arcinoma colorrectal serrado: caracterización morfológica,nmunohistoquímica y molecular
osé García-Solanoa, Pablo Conesa-Zamorab y Miguel Pérez-Guillermoa,∗
Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General Universitario Santa Lucía, Cartagena, Murcia, EspanaGrupo de Investigación en Patología Molecular y Farmacogenética, Hospital General Universitario Santa Lucía, Cartagena,urcia, Espana
ecibido el 30 de enero de 2013; aceptado el 19 de marzo de 2013isponible en Internet el 10 de mayo de 2013
Morphological, immunohistochemical and molecular features of serrated colorectalcarcinoma
Abstract Serrated carcinoma (SC) is a subtype of colorectal carcinoma (CRC). Recently, the
instability;Tumor budding;KRAS;
WHO estimated that it accounts for 7.5-9.2% of all CRCs. The diagnostic criteria proposed byFinnish authors, have been confirmed by Spanish research. Various studies show that SC hasa worse prognosis than conventional CRC carcinoma (CC). Histological features with prognos-tic significance have been identified in SC, including the immunohistochemical expression of
BRAF proteins implicated in tumour-budding formation and DNA repair, the microsatellite instabi-lity (MSI) status and the occurrence of KRAS and BRAF mutation. In agreement with clinical
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M. Pérez-Guillermo).
El carcinoma colorrectal (CCR) es uno de los 3 cánceresmás frecuentes tanto en términos de incidencia como demuerte relacionada con cáncer en la mayoría de los paí-ses occidentales1. Se trata de una enfermedad complejaque comprende múltiples subgrupos, cada uno de ellos concaracterísticas clínicas, patológicas y moleculares distintas.Más del 90% de los CCR son adenocarcinomas1.
Actualmente se reconocen 2 vías por medio de las cualeslas lesiones precursoras (adenomas) conducen a la formacióndel CCR: la vía de los adenomas convencionales y la vía delos pólipos serrados2.
La vía convencional, que sigue la secuencia adenoma-carcinoma caracterizada por la desactivación del gen APC,está ampliamente aceptada en la génesis del CCR3,4 y tienecomo punto final el carcinoma convencional (CC); no obs-tante, una proporción significativa de CCR se origina sinmutación de APC5.
En la vía de los pólipos serrados la secuencia dealteraciones moleculares conduce a la formación de un ade-nocarcinoma con una morfología peculiar «serrada». Hastala fecha un total de 165 adenocarcinomas originados en ade-nomas serrados (AS) o pólipos hiperplásicos grandes han sidodescritos en distintas series6-20.
El carcinoma serrado (CS) es un punto final de la víaserrada, ha sido reconocido como una entidad distinta entrelos adenocarcinomas de colon1 y representa entre el 7,5 yel 9,2% de todos ellos, según las series publicadas con másnúmero de casos17,20.
El primer trabajo de investigación en el que semenciona que los AS progresan con frecuencia haciaun adenocarcinoma con morfología serrada, denominado«adenocarcinoma serrado», se debe al grupo de investiga-ción finlandés de la Universidad de Oulu21. En este trabajopreliminar se propusieron los criterios histológicos parael diagnóstico del CS que posteriormente fueron valida-dos por nuestro grupo en una serie de 83 pacientes que,por tratarse de población espanola, presentaban diferen-tes condicionantes ambientales y genéticos con respectoa la serie finlandesa. El estudio de la serie espanola con-firma el concepto de la ruta serrada de la carcinogénesiscolorrectal, demuestra que la incidencia es semejante enlas 2 poblaciones y resalta que los pacientes con CS tienenpeor pronóstico que los pacientes con CC después de 5 anosde seguimiento clínico20.
Aunque el CS ha sido por primera vez reconocido comoun tipo de CCR en la última edición de la clasificación delos tumores del tracto digestivo de la OMS, es aún escasa lainformación que tenemos sobre este tipo de tumor1.
Esta revisión tiene por objeto la actualización de los cri-terios morfológicos diagnósticos así como de los principaleshallazgos inmunohistoquímicos (IHQ) y moleculares encon-trados en los CS.
tndp
spectos clínicos
asándonos en nuestra serie, no existen diferencias signifi-ativas en cuanto a la edad o el sexo de los pacientes entreos CS y los CC. La edad media de diagnóstico en los pacien-es con CS fue de 69 anos (rango: 37-84; DE ± 10,1), mientrasue en los CC fue de 70,3 anos (rango: 35-96; DE ± 10,7)20.
Con respecto a la localización, el 14,4% de los CCRroximales son CS20, incidencia similar a la observada ena población finlandesa17. En ambas poblaciones la locali-ación de los CS es predominante proximal (54,1 y 52%,espectivamente)17,20, aunque en la serie finlandesa la inci-encia de CS rectales es superior (33%)17 a la espanola15,3%)20.
El 16,4% de los CCR proximales en varones son CS, mien-ras que en mujeres este porcentaje solo alcanza el 12,3%20,o que contrasta con los resultados de la serie finlandesa,n la que los CS proximales son más frecuentes en mujeres18%)17.
Con el fin de comparar si las características encontra-as en el CS eran diferentes a las que presentaba el CC,eleccionamos un grupo de CC emparejados con los 85 CS deuestra serie por edad, sexo, localización, estadio de Dukes
grado histológico20. Así, observamos que los CS presenta-an, con mayor frecuencia que un grupo de CC emparejados,tros CCR sincrónicos (12,9% vs. 3,0%) y que, además, losarcinomas sincrónicos con los CS eran también mayorita-iamente de histología serrada (90,9%), mientras que todosos CCR sincrónicos con los CC emparejados presentabanistología «convencional». En nuestra serie de CS tambiénbservamos que los pólipos distantes en la pieza quirúrgicaon principalmente de histología serrada, mientras que elorcentaje de CC con pólipos distantes con esta histologíara mucho menor (21,2% vs. 8,4%). Esta observación es aúnás llamativa cuando estudiamos los pólipos adyacentes alS (51,8% vs. 0)20. Todos estos hallazgos están en consonan-ia con las observaciones de Lazarus et al.16 en el sentidoe que los AS son lesiones que muestran un riesgo significa-ivo tanto para el desarrollo de AS metacrónicos como deáncer, y apoyan el concepto de la ruta serrada de carcino-énesis colorrectal en la que el CS sería uno de sus puntosnales.
iagnóstico histológico
os criterios histológicos para el diagnóstico de un CS fue-on descritos por Mäkinen et al.21 en una serie de CS queostraba un AS adyacente al componente invasivo. Pos-
eriormente, este mismo grupo17 refinó estos criterios y
ambién testaron su reproducibilidad, y más recientementeuestro grupo ha comprobado su validez en una poblacióniferente como es la espanola20. Los criterios histológicosara el diagnóstico del CS se resumen en la tabla 1.
164 J. García-Solano et al
Tabla 1 Criterios histológicos para el diagnóstico de carcinoma serrado
Patrón histológico dominante(> 50% del tumor)
Características citológicas Necrosis tumoral En el caso de patrónmucinoso
Glándula serrada Citoplasma amplioeosinófilo
Ausencia o < 10% Pseudopapilas rígidas
Trabecular Núcleo grande vesicular Bolas celulares en elmoco
Mucinoso Polaridad nuclear bien oada
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moderadamente conserv
Los 3 patrones de crecimiento más importantes en el CSon: serrado, mucinoso y trabecular22. Sus característicasistológicas se describen a continuación.
• Patrón serrado. Es el más frecuente, y representaproximadamente dos tercios de los CS. Se suele observarn los CS bien y moderadamente diferenciados (conceptoe diferenciación similar al aplicado a los CC) y como patrónocal en los CS mucinosos y en los CS poco diferenciados.ste patrón consiste en glándulas que muestran un bordeuminal irregular, denominado «serrado», constituido porroyecciones hacia la luz de células epiteliales con o sinembrana basal pero sin observarse eje conectivo-vascular;
s decir, no se observan papilas verdaderas. Las células queevisten las glándulas muestran un citoplasma amplio, claro
eosinófilo con un núcleo grande y vesicular y con nucléolorecuente; la polaridad nuclear está bastante conservada,a relación N/C es baja y no se observa necrosis sucia o, sixiste, representa menos del 10% del tumor (fig. 1A-D). Estaistología contrasta con las glándulas de luz redondeada
alargada, el patrón cribiforme, con necrosis sucia yasofilia por la hipercromasia, y la estratificación nuclearue se observa en los CC (fig. 1F-H). No obstante, en los CSe pueden observar glándulas redondeadas sin arquitecturauminal serrada, incluso con patrón cribiforme, pero con lasaracterísticas citológicas típicas descritas y con ausenciae necrosis (fig. 1E). Estas glándulas no serradas suelenepresentar un patrón minoritario que acompana al patrónerrado mayoritario, aunque en escasas ocasiones puedenlegar a predominar como patrón principal20. Es importanteesaltar que la arquitectura serrada no debe confundirseon el patrón de pseudoserración que se observa cuandoas estructuras glandulares cribiformes muestran necrosisn la zona central. La basofilia citoplasmática y nuclear,a pérdida de polaridad nuclear, la alta relación N/C y laxistencia de necrosis son indicadores sugestivos de un CCon pseudoserración (fig. 1H)22.
En el CS con patrón serrado suelen observarse áreasucinosas (que representan menos del 50% del tumor) conayor frecuencia que en los CC (fig. 1A). En nuestra serie20
os CS con áreas mucinosas en menos del 50% del tumorepresentan el 23,5%, porcentaje que contrasta con el 7,1%bservado en los CC.
• Patrón mucinoso. Es el segundo patrón más frecuente,epresentando el 24,7% en nuestra serie, mientras que esteatrón aparece en el 17,6% en los CC20. En este tipo de CS
a mucina representa más del 50% del tumor, aunque sue-en existir zonas con patrón serrado típico. En las áreasonde existe gran cantidad de moco aparecen pseudopro-ecciones papilares o pseudopapilas rígidas, parecidas a las
ascn
royecciones pseudopapilares descritas en el patrónerrado, y bolas celulares sólidas flotando en el moco conas características citológicas típicas del CS (fig. 2A-E). Enos CC mucinosos no suelen observarse pseudopapilas rígidasi bolas celulares flotando en el moco (fig. 2F-H).
• Patrón trabecular o poco diferenciado. La neoplasiarece en forma de nidos y cordones sólidos con un patrónólido, trabecular o a veces microglandular. Está constituidoor células con las características citológicas del CS y conusencia de necrosis tumoral (fig. 3A-C), características queormalmente no suelen observarse en los CC poco diferen-iados (fig. 3D-F). Representa el 7,1% de todos los CS, que esemejante a la proporción de CC poco diferenciados recogi-os en nuestra serie20.
Para el diagnóstico correcto de CS se deben cumplir todosos criterios descritos en la tabla 1, o todos menos uno,n la mayor parte del tumor (> 50%). Para poder diagnos-icar un CS no es necesario que exista un AS adyacente alarcinoma infiltrante (fig. 2A), ya que en nuestros estudiosemos demostrado que no existen diferencias significativasn el porcentaje de cumplimiento de estos criterios cuandoe comparan CS con AS adyacente con CS sin AS adyacente20.
Consideramos que para el diagnóstico correcto de CS sonecesarios los siguientes criterios: patrón serrado, mucinoso
trabecular; citología típica del CS; ausencia de necrosisuminar «sucia» o presencia en menos del 10% del tumor;seudopapilas rígidas y bolas celulares flotando en el mocoe los casos con patrón mucinoso. La existencia en la piezauirúrgica de pólipos con morfología serrada, carcinomasincrónicos de tipo serrado y áreas de carcinoma con canti-ad variable de mucina son hallazgos que suelen acompanar
los criterios histológicos diagnósticos pero no son necesa-ios para el diagnóstico de certeza.
En nuestro trabajo hemos reconocido un grupo de CCR los que le faltaban 2 criterios para el diagnóstico de CSue fueron considerados como «dudosos CS». Este grupo deumores parece estar más próximo a los CS que a los CC, siien se necesitan más estudios para poder valorar su poten-ial biológico y averiguar si se trata de auténticos CS o siorresponden a un grupo intermedio entre la ruta serrada ya ruta clásica de carcinogénesis. A efectos prácticos, en elrabajo diario de rutina este grupo se diagnostica como CC.
Es importante senalar que existen circunstancias especia-es en las que los criterios histológicos para el diagnósticoel CS no han sido formalmente evaluados. Se trataría de su
plicación en biopsias endoscópicas, en metástasis y en CCRometidos a neoadyuvancia. En el primer caso, la identifi-ación del patrón serrado sería factible en un importanteúmero de casos, si bien esto dependerá en gran parte
Figura 1 A) Visión panorámica de un carcinoma serrado (CS).Obsérvese la configuración serrada de las glándulas en la mitadizquierda y el área mucinosa en la mitad derecha (H&E, 50×).B) Típicas glándulas con arquitectura serrada en el CS. Puedeexistir algo de necrosis sucia en la luz glandular, pero suele seren <10% del tumor (H&E, 100×). C) Glándulas con morfologíaserrada típicas del CS y alguna glándula sin serración luminal.Los núcleos son grandes, vesiculares con nucléolo, y citoplasmaamplio eosinófilo. En algunas glándulas la polaridad nuclear estámuy bien conservada (H&E, 200×). D) Detalle del aspecto típico
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unohistoquímica y molecular 165
e la representatividad de la muestra en el sentido quencluya un número de glándulas neoplásicas suficientes y despecto típico. Hay que recordar que no en todos los CS elatrón y la citología típica se observan en el 100% del tumor.n el segundo caso, la morfología serrada es reproduciblen la metástasis, aunque puede cambiar el tipo de patrónerrado (serrado, mucinoso, pobremente diferenciado) delumor primario a la metástasis (fig. 4A,B). Finalmente, noxisten datos sobre la evaluación de los criterios del CS eneoadyuvancia. Las alteraciones celulares producidas por laeoadyuvancia podrían enmascarar o simular los criteriosistológicos del CS, por lo que no se recomienda realizar uniagnóstico de CS en estas circunstancias.
ronóstico
äkinen et al.21 y Laiho et al.19 sugirieron que el CS tenían pronóstico diferente al resto de CC, y que los CS dis-ales tenían incluso un pronóstico menos favorable que losC en esta localización. En nuestro estudio hemos demos-rado que los pacientes con CS muestran peor supervivenciaue un grupo de pacientes con CC emparejados con ellosor edad, sexo, localización, grado histológico y estadioe Dukes, después de 5 anos de seguimiento20. Además, losacientes con CS de localización distal/recto tenían peorupervivencia que los pacientes con CS proximal y que elesto de pacientes con CC, y la localización fue un factor pro-óstico independiente de peor supervivencia en el análisisultivariante20.
aracterización del frente invasivo en elarcinoma serrado
studio histológico
e forma coincidente con los hallazgos clínicos, en poste-iores estudios observamos que los CS presentaban con másrecuencia algunos de los factores histológicos de pronósticodverso que se han descrito para los CCR, tales como gema-ión tumoral (GT)23,24, pseudofragmentos citoplasmáticosPsCt)25, patrón de crecimiento tumoral (PCT)26 y linfoci-os peritumorales (LPT)27. Los PsCt se tratan de fragmentosedondeados de citoplasma sin núcleo, adyacentes a la zona
e GT, con un diámetro de al menos 2 �m, positivos para lainción IHQ de pancitoqueratina (AE1/AE3) y sin evidencia deélulas inflamatorias a su alrededor25. En nuestro estudio28
bservamos que los CS presentan más incidencia de GT y de
e la glándula serrada (H&E, 400×). E) CS en una zona donde laslándulas muestran predominio tubular sin serración luminal.bsérvese cómo conservan las características citológicas típicasel CS (H&E, 200×). F) Aspecto de un carcinoma convencionalCC) de tipo cribiforme-comedo. Obsérvese el aspecto cribi-orme, la necrosis sucia abundante y la basofilia citoplásmicaH&E, 100×). G) Glándulas de un CC con luz redondeada-ovalon estratificación nuclear y pérdida de la polaridad y escasoitoplasma. H) Detalle de una glándula en un CC con pseudo-erración formada por la apertura de glándulas más pequenas aa luz común central (H&E, 400×).
166
Figura 2 A) Panorámica de un carcinoma serrado (CS) detipo mucinoso que invade la submucosa y origina un adenomaserrado tradicional (H&E, 15×). B) Panorámica de un CS de tipomucinoso. Se intuyen algunas glándulas serradas dilatadas por elmoco (H&E, 50×). C) Detalle de glándulas serradas dilatadas porel moco en el caso anterior (H&E, 200×). D) Abundantes «bolas»celulares que flotan en el moco de un CS mucinoso (H&E, 200×).E) Características citológicas típicas del CS en las «bolas» celu-lares (H&E, 400×). F) Panorámica de un carcinoma convencional(CC) de tipo mucinoso (H&E, 50×). G) CC de tipo mucinoso.
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J. García-Solano et al
sCt de alto grado, PCT infiltrante y menor infiltrado linfoiden el frente invasivo que un grupo de CC. Estos hallazgosyudan a explicar por qué los CS tienen peor pronóstico queos CC.
studio inmunohistoquímico
on el fin de caracterizar mejor el frente invasivo más activoel CS estudiamos la expresión IHQ de las proteínas habi-ualmente relacionadas con la formación y la acción de laT, tales como la �-catenina de la ruta Wnt/�-catenina,
as proteínas E-cadherina y P-cadherina relacionadas con ladhesión celular, SMAD4 de la vía TGF� y la laminina 5�2elacionada con la estructura de la membrana basal29. Enuestra serie se observa que la expresión nuclear de �-atenina en los CS es muy inferior (21%) a la observada enos CC (61%). Nosotros sugerimos que la ruta formadora deT en los CS debe ser distinta de la ruta canónica Wnt/�-atenina considerada por Prall30 como una de las rutas másmportantes en la formación de GT en los CCR. En nues-ro estudio también se evidencia que los CS muestran másérdida de expresión de E-cadherina y de SMAD4 nuclear yayor expresión de laminina 5�2 en la zona del frente inva-
ivo que en los CC. La pérdida de expresión de E-cadherina ye SMAD4 y el aumento de laminina 5�2 se ha correlacionadoon mal pronóstico en los CCR31-33. En consecuencia, estosatos son concordantes con el peor pronóstico observado enos pacientes con CS respecto a los pacientes con CC y conn frente invasivo más activo.
erfiles de expresión génica en el carcinomaerrado
a aplicación del estudio de los perfiles de expresiónediante microarrays permite no solo corroborar obser-
aciones previas referidas a una entidad, sino descubrirarcadores nuevos que puedan ser empleados por su valoriagnóstico, pronóstico o predictivo. Hasta la fecha se hanublicado 2 estudios sobre perfiles moleculares del CS. Elrimero fue el realizado por Laiho et al.19 basado en la serienlandesa de CS descrita por Mäkinen et al.21, que incluían
CS y 29 CC. En este estudio se demostró que las funcioneselacionadas con morfogénesis, membrana e hipoxia esta-an diferencialmente representadas en los CS con respecto
los CC y además se identificaron 3 genes diferencialmentexpresados que podrían emplearse para diagnosticar el CS.a expresión de estos genes se validó por IHQ en un grupo de
7 CS y 86 CC, demostrando que la expresión de 2 proteínasmplicadas en morfogénesis, el receptor B2 de la efrina
PATCHED, era más frecuente en el CC, mientras que el
as glándulas muestran basofilia, los núcleos son hipercromá-icos y estratificados y no se observan «bolas» celulares en eloco (H&E, 200×). H) Detalle de una glándula con luz dilatadaor la mucina de un CC mucinoso. Los núcleos hipercromáti-os en empalizada contrastan con los núcleos más vesiculares yedondeados y con la polaridad conservada en los CS mucinososH&E, 400×).
Figura 3 A) Panorámica de un carcinoma serrado (CS) del tipopoco diferenciado (H&E, 25×). B y C) Detalle de los gruposcelulares sólidos en bolas o en pequenos cordones con célulasde citoplasma amplio, eosinófilo y núcleo redondeado vesicu-lar con nucléolo (H&E, 400×). D) Carcinoma convencional (CC)poco diferenciado con características histológicas de CCR MSI-H (H&E, 25×). E) CC poco diferenciado con características decarcinoma medular. Este caso y el anterior mostraron inestabi-lidad de microsatélites (H&E, 200×). F) CC poco diferenciado.
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soTfieandcfascina o hipocalcina incrementó esta sensibilidad al 100%,
Persisten algunas luces glandulares (H&E, 400×).
factor inducible por hipoxia (HIF1�) se expresaba en mayorporcentaje en el CS.
El segundo estudio de perfiles de expresión fue realizadopor nuestro grupo e incluía 11 CS y 15 CC34. A pesar delas diferencias en cuanto al proveedor de microarrays ya que las casos provenían de una población con diferentefondo genético y ambiental, las funciones relacionadas conmorfogénesis, membrana e hipoxia también aparecierondiferencialmente expresadas entre el CS y el CC. Además, se
observaron diferencias en la expresión de genes de repara-ción de ADN, que puede ser causa del fenotipo metilador deislas CpG (CIMP) que caracteriza al CS35 y en otras funciones
leC
unohistoquímica y molecular 167
ue confirman nuestros estudios previos: primero, funcioneselacionadas con el sistema inmune (senalización de células, rutas del receptores Fc) que podrían ser responsa-les de la débil presencia de linfocitos peritumorales en elS28; segundo, funciones relacionadas con el citoesqueletoue pueden ser causantes de la morfología serrada, de lasaracterísticas histológicas de mayor capacidad de invasiónel CS28 y del diferente patrón de expresión de proteínasmplicadas en la ruta Wnt/�-catenina, unión a actina ydhesión celular29.
En nuestro estudio de perfiles moleculares se encontróue fascina 1, hipocalcina y distroglicano eran los geneson mayor expresión diferencial entre el CS y el CC. Laxpresión diferencial de fascina 1 e hipocalcina fue validadaediante PCR cuantitativa y a nivel de proteína mediante
HQ empleando un grupo 70 CS y 70 CC34. La fascina sene a los haces de actina y participa en la formacióne filopodios en el borde migratorio de la célula36 y en suapacidad de invasión37. De hecho, en el análisis de com-onentes celulares del Gene Ontology se observó que laormación de filopodios y lamelipodios estaba sobrerrepre-entada en el CS. Además, su expresión se ha asociadoon peor pronóstico en cáncer de mama y CCR38,39. Estosallazgos pueden explicar que el CS tenga peor pronós-ico que el CC20. Más aún, la expresión de fascina sencontró asociada con la presencia de mutaciones en elncogén KRAS34, por lo que los tumores que la expresan noerían beneficiarios de la terapia anti-EGFR. Por el contra-io, los análogos de la migrastina, como la macroquetona,odrían constituir interesantes fármacos para el tratamientoel CS, pues son capaces de impedir la migración celu-ar, la invasión y la metástasis a través del bloqueo de laascina40.
La hipocalcina es una proteína regulada por calcio de laamilia de la recoverina41. Entre sus funciones está la pro-ección de las neuronas frente a la apoptosis inducida poralcio42. La resistencia a la apoptosis es una de las primerasaracterísticas asignadas al CS desde que Tateyama et al.43
escribieran que la disminución en la expresión de la pro-eína proapoptótica CD95 (FAS) en la células de la parteuperior podía ser la responsable de la morfología serradan la cual el epitelio transformado prolifera lateralmentedoptando un patrón en diente de sierra. Ya que la activi-ad antiapoptótica de la hipocalcina en tejido neural pareceer desarrollada a través de su interacción con la proteínaAIP42 demostramos que la expresión de hipocalcina y NAIPstaban correlacionadas y ambas mostraban un patrón cito-lasmático granular34.
La validación IHQ de estudios de microarrays en los quee identifican genes diferencialmente expresados permite labtención de marcadores fiables para el diagnóstico del CS.al fue el caso de los marcadores diagnósticos del CS identi-cados por Laiho et al.19, siendo HIF1� el más discriminantentre el CS y el CC, con una positividades del 62,2% frentel 21,7%, respectivamente, para estos tipos tumorales. Enuestro estudio observamos expresión de fascina en el 88,6%el CS frente a un 14,3% del CC (sensibilidad, 88,6%; especifi-idad, 85,7%). Es interesante senalar que la positividad para
o que indica que cuando ambos marcadores son negativoss muy improbable que el CCR en cuestión se trate de unS.
168 J. García-Solano et al
Figura 4 A) Metástasis de un carcinoma serrado (CS) mucinoso en hígado (H&E, 400×). B) Metástasis de un CS mucinoso en ung etienen las características citológicas del CS (H&E, 400×).
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Tabla 2 Estudio de mutaciones KRAS y BRAF, estatus MSIy estudio de expresión IHQ de proteínas reparadoras de ADNy de MGMT en en carcinomas serrado (CS) y en el carcinomaconvencional (CC)
anglio linfático regional. Obsérvese que en ambas las células r
studio mutacional y de estatuse inestabilidad de microsatélites
olo 2 trabajos han estudiado el estado mutacional deos genes KRAS y BRAF y el estatus de inestabilidade microsatélites (MSI) en los CS en comparación con losC35,44, y en ambos se puso de manifiesto que las mutacio-es KRAS y BRAF y el MSI-H son más frecuentes en los CSue en los CC, que el estado de MSI-H en los CS está relacio-ado con la pérdida de expresión de la proteína MLH144 poretilación del promotor del gen MLH135, y que los escasosC con MSI-H están relacionados con la pérdida de expresióne la proteína MSH-244. También se observó que la pérdidae expresión IHQ de MGMT es mayor en los CS que en losC44 (tabla 2).
Cuando comparamos el estado mutacional en el CS con-iderando la localización, vemos que los CS de localizaciónroximal muestran mayor frecuencia de mutaciones BRAF,ayor frecuencia de MSI-H, menor frecuencia de mutacio-
es KRAS y menor pérdida de expresión IHQ de MGMT queos CS de localización distal44. Estos datos apoyan la idea deäkinen22 y Noffsinger2 sobre la existencia de 2 vías de car-inogénesis serrada: la vía serrada proximal y la vía serradaistal.
La alta frecuencia de mutaciones en el CS (KRAS + BRAF)e hasta el 67%, el doble de las observadas en los CC33%)44, tienen además implicaciones predictivas, ya questos pacientes con CS no serían candidatos a tratamientosnti-EGFR.
De forma específica, no existen estudios consistentesobre el valor pronóstico o predictivo de la determinaciónel estado MSI o de mutaciones en KRAS y/o BRAF en el CS.in embargo, siguiendo las recomendaciones del Consensoacional de la Sociedad Espanola de Anatomía Patológica y
e Oncología Médica45, sí consideramos interesante que seealicen estas determinaciones en el CS como en otros tipose CCR, máxime cuando el CS presenta más frecuencia deutaciones KRAS y/o BRAF que el resto de CCR.
IHQ: inmunohistoquímica; MGMT: metil guanina ADN metil trans-ferasa; MMR: enzimas reparadoras de ADN; MSI-H: inestabilidadde microsatélites alta; MSI-L: inestabilidad de microsatélitesbaja; MSS: estable para microsatélites.
Relación entre carcinomas serrados ycarcinomas colorrectales esporádicos con altogrado de inestabilidad de microsatélites
Los CCR MSI-H esporádicos son un grupo de CCR, general-mente con localización proximal, que suelen observarse enmujeres de edad avanzada y que se originan en adenomasserrados sésiles (ASS)46. Suelen tener una arquitectura hete-rogénea, y en el mismo tumor se observan áreas tubulares,áreas poco diferenciadas del tipo carcinoma medular y áreasmucinosas, e incluso con células en anillo de sello47. El CSde localización proximal comparte características clínicas,histológicas y moleculares con los CCR MSI-H esporádicos: seoriginan también de AS (probablemente de tipo ASS), suelencompartir algunas características histológicas como la exis-tencia de moco, e incluso en algunos CS aparece un infiltradolinfoide del tipo Crohn y TIL44 junto con la pérdida de expre-sión de �-catenina nuclear29. Además, comparados con elCC, el CS y el MSI-H comparten algunas características comu-nes, tales como mayor ocurrencia de mutaciones en BRAF,MSI-H, fenotipo CIMP y localización en el colon proximal.A pesar de estos hallazgos comunes no se trata del mismotipo de tumor, ya que en los CCR MSI-H esporádicos el fenó-meno de GT y los PsCt (podias) son poco frecuentes30,48, nosuele observarse expresión de laminina 5�249 y suelen tenermejor pronóstico que el resto de CCR50. En comparación conel CCR MSI-H esporádico, el CS presenta con mayor frecuen-cia mutaciones en KRAS y un menor porcentaje MSI-H y demutaciones en BRAF44. Los marcadores IHQ identificados enel estudio de perfiles de expresión (fascina e hipocalcina)mostraron también ser útiles para distinguir el CS del CCRcon criterios histológicos y moleculares de MSI-H34. Final-mente, hemos observado que la aplicación del MsPath47, unscore básicamente histológico empleado para la identifica-ción de CCR con MSI-H, no es efectiva en la identificación delos CS que muestran MSI-H51.
Conclusiones
El CS es un subtipo de CCR reconocido en la cuarta ediciónde la clasificación de los tumores del tracto digestivo dela OMS. Su posición como punto final de la vía de carcino-génesis serrada está demostrada en varios trabajos20,21. Elpatólogo debe estar familiarizado con el diagnóstico histo-lógico de este subtipo de CCR porque se ha demostrado quepresenta un pronóstico peor que el resto de CCR y porque, altener un mayor porcentaje de mutaciones en los oncogenesKRAS y BRAF (67%), puede ser más resistente a las terapiasanti-EGFR que el CC. El perfil distinto de expresión de pro-teínas en el frente invasivo y de perfiles de expresión génicaen comparación con el resto de CCR no serrados puede ser-vir para identificar potenciales dianas terapéuticas para eltratamiento específico del CS.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaranque para esta investigación no se han realizado experimen-tos en seres humanos ni en animales.
1
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onfidencialidad de los datos. Los autores declaran quean seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre laublicación de datos de pacientes y que todos los pacientesncluidos en el estudio han recibido información suficiente
han dado su consentimiento informado por escrito paraarticipar en dicho estudio.
erecho a la privacidad y consentimiento informado. Losutores han obtenido el consentimiento informado de losacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este docu-ento obra en poder del autor de correspondencia.
ibliografía
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