnóstico prenatal y análisis para el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), ésta monografía no analizará sus implicaciones en el diagnóstico de EERR por asumirse que su-


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ponen la obtención de un diagnóstico previo al nacimiento y por tanto, sus implicaciones son diferentes a aquellas EERR no diagnosticadas.

ANÁLISIS GENÉTICOS QUE FACILITAN EL DIAGNÓSTICO

A pesar de los beneficios y coste eficacia de los PCN, éstos no dejan de ser test di-rigidos a la identificación de un número reducido de genes y enfermedades, limitando la búsqueda e identificación de otras alteraciones genéticas que puedan existir en la pobla-ción. En los últimos años, con el advenimiento de las técnicas de secuenciación masiva y la secuenciación completa del genoma humano, actualmente es posible identificar cualquier mutación presente en el genoma de un individuo. Así, hoy en día estas nuevas tecnologías están suponiendo un cambio en el paradigma del diagnóstico genético clínico. A pesar de las limitaciones que aún pueden existir relativas al análisis de los datos obtenidos y a su aplicación e interpretación clínica directa, los avances desarrollados en la última década ha-cen que el potencial de estas técnicas como herramienta diagnóstica se vea incrementado de forma exponencial. Son ya muy numerosos los estudios que describen la identificación de alteraciones genéticas y su asociación a fenotipos concretos mediante el empleo de estas técnicas de secuenciación22-25. Entre los años 2009-12, fueron descritos aproximada-mente 182 genes responsables de causar enfermedades de origen genético mediante el uso de, principalmente, técnicas de secuenciación masiva26. Actualmente, uno de los ma-yores proyectos a nivel internacional es el denominado ‘1000 Genomes’27, que tiene como objetivo principal la secuenciación masiva de genomas para encontrar variantes genéticas que tienen frecuencias de al menos 1 % en las poblaciones estudiadas, generando un catá-logo de variaciones genéticas a libre disposición de toda la comunidad científica.

El verdadero reto está ahora en traducir todos esos datos generados a información con relevancia clínica, algoritmos, protocolos y otras aplicaciones directas a la práctica clínica. El desarrollo de test diagnósticos nacidos de nuevos datos acerca de alteraciones identificadas en investigaciones previas necesita superar ciertas barreras que van desde la viabilidad técnica hasta la económica.

En relación a estas barreras, para que un test diagnóstico sea viable y pueda ser va-lidado para su uso clínico es necesario que cumpla una serie de características de validez y utilidad. Un test diagnóstico debe tener validez analítica, siendo capaz de determinar la alteración genética de forma específica y robusta, validez clínica, siendo capaz de asociar la alteración genética a las manifestaciones clínicas o fenotipo de la enfermedad a detec-tar y utilidad clínica, siendo eficaz para el diagnóstico en el contexto clínico28. De aquí se deduce que no toda la oferta de test diagnósticos existente actualmente cumple con estos requisitos y, por tanto, antes de ser adoptados por cualquier sistema sanitario público, deben haber demostrado que cumplen estas características técnicas y otras de naturaleza económica que veremos más adelante.


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Tipos de técnicas

De forma muy general, la gran variedad de test genéticos disponibles se basa en que dentro del genoma humano existen alteraciones de distinta índole que pueden con-sistir en anomalías numéricas (alteraciones en el número de copias de cromosomas), o en alteraciones cromosómicas estructurales que se denominan variantes estructurales del genoma (SV), entre las que se incluyen polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), delec-ciones, inserciones, duplicaciones o inversiones. Estos SNP son considerados la principal causa de diversidad genética existente entre distintas poblaciones del ser humano y prin-cipales responsables de enfermedades29.

Cuando aplicamos estos conocimientos y tecnologías a la práctica clínica, los pro-fesionales sanitarios se encuentran con una creciente diversidad de test que deben ser mencionados para la comprensión del gran valor que presenta el diagnóstico genético. A grandes rasgos, según los objetivos diagnósticos, existen:

• Test monogénicos: orientados a enfermedades genéticas con etiología bien carac-terizada, de baja heterogeneidad clínica e incluso síntomas específicos. Ejemplo: test de cribado neonatal mencionados previamente.

• Test con paneles de genes: desarrollados mediante la técnica de secuenciación masiva de nueva generación (NGS) destinados a desórdenes más heterogéneos y desconocidos de etiología más compleja.

• Plataformas de secuenciación exómica y genómica: orientados a secuenciar la mayor parte de los genes del individuo (genoma) con técnicas de secuenciación masiva. Menos recomendada para el diagnóstico clínico debido a su gran com-plejidad y cantidad de datos a interpretar pero en gran expansión por las grandes posibilidades que ofrece y la reducción en sus costes.

IMPACTO DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO

Como se ha visto, el valor actual y potencial de todas las técnicas empleadas para alcanzar los diagnósticos genéticos es creciente. Dichas técnicas permitirán la identificación de alteraciones o desordenes génicos que pueden llevar a diagnosticar una enfermedad conocida, a caracterizar mejor nuevas patologías e identificar otras desconocidas hasta el momento, permitiendo como consecuencia dirigir la atención sanitaria del paciente y ofre-cer una medicina personalizada. A nivel de viabilidad no están exentos de precauciones, ya que debe tenerse en cuenta que la protección de datos, así como el asesoramiento y consejo genético, tienen siempre que acompañar a estos diagnósticos. Además, desde un punto de vista ético, es necesario medir sus consecuencias, ya que la identificación de la causa genéti-ca de las EERR no significa su curación, ya que sólo una minoría de EERR tienen tratamiento específico. Aun así, permitirá conocer mejor los desórdenes existentes y dirigir las nuevas in-


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vestigaciones hacia el descubrimiento de fármacos específicos para una causa conocida, así como mejorar la calidad de la asistencia sanitaria que recibe el paciente en todas las dimen-siones de su enfermedad, repercutiendo de forma directa en su calidad de vida. A su vez, el estudio de las alteraciones génicas responsables de EERR permite emplearlas como modelo de estudio para descifrar nuevos conocimientos en enfermedades crónicas más prevalentes.

Desde el punto de vista económi-co, el caso de las EERR, por su naturale-za y características, supone un reto de cara a la evaluación de intervenciones sanitarias debido al coste de la enfer-medad y sobre todo, de sus tratamien-tos farmacológicos. No debemos olvi-dar que la historia natural de las EERR descritas hasta el momento hace que la implementación de cualquier interven-ción relativa a su manejo suponga un desafío para el SNS. Por tanto, el hecho de establecer medidas que permitan un diagnósti-co precoz, puede traer consigo el dilema ético de si es posible (y sostenible) tratar a todos aquellos pacientes diagnosticados, de ahí la gran importancia de determinar si el diagnósti-co precoz es coste-efectivo a la vez que mejora la calidad de vida del paciente.

Así, es importante revisar y aportar razones para poder evaluar el impacto del diag-nóstico precoz en aquellas EERR de origen genético, dentro del contexto actual que las rodea y sintetizando las evidencias existentes en relación al mismo.

Impacto socio-económico del diagnóstico genético

Una vez superados los retos técnicos relacionados con su desarrollo y validación, la implantación de cualquier variedad de test diagnóstico en el SNS debe ser analizada desde el punto de vista socio-económico.

En relación al impacto social, en el caso de las EERR, un diagnóstico precoz presenta numerosos beneficios, no solo para el paciente sino también para toda la sociedad en su conjunto. Supone tanto una mejora en la calidad de vida del paciente y familiares así como un ahorro en el gasto sanitario por paciente. En este aspecto, es necesario insistir en las implicaciones éticas que presentan las EERR, que deberían ser tenidas en cuenta a la hora de desarrollar evaluaciones de intervenciones y estrategias para mitigar su impacto.

Respecto al impacto económico, un estudio real de la implementación de los test sería inviable, y por ello, como ya hemos comentado, se emplean las evaluaciones eco-

Con esta información tan valiosa, es preciso que la sociedad determine, basada en la evidencia científica más precisa posible, cuánto está dispuesta a pagar por una mejora en la calidad de vida de estos pacientes.


23

nómicas, preferentemente del tipo coste-efectividad y el RCEI. Como ejemplo, a pesar de quedar fuera del análisis en este documento, los test de diagnóstico prenatal basados en nuevas tecnologías de análisis genético (análisis de microarrays CGH) han demostrado su coste- efectividad frente a técnicas convencionales aplicadas rutinariamente (cariotipo y QF-PCR). La mejora del cribado prenatal ha permitido la reducción del número de altera-ciones congénitas detectadas al nacimiento de un 2,22% en 1980-85 a un 1,03% en 201130. Esto puede dar una idea de los potenciales beneficios socio-económicos que se podrían obtener mediante la mejora de las técnicas de cribado en la práctica clínica asistencial.

• Evaluación de test monogénicos:

Un buen ejemplo de este tipo de test son los ya comentados test de cribado neo-natal. En relación a los mismos, la propia estrategia nacional exige una evaluación eco-nómica para su inclusión a nivel poblacional. Cada test debe estar asociado a una enfer-medad y por tanto, su impacto será variable y dependiente de las características de la misma. Actualmente, existen estudios a nivel internacional y nacional sobre el impacto económico de estos test, donde se recoge que en la mayoría de los casos son medidas coste-efectivas31. Por ejemplo, se ha estimado que en EEUU, el tratamiento de un neonato con inmunodeficiencia severa combinada puede exceder los 2.000.000$. Sin embargo, si es sometido a cribado, diagnosticado y tratado precozmente, un trasplante de médula costaría 100.000$32. A nivel poblacional, el caso algo extremo (y polémico) del cribado premarital establecido por ley en Chipre para evitar la alta prevalencia de b-talasemia es un claro ejemplo de test monogénico coste-efectivo33. En España, como ya se ha mencio-nado, hay varios test de cribado neonatal financiados por el SNS tras haber demostrado su coste-efectividad en las evaluaciones económicas.

• Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas de secuenciación exó-mica y genómica:

Ambos tipos de técnicas se basan en la secuenciación masiva (NGS) ya sea de solo un número limitado de genes (paneles), de las regiones codificantes del genoma (whole exososome sequencing-WES) o de la totalidad del mismo en un individuo (whole genome sequencing-WGS) pasando a ser éstas últimas, técnicas de diagnóstico genómico. Dentro de este tipo de técnicas existen un gran número de variables que influirán sobre los resul-tados y sobre todo, sobre su rendimiento y aplicaciones. En general, el resultado de la téc-nica vendrá determinado por el contexto analítico de la misma, el tipo y número de genes a analizar, el laboratorio que desarrolla el análisis y el tipo de tecnología empleada. Como consecuencia de estas diferencias y de la novedad de estas técnicas, la información actual relativa a su coste-efectividad es muy escasa, a pesar de que en la mayoría de referencias bibliográficas se las considera como alternativas coste-efectivas (sin aportar datos cuan-titativos específicos). Todas las revisiones de la literatura desarrolladas hasta el momento relativas al uso en la práctica clínica de estas técnicas inciden en que actualmente no


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existen datos suficientes, siendo necesario aportar información sobre la tecnología espe-cífica a evaluar, la población, la indicación, los comparadores, las alternativas después de secuenciación, los resultados, las probabilidades y, finalmente, los costes. Existen estudios puntuales donde se recogen evidencias sobre el ahorro que supone un diagnóstico precoz en el caso de enfermedades que presentan un tratamiento que mejora exponencialmente los resultados en salud34. Otros estudios presentan evidencias sobre ‘portadores’ de EERR de origen genético donde un diagnóstico precoz basado en NGS supuso un consejo gené-tico que redujo los costes de un potencial tratamiento y manejo de descendientes con esa alteración35. Aun así, a pesar de que para otras enfermedades de origen genético, como algunos tipos de cáncer, estas tecnologías han demostrado sobradamente su coste-efecti-vidad, es necesario desarrollar estudios específicos por enfermedad o grupos de enferme-dad con un mismo genotipo para poder afirmar que suponen un ahorro en gasto sanitario.

5. CONCLUSIONES

25

1

2

3

4

5

6

7

Las EERR suponen un reto para el sistema nacional de salud así como para la sociedad en su conjunto.

El contexto que rodea a los pacientes de EERR es de gran complejidad y precisa una profunda implicación y coordinación de todos los afectados por las mismas: pacientes, familiares o cuidadores, líderes de opinión, decisores y organizaciones políticas.

Actualmente se están desarrollando acciones estratégicas orientadas a paliar las grandes necesidades y retos que plantean las EERR a nivel de investigación, sanidad, política y sociedad.

A pesar de las diferencias existentes en el desarrollo metodológico y la carencia de datos que permiten la comparación universal, las evaluaciones económicas desarrolladas en cuanto a diversas EERR destacan cómo un diagnóstico precoz que permita un adecuado tratamiento (farmacológico o no) va a mejorar la calidad de vida del paciente así como los costes de la enfermedad.

Las diversas técnicas de secuenciación masiva surgidas recientemente permiten el diagnóstico precoz de nuevas EERR y van siendo cada vez más desarrolladas e implementadas a nivel de la práctica clínica asistencial.

Se requieren más estudios sobre el coste-efectividad de los test de diagnóstico genómico.

Los próximos retos del diagnóstico precoz se centran en mejorar la interpretación de los datos genotípicos, su relación con el fenotipo y su aplicación a la práctica clínica asistencial.

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26

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