Caso flash: Adalimumab en el tratamiento de la Enfermedad de Crohn Dra Mónica Peñate Bolaños...

Caso flash:Caso flash:Adalimumab en el Adalimumab en el tratamiento de la tratamiento de la

Enfermedad de CrohnEnfermedad de Crohn

Dra Mónica Peñate BolañosDra Mónica Peñate Bolaños

Servicio de DigestivoServicio de Digestivo

Hospital Universitario Insular de Gran CanariaHospital Universitario Insular de Gran Canaria

ForoGastroenterología

El tratamiento con El tratamiento con fármacos antiTNF-fármacos antiTNF- (terapias biológicas) han modificado la (terapias biológicas) han modificado la historia naturalhistoria natural de la enfermedad de Crohn de la enfermedad de Crohn

(1)Targan SR et al N Engl J Med 1997; (1)Targan SR et al N Engl J Med 1997; 337:1029-35337:1029-35

(2)Present DH et al N Engl J Med 1999; (2)Present DH et al N Engl J Med 1999; 340:1398-1405340:1398-1405

(3)Hanauer SB et al Lancet 2002; (3)Hanauer SB et al Lancet 2002; 359:1541-9359:1541-9

(4)Sands BE et al Gastroenterology2002; (4)Sands BE et al Gastroenterology2002; 122:A671122:A671

(5) Baert F et al N Engl J Med (5) Baert F et al N Engl J Med 2003;348:601-6082003;348:601-608

Indicación Indicación probada en probada en EC con EC con patrón patrón inflamatorio(inflamatorio(1) y 1) y fistulizante fistulizante (2) y en el (2) y en el mantenimienmantenimiento de la to de la remisiónremisión

En los En los ensayos ensayos clínicos clínicos

publicados publicados 17-21% de 17-21% de

los los pacientes pacientes

(1,3,4) y por (1,3,4) y por encima del encima del

60% en 60% en series series

abiertas abiertas desarrollan desarrollan anticuerpos anticuerpos

contra el contra el mismo (ATI)mismo (ATI)













En los En los ensayos ensayos clínicos clínicos

publicados publicados 17-21% de 17-21% de

los los pacientes pacientes

(1,3,4) y por (1,3,4) y por encima del encima del

60% en 60% en series series

abiertas abiertas desarrollan desarrollan anticuerpos anticuerpos

contra el contra el mismo (ATI)mismo (ATI)

Pérdida de Pérdida de eficaciaeficacia

Reacción de Reacción de hipersensibilhipersensibilidad idad inmediata y inmediata y retardadaretardada

ATI

Anticuerpo monoclonal IgG1 Anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante totalmente humanizado recombinante totalmente humanizado con una alta afinidad por el TNF alfa con una alta afinidad por el TNF alfa (6)(6)

(6) Bain B et al Nature reviews. Drug discov (6) Bain B et al Nature reviews. Drug discov 2003; 2: 693-42003; 2: 693-4

Similar mecanismo de acción que el infliximab Similar mecanismo de acción que el infliximab avalado por los estudios en artritis reumatoideavalado por los estudios en artritis reumatoide

Revisión de la literatura del papel Revisión de la literatura del papel del adalimumab en el tratamiento del adalimumab en el tratamiento de la ECde la EC

Recomendaciones de uso con el Recomendaciones de uso con el grado de evidencia actualgrado de evidencia actual

Eur J Gastroenterol Hepatol 16:627–630; 2004

Am J Gastroenterol October, suppl.2004

Remisión Remisión

RespuestaRespuesta

Calidad de vidaCalidad de vida

4 4 semanassemanas

40/2040/20

80/4080/40

160/80 160/80

Naive Naive

InflamatorInflamatorioio

299299ProspectivoProspectivo

ControladoControlado

Doble ciegoDoble ciego

Hanauer SB et alHanauer SB et al Gastroenterology Gastroenterology 20042004

Respuesta Respuesta completa 7 (54%)completa 7 (54%)

Respuesta parcial Respuesta parcial 4 (31%) 4 (31%)

No respuesta 2 No respuesta 2

(15%)(15%)

Media: 5 semanasMedia: 5 semanas

6 meses6 meses80 mg inicial80 mg inicial

40 mg/2sem40 mg/2sem

80 mg/2sem 80 mg/2sem (3)(3)

80 mg/sem (2)80 mg/sem (2)

120mg/2sem 120mg/2sem (1)(1)

Pérdida de Pérdida de respuesta respuesta a a infliximabinfliximab

Patrón Patrón inflamatoriinflamatorioo

1313

(15(15))

RetrospectRetrospectivoivo

Konstantinos A et Konstantinos A et alal

Am J Am J Gastroenterol Gastroenterol 20052005

Remisión 29% Remisión 29% (5)(5)

Respuesta 59% Respuesta 59% (10)(10)

No respuestaNo respuesta

12 12 semanassemanas

80 mg inicial80 mg inicial


40 mg/sem 40 mg/sem (sem4) (19)(sem4) (19)

Pérdida Pérdida de de respuesta respuesta o o intolerancintolerancia a ia a infliximab infliximab (20)(20)

2424ProspectivProspectivoo

No No controladocontrolado

Fase IIFase II

Sandbord WJ et alSandbord WJ et al


83% disminución 83% disminución indiceindice

1 disminución 1 disminución drenajedrenaje

8 8 semanassemanas



Reacción Reacción alérgica a alérgica a infliximabinfliximab




Youdim et alYoudim et al

Inflam bowel dis Inflam bowel dis 20042004

ResultadosResultadosSeguimieSeguimientonto

DosisDosisIndicacióIndicaciónn

nnTipoTipoAutoresAutores

Remisión Remisión

RespuestaRespuesta


4 4 semanassemanas

40/2040/20

80/4080/40

160/80 160/80

Naive Naive 299299ProspectivoProspectivo







(15%)(15%)




80 mg/2sem 80 mg/2sem (3)(3)

80 mg/sem (2)80 mg/sem (2)

120mg/2sem 120mg/2sem (1)(1)



1313

(15(15))














Fase IIFase II



5/6 disminución 5/6 disminución indiceindice


8 8 semanassemanas












Remisión Remisión

RespuestaRespuesta


4 4 semanassemanas

40/2040/20

80/4080/40

160/80 160/80








(15%)(15%)




80 mg/2sem 80 mg/2sem (3)(3)

80 mg/sem (2)80 mg/sem (2)

120mg/2sem 120mg/2sem (1)(1)



1313

(15(15))














Fase IIFase II



5/6 disminución 5/6 disminución indiceindice


8 8 semanassemanas












Remisión Remisión

RespuestaRespuesta


4 4 semanassemanas

40/2040/20

80/4080/40

160/80 160/80








(15%)(15%)




80 mg/2sem 80 mg/2sem (3)(3)

80 mg/sem (2)80 mg/sem (2)

120mg/2sem 120mg/2sem (1)(1)



1313

(15(15))














Fase IIFase II



83%disminución 83%disminución indiceindice


8 8 semanassemanas












40semanas

4 semanas

Placebo

80 mg 40 mg sem 2

160 mg 80 mg sem 2

An

áli

sis

Est

ad

ísti

co

299 pacientes

Hasta 14 días

Período de selección Doble ciego,Controlado con placebo

N=7

4

N=7

4

N=76

40 mg 20 mg sem 2

N=75

CLASSIC: DiseñoCLASSIC: Diseño

PlaceboPlacebo

N=74N=74

40/20 mg40/20 mg

/2 sem/2 sem

N=74N=74

80/40 mg 80/40 mg /2 sem/2 sem

N=75N=75

160/80 160/80 mg /2 mg /2 semsem

N=76N=76

Punt. CDAIPunt. CDAI MediaMedia RangoRango**

296296(216-437) (216-437)

299299(220-450)(220-450)

301301(191-448)(191-448)

295295(201-424)(201-424)

Punt. IBDQPunt. IBDQ MediaMedia RangoRango††

127127(52-200)(52-200)

130130(81-218)(81-218)

127 127 (63-200)(63-200)

125125(37-192)(37-192)

* CDAI rango (desde 0, sin límite superior)† IBDQ rango 32-224

Pacientes con 6 4 11 12fístulas

CLASSIC:CLASSIC:Características E.Crohn (V. Basal)Características E.Crohn (V. Basal)

CLASSIC: Remisión (CDAI <150) en CLASSIC: Remisión (CDAI <150) en sem 4: por grupos de dosissem 4: por grupos de dosis

1218

24

36

0

10

20

30

40

50

60

Placebo(n=74)

40/20 mg(n=74)

80/40 mg(n=75)

160/80 mg(n=76)

P=0.36P=0.06

P=0.001

Imputación no respondedor; Población por intención de tratarP-valores representan comparación con grupo placebo

% d

e p

acie

nte

s

CLASSIC: Remisión (CDAI <150)CLASSIC: Remisión (CDAI <150)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

sem 1 sem 2 sem 4

Placebo 40/20 mg /2 sem 80/40 mg /2 sem 160/80 mg /2 sem

% P

acie

nte

s

*

* p=0.001 vs. placebo

CLASSIC Respuesta clínica: CLASSIC Respuesta clínica: Descenso Descenso >> 100 Puntos CDAI en sem 100 Puntos CDAI en sem

44

25

3440

50

0

10

20

30

40

50

60

Placebo(n=74)

40/20 mg(n=74)

80/40 mg(n=75)

160/80 mg(n=76)

P=0.255P=0.060

P=0.002

Observación; población por intención de tratarP-valores representan comparación con grupo placebo

% p

acie

nte

s

0

0,5

1

Basal sem 1 sem 2 sem 4

Placebo 40/20 mg 80/40 mg 160/80 mg

CLASSIC: Niveles de PCRCLASSIC: Niveles de PCR

PC

R m

edia

(m

g/m

L)

CLASSIC: Efecto del tabaquismo en CLASSIC: Efecto del tabaquismo en la respuestala respuesta

0

10

20

30

40

50

60

70

(+) (-) Total (+) (-) Total (+) (-) Total

Placebo

160/80 mg

(+)=Fumador

(-)=Nunca

Fumó

La eficacia de Adalimumab es independiente de los antecedentes de tabaquismo.

Remisión Respuesta>70 Respuesta>100

CLASSIC:CLASSIC:Efecto del uso de inmunosupresoresEfecto del uso de inmunosupresores

0

10

20

30

40

50

60

70

Remisión Respuesta>70 Respuesta>100

PBO

80/4

016

0/80

PBO

80/4

016

0/80

PBO

80/4

016

0/80

PBO

80/4

016

0/80

PBO

80/4

016

0/80

PBO

80/4

016

0/80

IMM (+) N

PBO = 39

80/40 = 43

160/80 = 39IMM (-) N

PBO = 35

80/40 = 32

160/80 = 37

Acont, Acont, PlacebPlaceb

oo

N = 74N = 74

40/20 40/20 mg /2 mg /2 semsem

N = 75N = 75

80/40 80/40 mg /2 mg /2 semsem

N = 75N = 75

160/80 160/80 mg /2 mg /2 semsem

N = 76N = 76

NauseasNauseas 1 (1.4)1 (1.4) 5 (6.8)5 (6.8) 4 (5.3)4 (5.3) 6 (7.9)6 (7.9)ExacerbacióExacerbación E.Crohnn E.Crohn 2 (2.7)2 (2.7) 4 (5.4)4 (5.4) 2 (2.7)2 (2.7) 3 (3.9)3 (3.9)

QuemazóQuemazónn

6 (8.1)6 (8.1) 9 (12.2)9 (12.2) 8 (10.7)8 (10.7) 11 (14.5)11 (14.5)

ReacciónReacción**

0 (0.0)0 (0.0) 3 (4.1)3 (4.1) 5 (6.7)5 (6.7) 6 (7.9)6 (7.9)

Dolor*Dolor* 6 (8.1)6 (8.1) 6 (8.1)6 (8.1) 4 (5.3)4 (5.3) 6 (7.9)6 (7.9)

CLASSIC: A. Adversos CLASSIC: A. Adversos 5%5%

Acont, N Acont, N (%)(%)

PlacebPlaceboo

N = 74N = 74

40/20 40/20 mg /2 mg /2 semsem

N = 75N = 75

80/40 80/40 mg /2 mg /2 semsem

N = 75N = 75

160/80 160/80 mg /2 mg /2 semsem

N = 76N = 76

FaringitiFaringitiss

2 (2.7)2 (2.7) 2 (2.7)2 (2.7) 1 (1.3)1 (1.3) 5 (6.6)5 (6.6)

Dolor Dolor abdominabdominalal

1 (1.4)1 (1.4) 2 (2.7)2 (2.7) 0 (0.0)0 (0.0) 4 (5.3)4 (5.3)

CefaleaCefalea 4 (5.4)4 (5.4) 3 (4.1)3 (4.1) 4 (5.3)4 (5.3) 7 (9.2)7 (9.2)

ArtralgiaArtralgia 3 (4.1)3 (4.1) 2 (2.7)2 (2.7) 0 (0.0)0 (0.0) 4 (5.3)4 (5.3)

CLASSIC: A. Adversos CLASSIC: A. Adversos 5% 5% (continuación)(continuación)

El adalimumab parece ser El adalimumab parece ser efectivo y seguroefectivo y seguro en los en los pacientes con pacientes con EC luminalEC luminal con pérdida de con pérdida de respuesta a infliximab, intolerancia respuesta a infliximab, intolerancia (grado de (grado de evidencia B)evidencia B) o naive o naive (grado de evidencia A)(grado de evidencia A)

Se necesitan estudios de eficacia en la Se necesitan estudios de eficacia en la enfermedad perianalenfermedad perianal valorándose como objetivo valorándose como objetivo primario primario (grado de evidencia C)(grado de evidencia C)

Se necesitan estudios Se necesitan estudios prospectivosprospectivos, , randomizados, con periodos de randomizados, con periodos de seguimiento más seguimiento más largoslargos multicéntricos, doble ciego y homogéneos multicéntricos, doble ciego y homogéneos para determinar la para determinar la dosificación adecuada dosificación adecuada

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Date post:	16-Feb-2015
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