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Causalidad y azar en
biología
El azar de lo posible.
Limitaciones al azar.
Rosa Nagel
© Rosa Nagel
Buenos Aires, Barcelona, 2018
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Explicar es más sencillo que
predecir
¿Existe el azar en nuestra vida cotidiana o es
nuestra interpretación de los acontecimientos? Qué
significa hablar de azar o aleatoriedad en biología.
I. Mutación y evolución
Durante gran parte del siglo XX primó en la
biología la concepción neo-darwinista en la
interpretación de los mecanismos evolutivos. De
acuerdo a la misma los cambios evolutivos de los
organismos son la resultante de un proceso de
selección que opera sobre pequeños cambios
genéticos o mutaciones de los organismos,
generados al azar, independientemente del medio
ambiente.
Las mutaciones son modificaciones en el ADN, y
por ende hereditarias, que involucran uno o pocos
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pares de bases1 (denominadas mutaciones
puntuales), o segmentos de mayor tamaño. De
acuerdo al neo-darwinismo la evolución biológica
resultaría de la acción selectiva del medio ambiente
sobre los organismos mutantes favoreciendo la
sobrevivencia y reproducción de aquellos mejor
adaptados.
Las bacterias habían constituido hasta la década de
1940 el último reducto del lamarckismo, el que
postulaba la influencia del medio sobre los
caracteres y la herencia de los caracteres
adquiridos. Estudios genéticos realizados en las
décadas de 1940-1950 demostraron, por diferentes
métodos, y en forma indiscutible, que, al igual que
en los organismos pluricelulares, las mutaciones
ocurren en las bacterias independientemente del
medio selectivo. Estos trabajos se basaron en la
1 Las bases son moléculas químicas (adenina, guanina,
timina y citosina), que son las que confieren la
información que lleva el ADN.
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detección de mutantes resistentes a un agente letal,
como un antibiótico o un bacteriófago, que mataba
la población sensible y demostraron que las
mutantes resistentes preexistían en el cultivo de las
bacterias, previamente a la exposición al agente
selectivo letal. O sea que las mutaciones se
generaban en forma aleatoria,
independientemente del medio ambiente.
Monod, en su libro “El azar y la necesidad”
(1971) consideró a la mutación como resultante
de un azar esencial, definiendo a éste como
intrínseco e independiente del entorno celular.
Asimiló el proceso de mutación a un accidente,
azaroso e imprevisible, que comparó con una
colisión o encuentro accidental entre dos líneas
de eventos absolutamente independientes.
Así, y según esta perspectiva, la mutación
aparece como un proceso azaroso y pasivo, y
sería la selección la que impondría la
direccionalidad adaptativa observada en los
organismos.
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Sin embargo, con los adelantos de los
conocimientos en biología molecular y celular este
concepto se fue modificando. La mutación no se
visualiza solo como un proceso pasivo, aislado de
la célula y del ambiente. Y si bien las mutaciones
son poco predecibles, los estudios con bacterias y
con otros organismos fueron revelando que las
mismas no ocurren precisamente al azar.
La mutación tiene una probabilidad de ocurrencia,
que varía en distintos tipos de organismos (es más
alta en los virus de ARN que en las bacterias u
organismos superiores, Drake et al. 1998), en
distintos genes de un organismo (es varios órdenes
de magnitud más alta en los genes de
inmunoglobulinas de los mamíferos, Shapiro 2005)
y también en distintos sitios de un gen. Las
mutaciones puntuales se distribuyen en forma
heterogénea, en agrupamientos designados como
sitios calientes (hot spots), racimos (clusters) o
lluvias (showers) (Benzer, 1961; Drake, 2007).
También cambios del ADN que involucran
segmentos mayores, tales como deleciones,
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duplicaciones, amplificaciones y reordenamientos
de genes o parte de ellos, ocurren con frecuencia y
constituyen un importante causal de variabilidad.
Algunos de ellos se deben a la presencia de
elementos genéticos móviles denominados
transposones.
La mutación es un proceso bioquímico en el que
intervienen diferentes enzimas y es por ende, parte
del metabolismo. La estabilidad del ADN a través
de su replicación en sucesivas generaciones no solo
depende de su propia estructura, sino también de
las numerosas proteínas que intervienen en este
proceso. Una serie de evidencias, particularmente
con microorganismos, indican que la mutabilidad
puede aumentar bajo ciertas condiciones
ambientales de estrés, tales como temperaturas
extremas, inanición, etc. Modificaciones en la
actividad de alguna de las enzimas que intervienen
en la replicación del ADN (polimerasas
replicativas) y/o de sus actividades correctoras
(“editing”), o en las proteínas de alguno de los
numerosos sistemas de reparación del ADN (como
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por ej. el sistema de reparación de bases mal
apareadas MMR o “mismatch repair”), daños en el
ADN, etc., traen aparejados cambios en la tasa de
mutación. Y la expresión de estas enzimas
depende de las condiciones ambientales.
Los sistemas de reparación de ADN que son
inducidos por distintos tipos de estrés, tienden a
provocar una mayor producción de errores o
mutaciones. Estos tipos de procesos constituirían
los mecanismos por los que se generan algunos
tipos de mutantes.
La formación espontánea de roturas en el ADN,
o inducidas por agentes ambientales,
producirían inestabilidad, y a través de
mecanismos celulares de reparación llevarían a
la producción de cambios genómicos. La
amplificación génica (multiplicación de
determinados segmentos de ADN) observada en
estas condiciones experimentales, ya sea resultante
de las condiciones de estrés y/o de la selección
impuesta, constituye otro mecanismo relevante de
variabilidad y cambio genómico.
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La presencia de los transposones y su vinculación
con condiciones de estrés e inestabilidad genómica
fue descripta por primera vez por B. McClintock en
sus estudios con maíz (McClintock, 1984), quien
los denominó genes saltarines. Los
reordenamientos del ADN, operando en forma
programada o no programada, pueden configurar
cambios que posibiliten la expresión de nuevas
funciones (Shapiro, 2005). Factores ambientales de
estrés, como el daño al ADN y/o alteraciones en su
replicación, inducen en las bacterias respuestas
regulatorias que llevan a un aumento de la escisión
y/o movilización de algunos transposones y de la
frecuencia de la mutación puntual y de ciertos tipos
de deleciones (Chan y Nagel, 2004).
Las células poseen mecanismos correctivos (proof-
reading) de replicación del ADN, que operan con
distinto grado de fidelidad. La evolución habría
ido seleccionando diferentes mecanismos que
permiten modular estas actividades y por ende el
grado de estabilidad y variabilidad del genoma. El
genoma posee regiones más conservadas
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(correspondientes genes que cubren funciones
básicas de mantenimiento, “house-keeping”) y
otras más variables, que muestran mayor grado de
variabilidad y mayor respuesta al medio.
Por otro lado, el genoma de un organismo es un
sistema dinámico que especifica no solo la
secuencia de genes que codifican proteínas sino
cómo y cuándo se expresan. Gran parte de los
cambios genéticos con alto impacto evolutivo
habrían sido aquellos que involucraron
modificaciones en los procesos regulatorios.
El proceso de mutación aparece así no como un
mecanismo autónomo e inmanente, sino como
un proceso pasible de cambio. Señales internas
y externas podrían modificar la expresión de los
genes y la mutabilidad. Las condiciones del
medio seleccionarían las variantes mejor
adaptadas. La mutabilidad también sería una
característica pasible de selección, y por ende de
evolución.
Se discute si estos mecanismos de mutación fueron
seleccionados por su capacidad de producir
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diversidad genética o si solo son el subproducto de
los mecanismos de reparación celular
seleccionados por sus efectos en la sobrevivencia.
Independientemente de la interpretación, el
aumento de la variabilidad conferiría mayor valor
adaptativo.
Un trabajo reciente demuestra que las bacterias
desarrollaron, con respecto a la tasa de mutación, lo
que se denominó como “estrategias de manejo de
riesgos”: los genes con funciones esenciales mutan
con menor frecuencia que los genes no esenciales,
lo que minimiza los riesgos de sufrir
modificaciones que resulten en detrimento para el
organismo (Martincorena et al. 2012).
Son objeto de especial atención los conceptos que
postulan que los fenotipos o conductas generados
como respuesta de la plasticidad fisiológica frente a
cambios del medio puedan tener, por sí mismos,
importancia evolutiva. Las respuestas de los
organismos a cambios ambientales, como la
presencia de una nueva planta huésped para un
insecto, un tipo de alimentación diferente o una
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situación de estrés, que puedan alterar su fisiología
y/o morfología, son muestras de plasticidad
fenotípica. Algunos de estos cambios fenotípicos
podrían quedar luego incorporados al genotipo por
el proceso de “asimilación genética”. De acuerdo a
ello un cambio debido a la plasticidad fenotípica
inducida por el ambiente puede, con el tiempo,
quedar incorporado como un cambio en el
genotipo, ya sea por la expresión de variaciones
genéticas ocultas preexistentes, previamente no
manifestadas, o generado por nuevas mutaciones
(selección hard sweep vs soft sweep). De este
modo, un proceso aparentemente adaptativo (o
“lamarckiano”), terminaría fijado como genético (o
“darwiniano”) (Jablonka y Lamb 1995).
La evolución de un sistema biológico resulta no
sólo del efecto de la selección, sino además de su
dinámica interna, que involucra complejos sistemas
de redes de moléculas, sus interacciones y sus
respuestas a señales ambientales, internas y
externas.
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Además, a la herencia genética (basada en la
secuencia de bases del ADN) se agrega la
denominada herencia epigenética, considerada
como una forma de neo-lamarckismo, la que
involucra cambios químicos adicionales a la
secuencia de bases del ADN que intervienen en la
regulación de la expresión génica, como la
metilación de las bases y/o cambios en la cromatina
que se une al ADN. Se la considera lamarckiana en
el sentido que responde a los estímulos
ambientales, afecta la expresión génica en forma
adaptativa y los cambios pueden persistir por varias
generaciones.
Estas evidencias indican que si bien la selección
es un factor importante en la evolución y los
cambios adaptativos, otro factor no menos
importante es la capacidad de variación
intrínseca y de respuesta de los organismos.
Los cambios ocurridos en el curso de la evolución
han quedado de algún modo restringidos a la
naturaleza del material biológico y sus variaciones
posibles. El complejo sistema celular tiene sus
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formas de respuesta a señales y sus sistemas de
auto-regulación, resultado del proceso evolutivo.
Los tipos de cambios se encuentran restringidos por
la composición y estructura química y física de las
moléculas biológicas, las que fueron modificando y
adaptando sus mecanismos de auto-perpetuación
frente a las diferentes condiciones ambientales.
Muchos investigadores se ocupan de estudiar las
propiedades emergentes de los sistemas complejos
que constituyen las células y los organismos. De
éstos resultan las sofisticadas formas de las valvas
de caracoles y moluscos, las arquitecturas florales,
las diferentes estructuras de los ojos, etc. El
material biológico tiene sus canales y modos de
evolución. Si los cambios resultan adaptativos las
nuevas formas serán seleccionadas positivamente,
en caso contrario, se perderán.
La evolucionabilidad, o sea la capacidad de
evolución de los seres vivos, también sería una
característica evolucionable. “La vida no solo
evolucionó, evolucionó para evolucionar” (Earl y
Deem 2004).
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II. Determinismo y azar. Otros
procesos estocásticos
Cuando se observa una muchedumbre en marcha se
estima que todas las personas se desplazan a igual
velocidad. Sin embargo, no es así, observada de
cerca se detecta que algunas personas marchan con
paso más rápido que la mayoría y que otras lo
hacen más lentamente.
Algo similar ocurre en una población de células
bacterianas genéticamente homogéneas. Cuando
fermentan un azúcar, algunas lo hacen más
eficientemente que la mayoría, otras pocas no lo
fermentan. Se habla de procesos estocásticos.
Las células bacterianas de un cultivo homogéneo,
derivadas de una sola célula y supuestamente
idénticas, no lo son tanto. Sus diferencias parecen
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ser aleatorias. Este tipo de aleatoriedad podría
estar presente en distintos tipos de procesos
biológicos.
Muchos de los estudios con bacterias individuales
se hicieron posibles gracias al empleo de métodos
que permiten su visualización con microscopía y
marcación con fluorescencia. Estos estudios
permitieron evidenciar la heterogeneidad de las
poblaciones bacterianas.
Se considera que la heterogeneidad fisiológica
confiere a una población la posibilidad de afrontar
mejor las eventuales modificaciones en las
condiciones del medio.
Veamos algunos ejemplos.
- En una población bacteriana una pequeña fracción
de las células (del orden de 1 en 100.000) se
encuentra en un estado fisiológico de latencia, de
no crecimiento. Estas células se denominan
persistentes. Este estado les permite la
sobrevivencia frente a la acción de diferentes
agresiones ambientales, como la presencia de un
agente antibacteriano. Este estado latente es
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temporario; cuando se reinicia con estas células un
nuevo cultivo, crecen y se multiplican.
(La persistencia se debería a modificaciones en
sistemas regulatorios que afectan, en forma
estocástica, la expresión de varias funciones
celulares, como por ejemplo la de pares de genes
que codifican sistemas de toxina-antitoxina. En
este caso la mayor concentración de una toxina
frente a la de su correspondiente antitoxina
determinaría un estado de no crecimiento).
Se considera que este tipo de estado, que afecta
solo un cierto número de individuos de la
población, a pesar de que aumenta los riesgos
porque confiere menor aptitud, puede resultar
beneficioso para la comunidad porque aumenta la
resistencia y por ende la sobrevivencia frente a un
eventual y súbito cambio en las condiciones
ambientales. Este mecanismo puede interpretarse
como una estrategia preventiva o anticipatoria,
como una forma de reaseguro de sobrevivencia
frente a un cambio inesperado (y que en inglés se
designa como “bet-edging”), cuando no habría
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tiempo para el desarrollo de un mecanismo de
resistencia.
- Ya en 1976, Spudisch y Koshland habían
detectado en cultivos bacterianos crecidos en
condiciones homogéneas diferenciaciones
fenotípicas individuales de comportamiento frente
a la presencia de un nuevo estímulo. En este caso
particular observaron que las células bacterianas
presentaban distinta motilidad frente al agregado de
una sustancia química (el aspartato) que actuaba
como un atractante.
- Otro ejemplo de heterogeneidad conocido es el de
las denominadas bacterias competentes. En
determinadas condiciones de un cultivo de la
bacteria Bacillus subtilis alrededor de una quinta
parte de las células pueden incorporar ADN. Estas
células, que se denominan competentes, no crecen,
ni se dividen. (El hecho de que una célula se
vuelva o no competente resultaría de un mecanismo
de tipo estocástico, que resulta de la expresión de
un gen regulador ComK, el que controla a su vez la
expresión de una centena de genes).
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- Cuando el control (switch) de un sistema
biológico oscila entre dos alternativas estables, el
sistema se llama biestable. Las evidencias, que se
manifiestan en la forma de una distribución
bimodal de la población, indican que en estos
sistemas el ruido juega un rol importante en la
determinación de una de las dos alternativas
posibles (switching). Esto ocurre en sistemas como
los del control de los estados de lisis y lisogenia del
bacteriófago λ, la represión o expresión en el
sistema de la lactosa, en la transducción de señales
y en el control del ciclo celular. Se trata de
sistemas regulatorios que se basan en procesos de
inhibición/activación, retroalimentación (feed-
back) positiva, doble retroalimentación negativa
(y/o fosforilación multi-sitio).
- También el grado de metilación del ADN de
algunos genes regulatorios, que determina el grado
de expresión de uno o más genes, podría depender
de procesos aleatorios.
Se desarrollaron modelos matemáticos para el
estudio de los mecanismos regulatorios en sistemas
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biológicos complejos. En modelos matemáticos de
simulación determinística, en presencia del factor
ruido (estocástico), el sistema permanece en
situación de indeterminación durante el pasaje de
un estado al otro. En los modelos estocásticos, en
cambio, el ruido intrínseco permite el pasaje de un
estado intermedio a otro estado. Pequeños cambios
estocásticos en las moléculas pueden producir
cambios mayores. Así, fluctuaciones menores en
los niveles de ciertos componentes pueden
determinar que un gen se exprese o no se exprese.
Ciertas redes regulatorias de metazoarios
(organismos pluricelulares) también estarían
sometidas a procesos estocásticos. Sería el caso de
la distribución de la expresión de los fotopigmentos
(proteínas sensibles a la luz) en las células de la
retina de la mosquita de la fruta y en la de otros
animales; también el de los receptores olfativos de
las células neuronales, donde cada célula expresa
solo uno de miles de posibles receptores. Se
considera que en estas situaciones, cuando son
muchas las condiciones de elección posibles, el
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proceso aleatorio resultaría más eficiente y
económico para la célula que el del desarrollo y
ajuste de los controles genéticos necesarios para
alcanzar igual fin.
Las células sin duda utilizan sistemas
determinísticos para la mayoría de sus funciones.
Sin embargo, como hemos visto en los ejemplos
mencionados, las decisiones sobre algunas
funciones responderían a procesos aleatorios, o sea
que quedarían libradas al azar.
Losick y Desplan escribieron: “La naturaleza
sabe cuándo hacer decisiones determinísticas,
pero en contraste con la visión de Einstein del
universo (quien afirmaba que Dios no juega a
los dados), ella también sabe cómo dejar ciertas
decisiones libradas a la tirada de los dados,
cuando ello resulta ventajoso”.
Consideremos nuevamente el caso de las células
bacterianas persistentes, o el de las células
competentes, las que bajo determinadas
condiciones de cultivo se presentan en
proporciones, que, aunque minoritarias, son más o
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menos constantes. Esto querría decir que se trata
de un evento de tipo aleatorio limitado, de algún
modo prefijado o predeterminado. Se puede
especular que el proceso de selección llevó a la
presencia de un cierto grado de heterogeneidad
como un mecanismo de flexibilización, de tipo
adaptativo, que permitiría una mejor sobrevivencia
frente a condiciones cambiantes del medio
ambiente.
En el caso de la persistencia bacteriana el
mecanismo parece ser bastante complejo pues
involucra a varios genes regulatorios de respuesta a
estrés que se dispararían en forma estocástica. Eso
explicaría por qué la respuesta de un cultivo a los
antibióticos es difícil de reproducir: si en la
respuesta están implicados varios sistemas
regulatorios, el sistema puede resultar ser muy
sensible a muy pequeñas fluctuaciones en las
condiciones ambientales. La heterogeneidad
fisiológica o fenotípica en una población ofrece
más posibilidades de sobrevivencia frente a
condiciones cambiantes del medio. La
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homogeneidad frente al cambio ofrece muy
pocas alternativas: sobrevivir o perecer. Frente
a un cambio brusco, como por ejemplo la presencia
de un antibiótico, la población bacteriana no tiene
tiempo de modificarse genéticamente para poder
sobrevivir. La presencia de bacterias persistentes,
pre-existentes, constituye una interesante forma de
sobrevivencia.
En el caso del bacteriófago lambda, la decisión del
proceso de lisis y lisogenia resultaría de un proceso
de tipo estocástico en el cual un número pequeño
de moléculas puede determinar que el sistema pase
de un estado a otro. En este caso el sistema estaría
genéticamente adaptado para responder de este
modo, mediante el pasaje de un estado a otro, a las
condiciones del medio ambiente celular.
Consideraciones finales
Durante mucho tiempo se consideró que las
chances de ocurrencia de una mutación eran
independientes de su valor para el organismo
(Domingo, 2002). Sin embargo, en las últimas
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décadas, se generaron muchas discusiones acerca
de si las mutaciones son, en efecto, resultantes de
procesos ciegos, al azar, sobre las que “opera” la
selección, depurándolas, o resultantes del trabajo de
un ingeniero inteligente.
No solo las mutaciones, sino también varios otros
procesos biológicos, algunos analizados en esta
nota, parecen responder a procesos aleatorios. Sin
embargo, los estudios de los mecanismos
subyacentes indicarían que son la resultante de
complejos mecanismos adaptativos.
Existen evidencias que indican que estos ejemplos
de aleatoriedad, o de aparente aleatoriedad, bien
podrían representar formas de estrategias,
resultantes de miles de millones de años de
evolución, que favorecerían la sobrevivencia de
una población frente a modificaciones ambientales
no previsibles.
¿Dios juega a los dados? ¿El principio de
indeterminación ocurre como tal en la naturaleza, o
es solo resultado de nuestra interpretación y
limitado conocimiento de la enorme flexibilidad
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adaptativa que presentan los complejos
mecanismos biológicos?
Los organismos habrían desarrollado estrategias
evolutivas adecuadas para su adaptación y
sobrevivencia. La aleatoriedad de la respuesta
frente a cambios en el medio ambiente está limitada
por las condiciones biológicas del organismo, las
que a su vez son la expresión y consecuencia de la
evolución misma. El azar aparece así
constreñido a los cambios biológicamente
posibles.
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