Cinética lipídica en el tratamiento antiviral dual en pacientes con hepatitis crónica C

Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

G Model

MEDCLI-2905; No. of Pages 8

Original

Cinetica lipıdica en el tratamiento antiviral dual en pacientes conhepatitis cronica C

Fernando Manuel Jimenez Macıas a,*, Fatima Barrero Alor b, Pedro German Casado Monge a,Manuel Ramos Lora a, Emilio Pujol de la Llave c y Carlos Ruız-Frutos d

a Unidad de Hepatologıa, Hospital Juan Ramon Jimenez, Huelva, Espanab Departamento de Biologıa Molecular y Bioquımica, Hospital Juan Ramon Jimenez, Huelva, Espanac Departamento de Medicina Interna, Hospital Juan Ramon Jimenez, Huelva, Espanad Departamento de Biologıa Ambiental y Salud Publica, Universidad de Huelva, Huelva, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 24 de marzo de 2013

Aceptado el 18 de diciembre de 2013

On-line el xxx

Palabras clave:

Hepatitis C

Hepatitis cronica

Polimorfismo genetico

Cinetica lipıdica

Cinetica viral

Lipoproteına

Metabolismo lipıdico

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: Valorar el metabolismo basal y cinetico de las lipoproteınas durante el primer

mes de biterapia en pacientes con hepatitis cronica C genotipo 1 (HCC-1).

Pacientes y metodos: Estudio longitudinal, prospectivo, que incluyo 99 pacientes HCC-1 naive, biopsiados

y tratados con biterapia. Clasificamos a nuestros pacientes en 5 niveles de exigencia lipıdica, segun el

grado de fibrosis hepatica, carga viral basal y ratio de infectividad (cociente entre concentraciones

medias de trigliceridos y colesterol unido a lipoproteınas de alta densidad durante el primer mes),

estableciendo para cada uno de ellos, durante este perıodo, una concentracion media mınima necesaria

de colesterol unido a lipoproteınas de baja densidad (colesterol LDL) para que el paciente alcanzara un

«metabolismo lipıdico favorable» (MLF), y valoramos su relacion con las tasas de curacion.

Resultados: Alcanzaron mayores tasas de curacion aquellos pacientes con fibrosis F3-F4 que presentaron

mayores concentraciones basales de colesterol LDL, ası como aquellos que consiguieron mantener

durante el primer mes de biterapia una ratio de infectividad menor de 3,2 y mayores concentraciones

medias de colesterol LDL: media (DE) de 100 (23) mg/dl en «curados» frente a 89 (28) mg/dl en «no

curados», odds ratio 1,1, intervalo de confianza del 95% (1,0-1,2) (p < 0,05), siendo mas significativas

estas diferencias en los genotipos IL-28B-CC (p = 0,013). Aquellos que alcanzaron la respuesta virologica

sostenida presentaron mayores tasas de MLF.

Conclusiones: No todos los pacientes con HCC-1 van a presentar durante el primer mes de tratamiento

una cinetica lipıdica favorable, siendo necesario para curarse y/o alcanzar un MLF mantener durante este

perıodo unas concentraciones plasmaticas medias de colesterol LDL mayores. Aquellos con ausencia de

un MLF podrıan beneficiarse del uso de estatinas.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Lipid kinetics during dual antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C

Keywords:

Hepatitis C

Chronic hepatitis

Genetic polymorphism

Lipid dynamics

Viral kinetics

Lipoprotein

Lipid metabolism

A B S T R A C T

Background and objective: We analyzed baseline and kinetic characteristics of lipid metabolism during

the first month of bitherapy in patients with chronic hepatitis C genotype 1 (CHC-1).

Patients and methods: A longitudinal, prospective study including 99 naıve CHC-1 patients with liver

biopsy who were treated with bitherapy. Our patients were assigned to one of 5 different ‘‘degrees of

lipid requirement’’ that we established depending on the degree of liver fibrosis, baseline viral load and

infectivity ratio (ratio between the median level of triglycerides and high densitity lipoproteins-

cholesterol during the first month). The goal was to achieve ‘‘a favorable lipid metabolism’’ (FLM) by

establishing a necessary minimum level of low density lipoproteins (LDL)-cholesterol during this period

for each one of them. We also analyzed the relationship with the rate of sustained virological response.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (F.M. Jimenez Macıas).

Como citar este artıculo: Jimenez Macıas FM, et al. Cinetica lipıdica en el tratamiento antiviral dual en pacientes con hepatitis cronica C.Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.016

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.016


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F.M. Jimenez Macıas et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx2

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Results: Patients with liver fibrosis F3-F4 who had higher baseline levels of LDL-cholesterol achieved

higher rates of sustained virological response. Those patients who had a lower value of infectivity ratio

and median levels of LDL-cholesterol during the first month of bitherapy also achieved higher rates of

sustained virological response: SVR group 100 (23) mg/dl against non-SVR group: 89 (28) mg/dl; odds

ratio 1.1; 95% confidence interval (1.0-1.2); P < .05, these differences being more significant for genotype

IL-28B-CC (P = .013). Patients with sustained virological response had higher rates of FLM.

Conclusions: Not every patient with CHC-1 has the same lipid kinetics during the first month of

bitherapy, and it is necessary to achieve a sustained virological response and/or a FLM to keep higher

plasma levels of LDL-cholesterol during this period. Those subjects without FLM could benefit from

statins.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

Hasta el ano 2011 el tratamiento antiviral disponible parapacientes con hepatitis C genotipo 1 (HCC-1) se basaba en lacombinacion de interferon pegilado + ribavirina (biterapia),momento en que fueron aprobados los inhibidores de la proteasa(boceprevir y telaprevir), en combinacion con ella, mejorando lastasas de respuesta virologica sostenida (RVS)1. El virus de lahepatitis C (VHC) es un patogeno que usa las rutas metabolicashepatocitarias para replicarse e introducirse dentro del hepatocito,empleando los receptores de las lipoproteınas2,3. Se han descrito 2posibles vıas de entrada hepatocitarias:

1) Los receptores de colesterol ligado a low density lipoproteins

(LDL, «lipoproteınas de baja densidad»), cuyos ligandos resultan dela actividad de la lipoproteına lipasa adipocitaria (LPL)4. Estaenzima es la encargada de la conversion de las very low density

lipoproteins (VLDL, «lipoproteınas de muy baja densidad»), ricas entrigliceridos y segregadas desde el hepatocito al plasma, en«lipoproteınas de densidad intermedia», y estas, a su vez, a travesde la lipasa hepatica, en las definitivas de colesterol LDLresultantes5.

2) La otra posible vıa de entrada viral al hepatocito es el receptorscavenger clase B tipo I, cuyo ligando lo constituyen las high density

lipoproteins (HDL, «lipoproteınas de alta densidad»)6.Las concentraciones plasmaticas de colesterol LDL basales y los

cambios cineticos acaecidos en el metabolismo de las lipoproteınasdurante el tratamiento antiviral en los pacientes HCC-1 dependendel grado de actividad de la LPL y de la secrecion hepatocitaria deVLDL7. La actividad enzimatica de la LPL durante el tratamientodesempena un papel importante como limitador de la inhibicionde la replicacion viral, cumpliendo un papel clave en lasposibilidades de curacion de estos pacientes.

Ademas, la secrecion hepatocitaria de moleculas VLDL ricas entrigliceridos varıa, dependiendo del grado de actividad de laproteına transportadora microsomica de trigliceridos, encargadadel ensamblaje de las apoproteınas Apo-B100 y las moleculastriglicıdicas intrahepatocitarias8. Tambien desempenan una papelfundamental en la secrecion de lipoviropartıculas, portadoras deproteınas virales infectivas, enzimas lipogeneticas como ladiacilglicerol aciltransferasa 19 y las sterol regulatory element-

binding proteins (SREBP, «proteınas de union a moleculas deesterol») tipo 1a, implicadas en la formacion de vacuolas lipıdicas(lipid droplets), que van a constituir potenciales reservoriosesteatosicos, que explica que no todos los pacientes tenganesteatosis10,11.

En 2009 se descubrio la asociacion existente entre elpolimorfismo genetico de la interleucina-28b (IL-28B) y las tasasde RVS en pacientes HCC, de forma que los portadores de ungenotipo IL-28B favorable (CC) presentaban unas tasas de curacionen torno al 75-80%, frente a aquellos con genotipo desfavorable (CTo TT), con RVS del 40 y 30%, respectivamente12. La esteatosishepatica (EH) se ha observado mas frecuentemente en pacientes

Como citar este artıculo: Jimenez Macıas FM, et al. Cinetica lipıdica enMed Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.01

HCC-1 genotipo IL-28B desfavorable, algo que podrıa justificar enparte sus peores tasas de RVS. Tambien se han identificado otrosgenes lipogeneticos en pacientes infectados que parecen condi-cionar las tasas de RVS, como SREBP-2 (gen implicado en laexpresion de los receptores de colesterol LDL), SREBP-1c (lipoge-nesis y grado de EH) y el polimorfismo genetico rs14158 delreceptor de colesterol LDL13,14.

Pacientes y metodos

Entre enero de 2009 y junio de 2012 fueron evaluados 169pacientes con estudio serologico positivo para el VHC en la Unidadde Hepatologıa del Area Hospitalaria Juan Ramon Jimenez (Huelva,Espana), centro sanitario que ofrece cobertura sanitaria a unapoblacion de 262.000 habitantes. Para mejorar la seleccion,visitamos un total de 16 centros de salud, facilitandoles un rapidoacceso a nuestra unidad mediante vıa telematica o telefonica.

Criterios de inclusion y exclusion

De estos 169 pacientes evaluados, finalmente fueron incluidos yanalizados 99 pacientes con HCC-1, sin antecedente de descom-pensaciones hepaticas y ausencia de lesiones hepaticas en laecografıa de abdomen en los 3 meses previos a su inclusion. Todoseran de etnia caucasica, salvo 2 sujetos de Latinoamerica. No seincluyeron aquellas mujeres gestantes o en situacion de lactancia,ası como los varones cuya pareja estuviera embarazada.

Fueron excluidos 70 pacientes: 9 de ellos no desearon recibirtratamiento antiviral, y 61 no cumplieron los criterios de inclusiony/o exclusion: por haber sido previamente tratados (n = 12),diabetes mellitus (n = 5), dislipidemia (n = 5), enfermedad cardiacacronica (n = 6), insuficiencia renal (n = 4), coinfectados por los virusde la hepatitis B o de la inmunodeficiencia humana (n = 3),aclaramiento viral espontaneo (n = 9), descompensacion hepaticaprevia (n = 3), trastorno psiquiatrico grave (n = 2), enfermedad deleje hipotalamo-hipofisario-suprarrenal, genotipo viral no-1 (n = 9),hemoglobina basal < 11 g/dl (n = 2), leucocitopenia basal < 3.500(n = 1) y trombocitopenia < 90.000 (n = 0).

Antes de iniciar el tratamiento fueron sometidos a unabiopsia hepatica en los 6 meses previos a su inclusion, usando laescala METAVIR, determinando el grado de inflamacion (A0-A3),de fibrosis hepatica (F0-F4) y de EH («ausencia de esteatosis»:ausencia de vacuolas lipıdicas; «esteatosis leve»: < 30% hepa-tocitos afectados; «esteatosis moderada-grave»: � 30% hepato-citos con vacuolas). La longitud mınima del cilindro hepaticodebıa ser de al menos 1,5 cm, incluyendo al menos 8 tractosportales.

Diseno del estudio

Estudio longitudinal y prospectivo de intervencion que incluyo99 pacientes con HCC-1, los cuales fueron tratados con interferon

el tratamiento antiviral dual en pacientes con hepatitis cronica C.6


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pegilado alfa-2a (40 KD) a dosis de 180 mg/sc/semana (Pegasys1;Roche, Basilea, Suiza) mas ribavirina a dosis de 1.000 mg/dıa (sipeso corporal < 75 kg) o 1.200 mg/dıa (si peso � 75 kg) durante48 semanas. En los pacientes que presentaron fiebre asociada aleucocitos < 1.000 se autorizo el empleo por uso compasivo defilgrastim a dosis de 300 mg/sc/semana. En los pacientes conHb < 10 g/dl sintomatica se autorizaba el empleo por usocompasivo de epoetina a a dosis de 40.000 UI/semana asociadaa hierro oral diario. En el 18 y 23% de los pacientes se redujo enalgun momento la dosis de interferon y ribavirina, respectiva-mente. En el 14 y 6% de los pacientes se empleo epoetina a yfilgrastrim, respectivamente. El estudio fue realizado siguiendo lasdirectrices establecidas en la Declaracion de Helsinki, previaaprobacion del protocolo por los comites eticos local y regional.Todos los pacientes incluidos firmaron tanto el consentimientoinformado general del estudio como el especıfico para ladeterminacion del polimorfismo genetico de la IL-28B.

Variables analizadas

El genotipado viral fue realizado empleando el kit de Inno-LiPAVHC II (Immunogenetics NV, Ghent, Belgica).

El valor de ARN-VHC serico se determino empleando unapolymerase chain reaction (PCR, «reaccion en cadena de lapolimerasa») a tiempo real (Test HCV COBAS1 AmpliPred/COBAS1

TaqMan1, lımite de deteccion 15 UI/ml; Roche Diagnostics,Basilea, Suiza). Se determino la viremia basal (CVB), al mes (tasade respuesta virologica rapida [RVR]), a los 3 meses (tasa derespuesta virologica precoz), a los 6 meses (detectar respondedoresparciales), a las 48 semanas de tratamiento (respuesta virologicafin de tratamiento) y a los 6 meses postratamiento (presencia o node RVS).

La IP-10 (CXCL-10) es una quimiocina hepatica producida enprocesos inflamatorios. Un valor de IP-10 > 600 pg/ml se haasociado a peores tasas de RVS. La IP-10 se determino usando elkit Quantikine1 (R&D Systems Europe, Ltd., Abingdon, UnitedKingdom) (intervalo de normalidad 8-624 pg/ml).

El polimorfismo genetico de la IL-28B (single nucleotide

polymorphism [SNP, «polimorfismo de nucleotido unico»]rs12979860) se determino usando el kit de discriminacion alelicaABI TaqMan1, basado en un sistema de deteccion de secuenciacionABI7900HT (Applied Biosciences Hispania, Alcobendas, Madrid,Espana), tal como fue descrito por Ge, mediante PCR, empleandosondas fluorescentes.

Tras un ayuno de 14 h se determinaron las concentracionesbasales y medias durante el primer mes de tratamiento decolesterol total, colesterol HDL y trigliceridos, ası como de VLDL,usando metodos enzimatico-calorimetricos (Roche Diagnostics,Barcelona, Espana) y tubos Vacutainer1 con EDTA. Las LDL secalcularon mediante la formula de Friedewald: colesteroltotal � (colesterol HDL + trigliceridos / 5), en mg/dl. Para la deter-minacion de las concentraciones plasmaticas medias durante elprimer mes de tratamiento se realizo la recogida de muestras en losdıas 0, 3, 7, 14 y 30. Las extracciones en los dıas 7, 14 y 30 detratamiento se realizaron 2 h antes de que al paciente recibiera lasegunda, tercera y quinta dosis de interferon pegilado, respecti-vamente.

Se calculo en cada paciente la «ratio de infectividad» alcanzadadurante el primer mes de tratamiento (cociente entre lasconcentraciones plasmaticas medias de trigliceridos [mg/dl]durante el primer mes de biterapia y las concentracionesplasmaticas medias de colesterol HDL registradas durante estemismo perıodo). Esta variable se emplearıa como marcadorindirecto de la infectividad viral a traves de los receptoresscavenger. Se establecio un valor mayor o igual a 3,2 para definirlos pacientes que tendrıan una ratio de infectividad elevada, y un


valor inferior a 3,2 para definir los pacientes que tendrıan duranteel primer mes de tratamiento una ratio de infectividad baja. Es unavariable que creamos para nuestro estudio y que no ha sidoanalizada en otras investigaciones previas, la cual fue disenada conel objeto de discriminar aquellos pacientes que presentabanhipertrigliceridemias significativas durante el primer mes detratamiento antiviral, como marcador indirecto de una actividadbaja de la LPL y un alto grado de infectividad viral a traves de losreceptores scavenger.

Partiendo de la hipotesis de que los pacientes mas difıciles decurar a priori (cirroticos) precisarıan mantener unas concentra-ciones plasmaticas medias de colesterol LDL durante el primermes de biterapia mas elevadas que los pacientes no cirroticos,cifras medias elevadas serıan empleadas como un marcadorindirecto de una optima actividad de la LPL, constituyendo unlimitador de la infectividad viral a traves de los receptores decolesterol LDL. Ası, establecimos una concentracion plasmaticamedia de colesterol LDL mınima necesaria para que el pacientealcanzara durante el primer mes de biterapia un «metabolismo ocinetica lipıdica favorable» (MLF), en funcion del grado de fibrosishepatica y la CVB.

Partiendo de esta hipotesis, establecimos que los pacientescirroticos (METAVIR F4) y/o con CVB > 3 � 106 UI/ml, como sujetoscon menores posibilidades a priori de curarse, serıan asignados auno de los 2 «niveles de exigencia lipıdica» (NEL) mas elevados(NEL 4 y 5), en los que se exigıa, como condicion para que elpaciente alcanzara un MLF, que las concentraciones plasmaticasmedias de colesterol LDL obtenidas durante el primer mes debiterapia fuesen de al menos 105 y 110 mg/dl, respectivamente.Por otro lado, aquellos pacientes con mayores posibilidades a priori

de alcanzar la curacion (fibrosis F0-F3 y/o carga viral< 3.000.000 UI/ml) se distribuyeron en los restantes NEL (NEL 3,2 y 1), en los que se exigirıa, para que el paciente alcanzase un MLF,unos valores plasmaticos medios de al menos 80, 65 y 40 mg/dl,respectivamente.

La presencia de resistencia insulınica se determino calculandoel ındice HOMA-IR = insulina en ayuno (mU/ml) � glucosa enayunas / 22,5. La insulina fue determinada mediante tecnicas deelectroiluminiscencia (modulo de analisis Elecsys1 E170; Roche,Basilea, Suiza) (intervalo de insulina 0,2-1.000 mU/ml).

Analisis de los datos

Las variables continuas fueron expresadas como media ydesviacion estandar (DE), usando el test de Kolmogorov-Smirnovpara conocer si las variables seguıan o no una distribucion normal.Las variables categoricas fueron expresadas en porcentajes. Lacomparacion entre grupos (presencia de RVS frente a no curados oausencia de RVS) se realizo empleando la t de Student o la U deMann-Whitney para variables continuas y la ji al cuadrado o el testexacto de Fisher para variables categoricas. Para que las variablesfuesen consideradas estadısticamente significativas, el valor de pdebıa ser < 0,05. Para analizar 2 variables continuas, se empleo elcoeficiente de correlacion de Spearman. Para el calculo de la odds

ratio (OR) y definir el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) seempleo un analisis de regresion logıstica univariante. Se utilizaron,asimismo, diagramas de cajas y de dispersion. Se elaboro una basede datos con los pacientes incluidos en el estudio, disponible en laintranet de nuestro hospital, respetando la ley de proteccion dedatos. Para el analisis estadıstico se empleo el programa estadısticoSPSS1 (version 18.0 para Windows1, SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).

Se calculo el tamano muestral mınimo necesario paraestablecer 5 NEL, los cuales estarıan basados en 3 variablesdistintas: grado de fibrosis hepatica (F4 frente a F0-F3), CVB(� 3 � 106; CVB 2,99 � 106-1 � 105; CVB < 1 � 105) y ratio de



Tabla 1Caracterısticas basales de los pacientes

Global (n = 99) Genotipo IL-28B (CC) (n = 39) Genotipo IL-28B (CT/TT) (n = 60) OR IC 95% p

Edad media (DE), anos 45 (9) 46 (8) 44 (10) - - 0,282

Sexo varon, n (%) 67 (67,7) 30 (76,9) 37 (61,7) - - 0,113

IMC medio (DE) (kg/m2) 27 (5) 27 (5) 26 (5) - - 0,310

Fibrosis F3-F4, n (%) 29 (29,3) 10 (25,6) 19 (31,7) - - 0,520

Cirrosis (F4), n (%) 21 (21,2) 7 (17,9) 14 (23,3) - - 0,522

CVB media (DE), Log10 5,9 (0,8) 6,0 (0,9) 5,8 (0,7) - - 0,286

METAVIR A2-A3, n (%) 48 (48,5) 25 (64,1) 23 (38,3) 1,6 1,1-2,5 0,012

Esteatosis hepatica, n (%) 52 (52,5) 13 (33,3) 39 (65) 0,3 0,1-0,6 0,003

Esteatosis hepatica moderada-grave, n (%) 23 (23,2) 5 (12,8) 18 (30) 0,4 0,2-0,8 0,006

Genotipo viral 1b, n (%) 43 (43,4) 14 (35,9) 29 (48,3) - - 0,413

IP-10 basal, media (DE), pg/ml 351 (173) 296 (140) 387 (182) 0,85 0,8-0,9 0,013

HOMA-IR, media (DE) 3,3 (3,2) 3,1 (2,6) 3,5 (3,3) - - 0,559

Colesterol total, media(DE), mg/dl 180 (30) 186 (34) 176 (30) - - 0,152

Colesterol LDL, media (DE), mg/dl 107 (29) 118 (30) 101 (28) 1,1 1,0-1,2 0,006

Trigliceridos, media (DE), mg/dl 89 (33) 82 (24) 94 (37) - - 0,070

Colesterol HDL, media (DE), mg/dl 55 (18) 52 (18) 57 (19) - - 0,167

IA, media (DE) 3,5 (1,1) 3,8 (1,1) 3,3 (1,1) 1,5 1,0-2,3 0,022

Colesterol HDL: colesterol unido a high density lipoproteins («lipoproteınas de alta densidad»); Colesterol LDL: colesterol unido a low density lipoproteins («lipoproteınas de baja

densidad»); CVB: carga viral basal; DE: desviacion estandar; HOMA-IR: Homeostasis Model of Assessment-Insulin Resistance; IA: ındice de aterogenicidad; IC 95%: intervalo de

confianza del 95%; IL-28B: polimorfismo genetico de la interleucina 28b; IMC: ındice de masa corporal; Log10: logaritmo decimal; OR: odds ratio.

Variables categoricas expresadas en n (valor numerico) y % (porcentaje). Variables cuantitativas expresadas como media y desviacion estandar. Intervalo de confianza del 95%

solo para variables estadısticamente significativas. Odds ratio solo para variables estadısticamente significativas.


G Model


infectividad alta o baja (� 3,2 frente a < 3,2), mediante el programanQuery Advisor1 version 7.0.

Para establecer los puntos de corte optimos de la curva receiver

operating characteristic (ROC, «caracterıstica operativa del recep-tor») para la variable «concentraciones plasmaticas medias decolesterol LDL durante el primer mes de biterapia» para predecir lacuracion virologica en cada uno de los NEL, se exigio un area under

the curve (AUC, «area bajo la curva») para los NEL 4 y 5 de al menosun 90%, y en los niveles 1-3 de al menos un 70%. La sensibilidad dela curva ROC para predecir RVS en todos los NEL debıa ser de almenos un 85%, y la tasa de falsos positivos (1 � especificidad) enlos NEL elevados (4-5), inferior al 10%.

Resultados

Caracterısticas basales

De los 99 pacientes con HCC-1, al valorar la distribucion de lasvariables basales o pretratamiento y su relacion con el genotipo dela IL-28B (tabla 1) se destacaron aquellas variables con significa-cion estadıstica. Mientras que las tasas del genotipo desfavorableIL-28B fueron del 60,6% (CT: 50,6% y TT: 10%), la tasa del haplotipoCC fue del 39,4%.

Basalmente, los pacientes con genotipo CC presentaron un mayorgrado de inflamacion que los genotipos desfavorables, mientras queestos ultimos mostraron una mayor tasa de EH y gravedad de lamisma. Ademas, los genotipos CC tuvieron valores basales de IP-10inferiores, mientras que las concentraciones basales de colesterolLDL e ındice aterogenico (cociente entre colesterol total y colesterolHDL basales) se encontraron mas elevados que en aquellos queportaban un genotipo CT/TT.

Caracterısticas de los pacientes, dependiendo de si alcanzaban o no la

respuesta virologica rapida y/o la respuesta virologica sostenida

Alcanzaron la RVS el 51,5% de los pacientes: 56% en el genotipoCC frente a 44% en el CT/TT. De los 48 pacientes que no se curaron,la mayorıa tenıan un genotipo desfavorable (CT/TT: 79%, OR 1,7, IC95% 1,3-2,5, p < 0,0001). La distribucion en funcion de la respuestafue: «respondedores nulos» 7/99 (7,1%); «respondedores parciales»12/99 (12,1%); «recidiva intratratamiento» 3/99 (3%), y recidivan-tes» 26/99 (26,3%). Un 33,3% (7/21) de los pacientes cirroticos


presento un genotipo IL-28B-CC. Las tasas de curacion fueronmayores en los pacientes con menor fibrosis hepatica (F0-F2: 42/70 [60%] frente a F3-F4: 9/29 [31%], OR 2,9, IC 95% 1,4-5,9,p = 0,001), siendo tambien mayores en sujetos no cirroticos (F0-F3:46/78 [59%] frente a F4: 5/21 [23,8%], OR 4,7, IC 95% 1,7-13,0,p = 0,001). Se curaron mas los pacientes con IP-10 basal mas baja(grupo RVS: media de 288 [147] pg/ml frente al grupo sin RVS:media 421 [173] pg/ml, OR 1,0, IC 95% 1,0-1,1, p < 0,0001).Tambien se curaron mas los pacientes con un valor basal de HOMA-IR menor (grupo RVS: media 2,5 [2,3] frente al grupo no curado:media 4,3 [2,4], OR 0,8, IC 95% 0,6-1,0, p = 0,037). Unos valores decolesterol LDL basales mas elevados no alcanzaron por poco lasignificacion estadıstica para predecir las tasas de RVS (p = 0,07),pero cuando seleccionamos los pacientes con fibrosis significativa(F3-F4), sı resultaron significativos (en el grupo de curados: mediade 144 [14] mg/dl frente al grupo de no curados: media 103 [26]mg/dl, OR 1,06, IC 95% 1,01-1,12, p = 0,018). Por otra parte, lospacientes que presentaron menores concentraciones plasmaticasde trigliceridos basales alcanzaron tambien mayores tasas decuracion(en el grupo RVS: media 81 [27] mg/dl frente al no curado:media 100 [38] mg/dl, OR 0,98, IC 95% 0,96-0,99, p = 0,016).

La tasa de RVR fue del 39%, siendo mas frecuente en el genotipoCC (61,5%) frente al CT/TT (38,5%) (OR 1,9, IC 95% 1,3-3,0,p < 0,0001). Tambien se curaron mas y alcanzaron mayores tasasde RVR los pacientes con menor CVB (grupo RVS: media 5,7 [0,9]log10 ARN frente al grupo no curado: media 6,1 [0,6] log10, OR 0,5,IC 95% 0,3-0,9, p = 0,026). Grupo RVR: media 5,5 (1,0) log10 frente agrupo sin RVR: 6,1 (0,5) log10 (OR 0,4, IC 95% 0,2-0,6, p < 0,0001).

Alcanzaron mayores tasas de RVR los pacientes con valoresplasmaticos mas bajos de IP-10 (p = 0,001), sin encontrardiferencias en las tasas de RVR entre grupos en el valor delHOMA-IR basal (p = 0,42) ni segun el grado de fibrosis hepatica(p = 0,52).

Relacion entre la cinetica lipıdica durante el primer mes de

tratamiento antiviral y las tasas de respuesta virologica sostenida, de

respuesta virologica rapida, el polimorfismo genetico de la interleucina

28 b y la presencia y gravedad de esteatosis hepatica

Como vemos en la tabla 2, alcanzaron mayores tasas de RVSaquellos pacientes con mayores concentraciones plasmaticasmedias de colesterol LDL durante el primer mes de tratamiento



Tabla 2Parametros lipıdicos basales y cineticos al primer mes de tratamiento

Grupo RVS, n = 51 Ausencia RVS, n = 48 OR IC 95% p

Colesterol LDLa (primer mes de tratamiento), media (DE), mg/dl 100 (23) 89 (28) 1,1 (1,0-1,2) 0,05

Colesterol LDLa (primer mes de tratamiento), media (DE), mg/dl + METAVIR F3-F4 116 (11) 82 (29) 1,2 (1,0-1,4) 0,01

Ausencia de esteatosis, n (%) 33 (64,7) 15 (31,3) 0,34 (0,19-0,60) < 0,0001

Esteatosis leve, n (%) 13 (25,5) 15 (31,3)

Esteatosis moderada-grave, n (%) 5 (9,8) 18 (37,5)

Trigliceridos medios (primer mes de tratamiento), media (DE), mg/dl (solo genotipo CC) 101 (29) 147 (65) 0,97 (0,94-0,99) 0,027

Ratio de infectividad, media (DE) (solo en genotipo CC) 2,5 (1,1) 4,7 (3,2) 0,51 (0,3-0,9) 0,020

VLDL basal, media (DE), mg/dl 15,8 (5,0) 19,1 (7,5) 0,92 (0,8-1,0) 0,036

Metabolismo lipıdico favorable, n (%) 41 (80,4) 17 (35,4) 7,4 (3,0-18,6) < 0,0001

Genotipo CC + metabolismo lipıdico favorable, n (%) 24 (85,7) 3 (27,3) 16,0 (2,9-87,3) < 0,0001

Genotipo CT/TT + metabolismo lipıdico favorable, n (%) 17 (73,9) 14 (37,8) 4,6 (1,5-14,6) < 0,0001

Colesterol LDL: colesterol unido a low density lipoproteins («lipoproteınas de baja densidad»); IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; RVS: respuesta viral

sostenida; VLDL: very low density lipoproteins («partıculas de muy baja densidad»).

Variables categoricas expresadas en n (valor numerico) y % (porcentaje). Variables cuantitativas expresadas como media � desviacion estandar. Intervalo de confianza del 95%

solo para variables estadısticamente significativas. Odds ratio solo para variables estadısticamente significativas.a En pacientes con colesterol total � 145 mg/dl (91% de la muestra), independientemente del genotipo del polimorfismo genetico de la interleucina-28b.


G Model


antiviral, independientemente del genotipo IL-28B que tuvieran,siempre que el valor de colesterol total basal con el que iniciaban eltratamiento dichos pacientes hubiera sido igual o mayor a 145 mg/dl (condicion que cumplıa el 91% de nuestra muestra). El grupo decurados tenıa una media de 100 (23) mg/dl, frente a grupo deausencia de RVS (media de 89 [28] mg/dl, OR 1,1, IC 95% 1,0-1,2,p < 0,05) (fig. 1). Estas diferencias eran mas significativas en lospacientes con mayor grado de fibrosis hepatica (METAVIR F3-F4).Los pacientes con genotipo favorable (CC) mantuvieron unasconcentraciones plasmaticas medias durante el primer mes maselevadas (media de 100 [27] mg/dl) que los pacientes CT/TT (mediade 85 [27] mg/dl, OR 0,98, IC 95% 0,96-0,99, p = 0,013).

Los pacientes con un genotipo de la IL-28B favorable (CC)que tuvieron una «ratio de infectividad» elevada (cociente entretrigliceridos y colesterol HDL medios mayor o igual a 3,2 durante elprimer mes de tratamiento) se curaron menos que aquellos que latuvieron baja. Este hecho no se evidencio en pacientes con genotipodesfavorable (CT/TT). Lo mismo ocurrio si las concentraciones deVLDL pretratamiento eran mayores, existiendo ademas unacorrelacion positiva entre las cifras basales de VLDL y el valor dela ratio de infectividad durante el primer mes de tratamientoantiviral (coeficiente de Pearson = 0,658) (fig. 2).

150

96

1931

Ausencia RVS o curación Curación o RVS

Curación o RVS

100

50LDL

med

io d

esce

ndid

o 1.

er m

es

Figura 1. Diagrama de cajas: mayores concentraciones plasmaticas medias durante

el primer mes de tratamiento antiviral (mLDLc) se asociaron a mayores tasas de

curacion.

mLDLc: concentraciones plasmaticas medias de colesterol LDL durante el primer

mes de biterapia


Por otro lado, se curaron menos los pacientes con presencia de EHmoderada o grave cuando los comparabamos con los pacientes sinesta dolencia (tabla 3). Pero si la EH influıa en las tasas de RVS, el nivelde gravedad de esta condiciono las tasas de RVR en los pacientescon genotipo IL-28B desfavorable. Ninguno de los pacientes congenotipos CT/TT con EH moderada-grave consiguieron alcanzar laRVR frente a los 8 que sı la alcanzaron en ausencia de EH (36,3%): OR2,9, IC 95% 1,2-6,9, p = 0,015. Estas diferencias no se observaron en elgenotipo IL-28B-CC.

Ademas, los pacientes que presentaron un mayor grado de EHtuvieron una concentracion basal mayor de VLDL que aquellos sinesteatosis. En los pacientes con genotipo CT/TT y esteatosismoderada-grave, las concentraciones plasmaticas medias decolesterol HDL durante el primer mes de tratamiento fueronsignificativamente inferiores (media 39 [10] mg/dl) que lasregistradas en pacientes sin EH (media 55 [22] mg/dl, OR 1,07,IC 95% 1,01-1,14, p = 0,009), mientras que no se hallo significacionestadıstica en el genotipo CC (p = 0,46).

Asociacion entre los diferentes niveles de exigencia lipıdica y la

presencia de un metabolismo lipıdico favorable con las tasas de

respuesta virologica sostenida

Partiendo de la hipotesis de que un paciente cirrotico (F4) esmas difıcil a priori de curar con biterapia que un sujeto no cirrotico

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0,0

0,00 2,00 4,00 6,00 8,00

Ratio ascenso triglicéridos/descenso HDL

VLD

L

10,00 12,00

Figura 2. Correlacion entre lipoproteınas de muy baja densidad pretratamiento y

ratio de infectividad durante el primer mes de biterapia.



Tabla 3Relacion entre metabolismo lipıdico y esteatosis hepatica

Ausencia de esteatosis hepatica Esteatosis hepatica moderada-grave OR IC 95% p

VLDL basal, media (DE), mg/dl 15,0 (4,3) 21,1 (7,9) 1,1 (1,0-1,2) 0,005

Ratio infectividad (primer mes de tratamiento), media (DE) 2,9 (2,8) 4,5 (3,0) 1,1 (1,0-1,1) 0,042

Ratio de infectividad elevada (> 3,2), n (%) 13 (27,1) 13 (56,5) 1,9 (1,1-4,4) 0,048

Colesterol HDL medio (primer mes de tratamiento),

media (DE), mg/dl (solo genotipo CT/TT)

50 (19) 40 (12) 0,85 (0,7-0,9) 0,033

Genotipo CC, n (%) 26 (54,2) 5 (21,7) 1,3 (1,1-1,5) 0,013

Genotipo CT/TT, n (%) 22 (45,8) 18 (78,3) - - 0,754

RVS, n (%) 33 (68,8) 5 (21,7) 0,2 (0,1-0,6) < 0,0001

Ausencia RVS, n (%) 15 (31,3) 18 (78,3) 0,5 (0,2-0,9) < 0,0001

Colesterol HDL: colesterol unido a high density lipoproteins («lipoproteınas de baja densidad»); IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; RVS: respuesta viral

sostenida; VLDL: very low density lipoproteins («partıculas de muy baja densidad»).

Variables categoricas expresadas en n (valor numerico) y % (porcentaje). Variables cuantitativas expresadas como media (desviacion estandar).


G Model


(F0-F3), y que no es lo mismo intentar curar con biterapia a unpaciente con CVB muy alta (ARN-VHC > 3 � 106) que a otroportador de una carga viral mas baja, establecimos 5 Niveles deExigencia Lipıdica (NEL)L, en los que fueron distribuidos nuestrospacientes en funcion del grado de fibrosis hepatica (cirrosis frente aF0-F3), CVB (CVB con diferentes rangos de viremia pretratamiento)y una tercera variable basada en cinetica lipıdica (ratio deinfectividad durante el primer mes de biterapia), estableciendocomo punto de corte el valor 3,2, seleccionado de la curva ROC.

Ası, cada uno de los pacientes de nuestro estudio fue asignado aun determinado NEL en base a estas 3 variables (tabla 4). Seestablecio una concentracion mınima media necesaria de coleste-rol LDL durante el primer mes de biterapia distinta para cada unode los NEL. Si el paciente conseguıa mantener durante ese perıodounas concentraciones plasmaticas medias de colesterol LDL almenos iguales o superiores al punto de corte de colesterol LDL quese exigıa para cada NEL, considerarıamos que ese paciente habıapresentado durante el primer mes de biterapia un metabolismolipıdico favorable (MLF). En caso contrario, si las concentracionesmedias de colesterol LDL durante este perıodo hubieran sidoinferiores a las exigidas para el NEL al que pertenecıa dichopaciente, establecerıamos que este sujeto no habıa presentado unMLF (ausencia de MLF).

Niveles de exigencia lipıdica 5 y 4

En ellos fueron asignados los pacientes que, a priori, eran masdifıciles de curar (cirroticos o F4) y/o con CVB muy elevada(> 3.000.000 UI/ml). Si, ademas, presentaban una ratio de infecti-vidad elevada durante el primer mes de tratamiento eranasignados al NEL 5, mientras que si era baja (< 3,2) serıanasignados al NEL 4. Para que dichos pacientes alcanzaran un MLFera necesario que mantuviesen unos valores medios de colesterolLDL durante el primer mes de tratamiento lo suficientementeelevados para poderse curar, como reflejo de una actividad optimade la LPL, como mecanismo compensador y limitante de lainfectividad viral a traves de los receptores de colesterol LDL. Ası se

Tabla 4Niveles de exigencia lipıdica

NEL Pacientes segun: grado de fibrosis; CVB; ratio de

infectividad

Colesterol

media nec

(mg/dl)

NEL 5: 24 (24,2) Cirrosis hepatica; CVB > 3 � 106 UI/ml; RI > 3,2 � 110

NEL 4: 20 (20,2) Cirrosis hepatica; CVB > 3 � 106 UI/ml; RI < 3,2 � 105

NEL 3: 13 (13,1) No cirroticos (F0-F3); CVB (2,9 � 109-1 � 105); RI > 3,2 � 80

NEL 2: 29 (29,2) No cirroticos (F0-F3); CVB (2,9 � 109-1 � 105); RI < 3,2 � 65

NEL 1: 13 (13,1) No cirroticos (F0-F3); CVB < 1 � 105 � 45

CVB: carga viral basal; Cirroticos (METAVIR F4); NEL: niveles de exigencia lipıdica; No ci

RI: ratio de infectividad.

Variables categoricas expresadas en n (valor numerico) y % (porcentaje).


establecio la necesidad de mantener durante el primer mes detratamiento unas concentraciones plasmaticas mınimas de almenos 110 mg/dl para NEL 5 y 105 mg/dl para NEL 4. Estos puntosde corte fueron obtenidos de la curva ROC que asociaba lasconcentraciones plasmaticas medias de colesterol LDL durante elprimer mes de biterapia con las tasas de curacion virologica (RVS),que para el punto de corte establecido para NEL 5 (colesterol LDLdurante el primer mes de tratamiento � 110 mg/dl), el AUROC fuede 0,94 (p = 0,01), con una sensibilidad del 100% y una tasa defalsos positivos (1 � especificidad) del 6%. En nuestro estudio, 24/99 pacientes fueron asignados al NEL 5 (24,2%): de ellos, solo 6alcanzaron la RVS (25%), mientras que para el punto de corteseleccionado para el NEL 4 (colesterol LDL durante el primer mesde tratamiento � 105 mg/dl), el AUROC fue de 0,94 (p = 0,01), conuna sensibilidad tambien del 100% y una tasa de falsos positivos(1 � especificidad) del 6%. En nuestro estudio, 20/99 pacientesfueron asignados al NEL 4 (20,2%): de ellos, solo 7 alcanzaron la RVS(35%).

Niveles de exigencia lipıdica 3 o 2

A este grupo fueron asignados los pacientes no cirroticos (F0-F3) con CVB < 3 � 106, de forma que si tenıan una ratio deinfectividad elevada eran asignados al NEL 3, y si esta era baja,pertenecıan al NEL 2: en ambos niveles la concentracion media decolesterol LDL que tendrıa que mantener el paciente para alcanzarel llamado MLF serıa inferior a 100 mg/dl, estableciendose comopunto de corte para el NEL 3 un valor medio de colesterol LDLdurante el primer mes de tratamiento de al menos 80 mg/dl,mientras que para el NEL 2, dicho valor deberıa ser de al menos65 mg/dl.

Para el punto de corte establecido para NEL 3 (colesterol LDLdurante el primer mes de tratamiento � 80 mg/dl), el AUROC fuede 0,73 (p = 0,02), con una sensibilidad del 85%. En nuestro estudio,13/99 pacientes fueron asignados al NEL 3 (13,1%): de ellos, 9alcanzaron la RVS (69,2%), mientras que para el punto de corteseleccionado para NEL 2 (colesterol LDL durante el primer mes de

LDL,

esaria

Presencia de metabolismo

lipıdico favorable (n = 58)

Ausencia de metabolismo

lipıdico favorable (n = 41)

RVS: 51 (51,5)

8 (13,7) 16 (39) 6 (25)

5 (8,6) 15 (36,6) 7 (35)

10 (17,2) 3 (7,3) 9 (69,2)

23 (39,6) 6 (14,6) 17 (58,6)

12 (20,7) 1 (2) 12 (92,3)

rroticos: METAVIR F0-F3; RVS: curacion virologica o respuesta virologica sostenida;




G Model


tratamiento � 65 mg/dl), el AUROC fue de 0,70 (p = 0,05), con unasensibilidad del 95%. De nuestro estudio, 29/99 pacientes fueronasignados al NEL 2 (29,3%): de ellos, 17 alcanzaron la RVS (58,6%).

Nivel de exigencia lipıdica 1

Fueron asignados aquellos sujetos no cirroticos (F0-F3) con CVBmuy baja (ARN-VHC < 100.000 UI/ml), independientemente delvalor de la ratio de infectividad. Para que el paciente alcanzara unMLF se establecio un valor medio de colesterol LDL durante elprimer mes de tratamiento de al menos 45 mg/dl. Al NEL 1 fueronasignados 13 pacientes (13,1%); se curaron todos, menos uno(RVS = 92,3%).

La tasa de MLF hallada en cada NEL fue, respectivamente: NEL 5,8/24 (33,3%), NEL 4, 5/20 (25%), NEL 3, 10/13 (76,9%), NEL 2, 23/29(79,3%), y NEL 1, 12/13 (92,3%), con una OR de 2,3 (IC 95% 1,6-3,3,p < 0,0001). Ası, observamos como en los NEL elevados (4 y 5)predominaban los pacientes que no alcanzaban un MLF, por ello securaban menos. Sin embargo, en los pacientes pertenecientes a NELinferiores (1-3), la tasa de presencia de MLF fue mayor,invirtiendose la tendencia, alcanzando mayores tasas de curacion:presencia de MLF en 41/51 (80,4%) en el grupo RVS frente a 17/48(35,4%) en el grupo sin RVS (OR 7,4, IC 95% 3,0-18,6, p < 0,0001).Ademas, estas diferencias se mantenıan independientemente delgenotipo de la IL-28B que tuviera el paciente. Tambien los sujetosque alcanzaron un MLF mantuvieron unas concentracionesplasmaticas medias de colesterol LDL durante el primer mes debiterapia superiores de forma estadısticamente significativa(media [DE] de 104 [25] mg/dl), al compararlo con aquellos conausencia de un MLF, pacientes que desafortunadamente noalcanzaron el umbral de colesterol LDL establecido para su NEL(media 73 [19] mg/dl, OR 1,1, IC 95% 1,04-1,09, p < 0,0001).

Ademas, observamos que los pacientes con genotipo IL-28B-CCpresentaron con mayor frecuencia un MLF durante el primer mesde tratamiento que aquellos con genotipo desfavorable: tasa deMLF en genotipo CC del 69,2% (27/39) frente al 45% (27/60) en elgrupo CT/TT (OR 2,5, IC 95% 1,1-6,0, p = 0,03).

Por otra parte, observamos que los pacientes «recidivantesintratratamiento» y los «respondedores nulos» fueron los quetuvieron las peores tasas de MLF: 0/3 (0%) y 1/7 (14,3%),respectivamente, seguidos de los «parciales» (4/12: 33,3%) y«recidivantes» (12/26: 46,1%), mientras que 42/51 (80,4%) de lospacientes que alcanzaron la curacion presentaron un MLF (OR 2,1,IC 95% 1,3-3,4, p = 0,001).

Discusion

La evaluacion del metabolismo cinetico lipıdico durante eltratamiento antiviral en pacientes HCC-1 es un aspecto novedoso ypoco conocido. Cifras basales elevadas de colesterol LDL se hanasociado a mayores tasas de RVS15. Los tratamientos basados eninterferon se han asociado a un incremento de los trigliceridos,como consecuencia de la inhibicion de la lLPL16,17. Las cifrasbasales de trigliceridos y colesterol LDL se encuentran inversa ydirectamente relacionadas con las tasas de RVS, respectiva-mente18.

La mayorıa de los estudios publicados sobre metabolismolipoproteico se han basado en analisis retrospectivos de suscaracterısticas basales, siendo escasos los ensayos prospectivosrealizados en fases tan precoces como los llevados a cabo ennuestro estudio (4 primeras semanas)19. En nuestro estudio seconfirmo, al igual que en otros ensayos, la existencia de mayorestasas de curacion en los pacientes con colesterol LDL basal maselevado, aunque en nuestro caso la significacion solo se obtuvo enaquellos sujetos con mayor grado de fibrosis (F3-F4).


Estudios con asociacion del genoma completo que analizaron elSNP IL-28B (cromosoma 19) demostraron no solo su relacion con lastasas de RVS, sino ademas su asociacion con las cifras basales decolesterol LDL y la presencia de EH en pacientes HCC-120. De hecho,se elaboro un modelo predictivo de RVS para los genotiposheterocigotos de la IL-28B que empleaba 3 parametros (CVB, fibrosishepatica y cifras basales de colesterol LDL): mientras que los sujetoscon cifras basales de colesterol LDL > 130 mg/dl y CVB < 600.000 UI/ml obtenıan una RVS mayor del 80%, si no se daban estascircunstancias estas tasas descendıan al 35%21. Estos resultados ylos del estudio de Harrison et al. fueron obtenidos retrospectiva-mente del ensayo IDEAL, estudio multicentrico que incluyo 3.070pacientes naive HCC-1, donde valores basales de colesterolLDL > 130 mg/dl y colesterol HDL < 40 o 50 mg/dl segun sexo, asıcomo el empleo de estatinas, se asociaron a mayores tasas de RVS22.

En nuestro estudio se puso de manifiesto que los pacientes congenotipo CC de la IL-28B tenıan mayores concentracionesplasmaticas basales de colesterol LDL, lo que podrıa justificarque estos, respecto a los que portaban un genotipo IL-28Bdesfavorable, presenten mayores tasas de RVS. Aunque el efectodel consumo de estatinas no fue analizado en nuestro estudio, alexcluir los pacientes con dislipidemia, su empleo en otros ensayosse ha asociado a mayores tasas de curacion como consecuencia dela inhibicion de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima Areductasa y la reduccion de sustratos lipıdicos imprescindiblespara la replicacion viral (geranilgenaril pirofosfato)23.Tambienfueron confirmados los hallazgos encontrados en otros ensayos,confirmandose que los pacientes con genotipo CC de la IL-28Bpresentaban menores tasas de EH, predominando los gradosmoderados-graves de EH en los genotipos CT/TT24. Efectivamente,los pacientes con EH, especialmente aquellos con grado moderado-grave, se curaban menos, probablemente debido a una mayorsecrecion de lipoviropartıculas ricas en trigliceridos, actuandoestas vacuolas lipıdicas como potenciales reservorios viralesprotegidos de los controles del sistema inmunitario10. De hecho,ningun paciente con genotipo IL-28B CT/TT, si tenıan una EHmoderada-grave, alcanzo la RVR.

Pero si importante era el hecho de que tuvieran basalmentemayores concentraciones plasmaticas de colesterol LDL paracurarse, era fundamental que estas se mantuvieran elevadasdurante las primeras semanas de tratamiento. Efectivamente, securaron mas los pacientes que mantuvieron unas concentracionesmedias de colesterol LDL mas elevadas durante el primer mes detratamiento antiviral, independientemente del genotipo de la IL-28B, probablemente por presentar una mayor actividad de laenzima LPL, limitando la infectividad viral a traves de losreceptores de colesterol LDL, algo que podrıa traducirse en unacinetica lipıdica mas favorable, ası como en mayores posibilidadesde curarse25.

Los pacientes con genotipo CC que tuvieron una «ratio deinfectividad» elevada (hipertrigliceridemias mayores durante elprimer mes de tratamiento) se curaron menos. Una ratio deinfectividad elevada probablemente reflejarıa una actividadsuboptima de esta enzima, generando una menor conversion demoleculas de VLDL a colesterol LDL, asociado en algunos casos auna secrecion hepatocitaria mayor o menor de VLDL; podrıa serresponsable de una mayor infectividad viral a traves de losreceptores scavenger, fenomeno que generarıa una mayor entradaal hepatocito de lipoviropartıculas ricas en trigliceridos en formade VLDL, que competirıan con las moleculas de colesterol HDL(ligando fisiologico), ası como la formacion de nuevas lipoproteınasoxidificadas, que actuarıan como potenciales reservorios virales,incluso en otras celulas6.

Demostramos, ademas, la existencia de diferentes NEL, o dichode otra forma, la necesidad de mantener una diferente concen-tracion plasmatica media de colesterol LDL durante el primer mes




G Model


de tratamiento antiviral, en funcion del grado de fibrosis hepatica,la CVB y el valor de la ratio de infectividad de ese paciente. Losindividuos pertenecientes a NEL altos (cirroticos y/o presencia deCVB muy elevada) consiguieron alcanzar unas menores tasas deMLF frente a aquellos sujetos sin cirrosis o CVB menor (NEL bajos),lo que podrıa explicar que estos ultimos se curaran mas facilmenteque los primeros.

La incorporacion a la practica clınica del analisis del tipo demetabolismo lipıdico podrıa tener su utilidad en la priorizacion de laindicacion de los tratamientos basados en triple terapia, especial-mente en aquellos pacientes cirroticos, respondedores nulos o congenotipo viral 1a con presencia de un metabolismo lipıdicodesfavorable1. A nuestro juicio, tendrıa utilidad determinar el tipode cinetica lipıdica durante la fase de lead-in en regımenes conboceprevir, sin olvidar la importancia de detectar aquellosrespondedores nulos con un metabolismo lipıdico desfavorabledurante el lead-in, y definir ası cuales de estos sujetos podrıanbeneficiarse del uso de estatinas asociadas a triple terapia, ante laposibilidad potencial de revertir, al menos de forma parcial, el gradode insensibilidad al interferon que presentan estos pacientes, lo quepodrıa traducirse en un incremento de las tasas de curacion26.

Este potencial beneficio podrıa, sin duda, extenderse a otraspautas terapeuticas triples y cuadruples basadas en interferon, queestan en ensayos clınicos en fase III, en las que se estan empleandoun inhibidor de la proteasa NS3-4A, faldaprevir27 o simeprevir28, obien un inhibidor de la NS5A como daclastavir29. De hecho, lascifras de colesterol LDL basales se mantienen como un predictorindependiente de RVS, incluso en la triple terapia30, lo que indica laimportancia del metabolismo lipıdico tambien en estos regımenes.

Financiacion

Proyecto de investigacion financiado por la Consejerıa de Saludde la Junta de Andalucıa (Expediente PI-0200/2008) y gestionadopor la Fundacion FABIS.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

Agradecimientos

Personal de laboratorio: Dres. Galisteo y Robles y personalauxiliar para extraccion de muestras. Personal de FABIS. Dres.Gonzalez y Pallares, ası como personal de enfermerıa y auxiliarresponsables de biopsias hepaticas. Anatomopatologos: Dres.Salinas y Conde. Diseno grafico: Dr. M.A. Castano. Personal deFarmacia Hospitalaria (dispensacion de farmacos). Un especialagradecimiento a I.M. Ramos y M.A. Romero, pacientes partici-pantes y sus familiares.

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Cinética lipídica en el tratamiento antiviral dual en pacientes con hepatitis crónica C

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