Date post: | 29-May-2018 |
Category: |
Documents |
Upload: | joseph-andrade |
View: | 232 times |
Download: | 0 times |
of 47
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
1/47
Title
CONTROL DEL CICLO CELULAR Y LA APOPTOSIS.
BASES MOLECULARES DEL CANCER(Captulo 18 del libro Bioqumica bsica de Marks)
Dr. Alberto Alape-Girn, Ph.D.Departamento de Bioqumica
Escuela de MedicinaUniversidad de Costa Rica
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
2/47
Title
BASES MOLECULARES DEL CANCER
3) Proliferacin celular y factores de
crecimiento
5) Transformacin maligna
4) Recambio celular y apoptosis
2) El ciclo celular y su control
6) Gentica molecular del cncer
7) Biologa tumoral y tratamientos
1) Generalidades sobre tumores malignos
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
3/47
Qu es un tumor ?
Crecimiento descontrolado de un grupocelular, que no responde a los mecanismos
normales de regulacin del crecimiento
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
4/47
Cal es la diferencia entre un
tumor benigno y uno maligno ?
Benigno: Las clulas del tumor crecen en unespacio limitado, sin extenderse a tejidosvecinos.
Maligno = cncer: Las clulas del tumor hansufrido una transformacin maligna. Son
capaces de extenderse a tejidos vecinos,diseminarse a travs de sistema linftico ocirculatorio y formar tumores secundarios
(hacen metstasis).
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
5/47
Los tumores malignos son invasivos y se pueden diseminar
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
6/47
Comparacin entre tumores benignos y malignos
Caractersticas Benigno Maligno
Tasa de crecimiento progresiva pero lenta, mitosis errtica puede ser lentanormal o rpida, mitosis
anormal
Diferenciacin/anaplasia bien diferenciado:estructura estructura es atpica
puede ser tpica de tejido de del tejido de origenorigen
Invasin local bien delimitado, no hay invasin Invasivo
del tejido vecino normal
Metstasis No S
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
7/47
Cmo se clasifican los tumores malignos
segn el origen de las clulas tumorales ?I. Tumores slidos
Carcinomas: tumores de clulas derivadas deendodrmo o del ectodrmo (ej. Piel y epitelio detejidos internos)
Sarcomas: tumores de clulas derivadas delmesodrmo (tejido conectivo, hueso y cartlago).
II. Tumores de clulas hematopoyticas:
Leucemias
Linfomas
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
8/47
Las clulas malignas proliferan por que hanacumulado mutaciones en los genes quecontrolan la divisin y la muerte celular
Porqu proliferan las clulas malignas ?
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
9/47
Han adquirido mutaciones adicionales que lesconfieren la capacidad de invadir los tejidos
vecinos, y la capacidad de hacer metstasis.
Porqus son invasivas las clulas malignas ?
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
10/47
Epidemiologa del cncer
Cerca de 550000 muertes al ao en USA
Se estima que 1 de cada 3 personasdesarrollar cncer en su vida, y que 1decada 5 morir por esta causa en USA
Segunda causa de muerte en los pasesdesarrollados luego de las afeccionescardiovasculares
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
11/47
Tasa de incidencia y muerte
por tumores malignos en USA
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
12/47
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
13/47
Carcinoma de mama
20% de todos los tipos de cncer en
mujeres
Muy rara en mujeres menores de 25aos
La causa de muerte ms comn enmujeres de 35 a 55 aos
1 de cada 8 mujeres en USA
Menos frecuente en asiticas La mayora ocurre en los ductos
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
14/47
Sitios demetstasis delcarcinoma de
mama
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
15/47
Definicin% sobrevida
5 aos
% sobrevida
7 aos
I Tumor < de 2 cm, sin metstasis 96 92
II
Tumor de 2 a 5cm con metastasis a
nodulos linfticos mamarios, sin
metstasis a sitios ms distantes
81 71
III
Tumor con metstasis a piel o
ndulos linfticos axilares, sin
metstasis a sitios ms distantes
52 39
IV Tumor con metstasis distantes 18 11
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
16/47
Transformacin Maligna:
Proceso en el cual una clula normal acumulamutaciones que le confieren ciertas propiedades
que le dan la capacidad de producir tumores
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
17/47
A que se deben las mutaciones asociadas ala transformacin maligna ?
HEREDADAS Y/OADQUIRIDAS POR
EXPOSICION
A AGENTESMUTAGENICOS(sustancias qumicas,
radiacin UV,virus oncogenicos)
Dao en ciertasprotenas
LA PROBABILIDAD DE QUE OCURRA LA TRANSFORMACION MALIGNA DEPENDEDE LA EDAD, FACTORES HORMONALES, GENETICOS, NUTRICIONALES
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
18/47
La incidencia de tumores malignos aumentaexponencialmente con la edad
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
19/47
Cambios observados cuando una clula
sufre transformacin maligna
Anormalidades en de crecimiento y divisin celular Prdida de la ihibicin por contacto Disminucin en requerimientos de factores de crecimiento Mayor resistencia a las seales inhibitorias de la proliferacin Mayor resistencia a las seales proapoptoticas Capacidad de dividirse ilimitadamente (inmortalidad)
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
20/47
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
21/47
Cambios observados cuando una clula sufre
transformacin maligna
Anormalidades de la membrana plasmtica
Alteraciones de la glicosilacin Aumento en el transporte de metabolitos
Anormalidades de la adherencia Disminuida adhesin a la matriz extracelular y alteracioens en loscontactos intercelualres (forma redondeada)
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
22/47
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
23/47
Cambios observados cuando una clula sufre
transformacin maligna
Anormalidades genticas Disminucin de la capacidad de reparacin del ADN(inestabilidad gentica)
Alteraciones en la expresin gnica- Expresin de la telomerasa
- Produccin autocrina de factores de crecimiento- Produccin de protenas oncofetales (alfa-fetoprotena, antgenocarcinoembrinico)
- Produccin de factores angiognicos
- Alta produccin de proteasas como por ej. Proteasas de la matrizextracelular, activadores del plasmingeno.
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
24/47
Title
BASES MOLECULARES DEL CANCER
4) Recambio celular y apoptosis
5) Transformacin maligna
3) Proliferacincelular y factores de
crecimiento
6) Gentica molecular del cncer
7) Biologa tumoral y tratamientos
2) El ciclo celular y su control
1) Generalidades sobre tumores malignos
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
25/47
Un panorama del ciclo celular
La principal funcin del ciclo celular es duplicarfidedignamente el ADN en los cromosomas y luego
segregarlos en forma precisa para generar 2 clulas hijas.
G1:S: sntesis del ADN 10-12 horasG2:M: mitosis (divisin celular) 1 h
en clulas mamferos.G0: periodo de descanso.
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
26/47
Escapando del ciclo celular (G0) Algunas clulas dejan de dividirse cuando
se han diferenciado y se dice que hanentrado a un estado de quiescencia
Neuronas y clulas del musculo cardiaco
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
27/47
L l l d dif t t jid
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
28/47
Las clulas de diferentes tejidos
tienen ciclos con duraciones distintas
La fase G1 es el punto de inicio y final del ciclo
Algunas clulas entran en arresto en fase G1
- Hepatocitos se dividen 1 o 2 veces por ao- Las clulas del epitelio intestinal se dividen
diariamente
- Las clulas de la mayora de los tejidos tienenciclos de duracin intermedia entre esos dosextremos
C t d di idi l l ?
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
29/47
Cuantas veces se puede dividir una clula ?
Las clulas normales tienenuna capacidad lmitada paradividirse y se hacensenescentes luego de ciertonmero de divisiones
Fibroblastos fetales 80
divisiones Fibroblastos de un adulto 40
divisiones
La senescencia se asocia alacortamiento de lostelomeros
Interfase
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
30/47
Interfase
FASE G1
- Las organelas se replican- Se incrementa la sntesis de protena y RNA- Dependiendo de los factores ambientales y lascondiciones de desarrollo la clula entra en fase G0 o seempieza a dividir.
La decisin de dividirse- Esta determinada por factores de crecimiento- Puede inhibirse por el contacto clula-clula, la densidadcelular, la prdida de adhesin y los niveles de nutrientes.
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
31/47
FASE S
- Se duplica el ADN en la clulaTodos los cromosomas se replican
FASE G2- Continua el crecimiento celular y la clula se
prepara para la mitosis
- Al final de esta fase las clulas poseen:- Ncleo con envoltura nuclear- Nucleolos presentes en el ncleo
- Dos pares de centriolos
El citoesqueleto juega un papel crtico durante la mitosis
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
32/47
El citoesqueleto juega un papel crtico durante la mitosis
- El huso acromtico(permite la segregacin de los cromosomas)
- El anillo contrctil de actina
(permite la separacin de las clulas hijas)
La citometra de flujo permite evaluar el contenido
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
33/47
a c o e a de ujo pe e e a ua e co e do
de ADN por clula, lo que correlaciona con la fase del ciclo
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
34/47
Control del ciclo celular
Los factores de crecimiento promueven laprogresin a travs de las fases del ciclo
Protenas controladoras se activan si lascondiciones dentro de la clula no sonadecuadas y detienen la progresin atravs de las fases del ciclo.
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
35/47
Control del ciclo celular
La clula puede sufrir arresto (detencin) en elciclo celular, si los eventos que deben ocurriren una fase no han sido completados.
- En G2 si la replicacin del ADN no secomplet- En mitosis si todos los cromosomas no estn
correctamente alineados en el husoacromtico.
Tambin puede haber arresto en G1 y en G2 sihay dao al ADN. El ciclo continua solo si eldao se repara.
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
36/47
Control del ciclo celular
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
37/47
Existen tres puntos de restriccin donde se evalua sila clula debe o no entrar a la siguiente fase del ciclo
Control del ciclo celular
Punto de control en G1
Punto de control en G2
Punto de control en metafase
La progresin a travs del ciclo celular
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
38/47
La progresin a travs del ciclo celular
depende de la activacin de las proteinkinasas dependientes de ciclinas (Cdks)
Las CDKs constan de:
1) una subunidad con
actividad de kinasa
2) una ciclina, cuya
concentracincambia durante el
ciclo celular
Las ciclinas son producidas en momentos especficos
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
39/47
Las ciclinas son producidas en momentos especficosdel ciclo celular y tienen vidas medias cortas
Hay varias clases de ciclinas:
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
40/47
y
Las ciclinas D y E son necesarias para pasar elpunto de restriccin de G1 y entrar en fase S
La ciclina A es requerida para iniciar la
replicacin del ADN
Las ciclinas A y B son requeridas para entrar en
mitosis
Las ciclinas se asocian a las subunidades cataliticas
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
41/47
Las ciclinas se asocian a las subunidades cataliticas
de las Cdks para formar diferentes complejos
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
42/47
- La progressin a travs delpunto de restriccin de G1 escontrolada por complejos deCdk4 y Cdk6 con la ciclina D
- El complejo Cdk2/ciclina A
es necesario para la fase S
- Los complejos CdK1/ciclina B
y CdK1/ciclina A dirigen latransicin de G2 a Mitosis
- El complejo Cdk2/ciclina E serequiere para pasar de G1 a S
Varios mecanismos regulan la
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
43/47
Varios mecanismos regulan la
actividad de las Cdks
Como se controla la actividad de las CdKs?
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
44/47
1. Por regulacin de la sntesis y la degradacin de las ciclinas
2 Se activan por fosforilacin en Ser
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
45/47
3) Se inactivan por fosforilacin en Tyr y
ti d f f il i T
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
46/47
se activan por defosforilacin en Tyr
8/9/2019 Clase Cancer Parte 1
47/47
4) Se inactivan por unin a proteinas inhibitorias