Date post: | 03-Jun-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | nacho-val-mor |
View: | 559 times |
Download: | 0 times |
Etiopatogenia Gota
Ignacio Alfredo Valerio MoralesMédico Residente en Reumatología
Metabolismo de las purinas
http://themedicalbiochemistrypage.org/
http://themedicalbiochemistrypage.org/
Acido Úrico: Vías de producción
Acido Úrico
• Ácido Débil pKa 5.8• Límite de Solubilidad 380mmol/L• Solubilidad en Sol Fisiológica a 37ºC 6,8mg/100ml• A 30º baja a 4,5mg/100ml• Formas Ionizadas corresponden a Sal• 98% MSU• Depósitos tisulares MSU, cálculos de ácido úrico• Sólo 4-5% unido a proteínas
http://themedicalbiochemistrypage.org/
Ausencia de Uricasa en Humanos
• Humano único mamífero que desarrolla gota de manera espontánea.
• Degradación oxidativa ausente• Concentraciones de urato en plasma 10x en humano en
comparación con otras especies• Urato antioxidante = Vit C• Ventaja evolutiva?
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
Balance de Urato
-Ingesta-Síntesis endógena
Excreción
http://themedicalbiochemistrypage.org/
¿cuál es el problema?
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
Hiperuricemia
• 2/3 Urato Renal
• 1/3 Extrarrenal (G.I.)
• Riñón principal regulador de niveles de Acido úrico sérico
Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)
Eliminación y excreción de AU
McLean L, et al. Hochberg MC, editors. In: Rheumatology. 2008. p. 1813-26.
1. Filtración glomerular.2. Reabsorción.3. Secreción.4. Reabsorción.
Gaffo AL, et al. Am Journal of Kidney Dis.2008;52:994-1009.
Mecanismos Renales Normales• El Transporteosoma
• GLUT-9 (SCL2A9), URAT1 (SLC22A12)• Transportadores de ácido orgánicos• Miembros 6,8,11,13 Familia 22 de acarreadores de solutos (OAT1, OAT3, OAT4, ORCTL-3)• MRP4 (multidrug-resistance-associated protein 4)• SLC5A8, SLC5A12, ABCG2• Proteìnas PDZK1 (determinante genético)
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
URAT1: ReabsorbeSLC22A12: SecretahUAT1: SecretaOAT: Reabsorción y secreción
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Mecanismos Renales Normales
Mecanismos Renales AnormalesPrincipales Transportadores ligados a la regulación de niveles séricos de Urato• -Reabsorción apical de urato
Regulada por SLC22A12• ABCG2 y SCL17A1 median
secreción apical de urato. • Facilitador de transporte de
hexosas SLC2A9 transporta urato (reabsorbe) mediante transporte dependiente de voltaje-aniones.
Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)
HiperuricemiaNueva clasificación.
Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Obesidad, Resistencia a la Insulina y Gota
• IMC, índice cintura-cadera, incremento en peso + incidencia de
gota en Masculinos• Reducción de peso Reduce niveles séricos de A. Urico
Reducción síntesis de purinas de Novo• Insulina exógena reduce excreción renal de MSU Incrementa la
Reabsorción de MSU dependiente de URAT1• Incremento lineal Leptina-Urato• Resistencia a la insulina Fosforilación oxidativa deficiente
Incremento Acidos grasos libres de cadena larga.• Adenosina elevada estimula retención renal de sodio, urato y
agua.
Current Opinion in Rheumatology 2006, 18:193–198
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa
Clin Rheumatol (2012) 31:13–21
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis GotosaFármacos
Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU
Clin Rheumatol (2012) 31:13–21J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
Respuesta a Cristales de MSU1.- Fagocitosis de MSU por Macrófago2.- Formación Inflamasoma3.- IL-1B es el pivote inflamatorio que regula la proliferación celular, diferenciación y apoptosis en Gota4.- “Hallmark” Influjo de neutrófilos al tejido sinovial.5.- IL1-R, IL-8 IL-8R, CXCR2 Cruciales para que exista Artritis gotosa6.- Retroalimentación positiva7.- Cronicidad – Tofos - Erosión
Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU
Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743
Etiopatogenia: Activación del Inflamasoma
Composición (prototipo):• Caspasa 1• Apoptotic Speck protein• Protein of the nucleotide-
binding oligomerisation domain• Leucine Repeat and pyrin
domain (NLRP)• Sustratos: IL-1B, IL-18, IL-33• Sensor señales de peligro• NLRP1, NLRP3, IPAF
Etiopatogenia: Amplificación infiltración por Neutrófilos Blancos terapéuticos
Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743
Etiopatogenia: Resolución Espontánea de Gota aguda
1. Aclaramiento de cristales de MSU se relaciona con disminución de inflamación
2. Inhibición de activación endotelial y leucocitaria3. Apoptosis de Neutrófilos y otras células efectoras Mecanismo fundamental
en resolución del proceso inflamatorio4. TGF-B Abundante en LS de gota, inhibe la expresión de IL-1 5. Regulación a la alza de IL-10 limita inflamación 6. Cristales MSU inducen PPAR-r en monocitos Promoción apoptosis de
neutrofilos y macrófagos7. Inactivación de mediadores inflamatorios por fijación de proteínas,
desensibilización cruzada de receptores de citocinas, liberación de lipoxinas, antagonista de receptor de IL-1.
8. Incremento en permeabilidad vascular local permite entrada de ApoB y E y otras proteínas plasmáticas que contribuyen a la resolución de la fase aguda.
3-4 semanas
J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
Etiopatogenia: Resolución c/Fármacos
Etiopatogenia: Desarrollo de Gota Crónica
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
• PMN en líquido sinovial• Mastocitos• Complemento vía clásica y alterna• TLR2 y TLR4• NALP3• Activación endotelial• S100A8, S100A9 , CXCL 8, CXCL 2, IL-8
Etiopatogenia: Mecanismos de daño articularMecanismos Celulares
Etiopatogenia: Puntos a Recordar
Relación directa Niveles de Urato Gota
URAT-1 Borde en cepillo
Reabsorción de urato dependiente de Sodio
Genética 90%
Cristales MSU relación directa Inflamación
Inmunidad Humoral y Celular
Citocinas, proteasas, oxidantes Sinovitis Crónica