COMPUESTOS CON
AZUFRE
Todos los organismos vivos necesitan al azufre
Aminoácidos
Uniones S-S en la queratina (cabello, uñas)
cisteína metionina
Imagen de microscopio
de fluorescencia.
Puentes disulfuro
Puentes de hidrógeno
Interacciones ion-ion
Aminoácidos terminales
Cadenas adyacentes a-helicoidales
Elasticidad: propiedad más increíble de la queratina! En la corteza (una "piel" intermedia, la parte más resistente de pelo), las fibras, enrollado en espiral, permite que su cabello se estira como un resorte, a continuación, volver fácilmente a su longitud inicial
Célula de la corteza
Microfibrilla
Microfibrilla
Protofibrilla
Cadena de queratina
Uniones débiles puentes salinos y de hidrógeno
Uniones fuertes: puente disulfuro
Cuticula
Escala
Siete de los diez fármacos mas vendidos en los Estados Unidos
en 2009, contienen azufre
Compuestos naturales organoazufrados:
Glutatión (R)-Tioterpineol
OLOR DE LA TRUFA NEGRA
ORINA DEL ZORRILLO
Compuestos de azufre
Estado de oxidación S(II) S(IV) S(VI)
Número de
Coordinación
0 1 2 3 4 4 6 7
Ejemplo S2- RS- R2S R2S=O SF4 R2SO2 SF6 SF7-
Sulfuro Tiofenóxido Éster sulfonato Sulfonato
Nucleofilo
Electrófilo
Ácido bencensulfónico
Bencensulfonato de sodio
El azufre es un elemento muy versátil
UNIDAD: QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE.
TEMARIO: TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.
SULFÓXIDOS. Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de sulfinatos de alquilo. Reacciones: Eliminación. Sales de sulfoxonio, iluros de sulfoxonio y preparación de epóxidos. Reacción de Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de Swern. SULFONAS. Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos. Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva ÁCIDOS SULFÓNICOS. Síntesis: sulfonación de compuestos aromáticos. Detergentes. Dodecilbencensulfonato de sodio Derivados de ácidos sulfónicos: ésteres sulfónicos. Utilidad como grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofílica. Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas. Obtención de fármacos
Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y Espectrometría de Masas.
TIOLES Y TIOÉTERES. MÉTODOS DE SÍNTESIS: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O – alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. PROPIEDADES QUÍMICAS: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.
Los tioles en particular son compuestos con olor desagradable,
e.g. el crotiltiol y el preniltiol están presentes en las excreciones de
los zorrillos.
Pero por el otro lado pueden tener olores agradables como en los granos de
café tostado como el furfuril mercaptano:
El Metanotiol es liberado en la descomposición de la materia orgánica en los pantanos. Además está presente en el gas natural de ciertas regiones, en el alquitrán y en algunos tipos de petroleo crudo.
DMSP
Dimetilsulfoniopropionato
Se encuentra en el agua de mar a concentraciones mucho menores que los sulfatos (~0.3 mM vs. 28 mM).
Descomposición por bacterias
Es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y
acuaticas.
El etilmercaptano se adiciona al gas natural. La nariz puede detectar concentraciones tan bajas como 1 parte en 50 billones de partes de aire.
Tioles RSH
Compuestos con olores desagrables
Son relativamente ácidos
pKa (en agua) EtOH 16
PhOH 10
AcOH 4.7
EtSH 10.5
PhSH 6.5
AcSH 3.3
Enlace S–H débil
Presentan una alta nucleofilicidad
Los tioles y los tiolatos se consideran que son suaves y que
presentan una alta polarizabilidad
La energía del enlace para la ruptura de los enlaces: S–H es 349 kJ/mol
C–H es 418 kJ/mol
EtOH 435
PhOH 356
EtSH 364
PhSH 314
Energía de enlace (kJ mol-1)
Cuando un grupo tiol es un sustituyente en un alcano, hay varias maneras de nombrar el tiol resultante: a) IUPAC: se adiciona el sufijo -tiol al nombre del alcano.
b) Común: considera a los tioles como derivados de los alcoholes
correspondientes, y se nombra el grupo alquilo seguido de la palabra mercaptano, siempre tomando como base el nombre del alcohol equivalente:
NOMENCLATURA
c) Cuando se subordina a otros grupos funcionales, se describe el grupo como un prefijo y se utilizan los términos sulfanilo o mercapto.
Ejemplo: mercaptopurina.
1.- A partir de halogenuros de alquilo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS
Br + H2SKOH
EtOHSH S+
Br +Na O
S
O Na
S O
TIOSULFATO DESODIO
OS
O NaS
O
+ Na Br
H2O, HCl
OS
S
O
HHO OH
+
Monoalquilación: Derivados de azufre
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15668
i, (COCl)2, DMF, CH2Cl2, r.t.N Ph
OH
N Ph
SHii, KSAc, DMF, r.t.
iii, KOH, EtOH, r.t. then HCl pH 5
25 C
25 C
25 C, luego HCl pH 5
Monoalquilación: Derivados de azufre
MECANISMO GENERAL CLORURO DE TIONILO EN PRESENCIA DE DMF PARA FORMAR CLORUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES
SAL DE α-CLORODIMETILIMINIO DEL FORMALDEHÍDO
Formación del O-etil ditiocarbonato de potasio
Monoalquilación: Derivados de azufre
NH2
OH
Br
i, NaNO2, HCl
ii, KS OEt
S
, H2O
SH
OH
Br
iii, LiAlH4J. Org. Chem., 1990, 55, 2736
Sales de diazonio Diazoación de una amina primaria y después se hace reaccionar con xantato de potasio
Monoalquilación: Derivados de azufre
Una ruta directa, potencialmente atractiva, consiste en tratar reactivos organometálicos con azufre elemental (S8) como electrófilo
Monoalquilación: Derivados de azufre
Reducción de disulfuros
Na2S2
NH3 (l)
Na + S8
LOS DOS REACTIVOS SE ADICIONAN EN CANTIDADES EQUIVALENTES
Monoalquilación: Derivados de azufre
Reducción con LiAlH4, en presencia de éter anhidro, para formar dos tioles
Reducción de disulfuros
La siguiente tabla muestra la diferencia en electronegatividad entre el H y algunos metales comunes. Es obvio que a mayor diferencia en electronegatividad, es mayor la densidad de la carga negativa en el hidrógeno, y mayor es la reactividad del compuesto como un agente que cede hidruro
Agente que cede hidruro
Electronegatividad
del metal Diferencia de
electronegatividad
Reactividad
Decreciente
H-Na (NaH) Hidruro de sodio
o
H-Li (LiH) Hidruro de litio
H-Ca-H (CaH)2 Hidruro de calcio
H-Al Hidruros de aluminio
H-B Hidruros de boro
Electronegatividad del hidrógeno: 2.1
Nucleofilo
Bases fuertes
Ejemplos síntesis de Tioles
Desplazamiento de un grupo saliente (e.g. un sulfóxido o una sulfona)
Org. Proc. Res. Dev., 2007, 11, 389
N
O
CO2Et
SMe
R
F
F
OMe
Oxone
MeOH, H2O N
O
CO2Et
SO2Me
R
F
F
OMe
NaSH, DMF
then HCl(aq)
N
O
R
F
F
OMe
THF, H2O N
O
CO2Et
SH
R
F
F
OMe
NH2OSO3H
K3PO4
S
NH
O
OXONO
Luego HCl (H2O)
Ácido sulfámico
Son relativamente ácidos
pKa (en agua)
EtOH 16
PhOH
AcOH 4.7
EtSH 10.5
PhSH 6.5
AcSH 3.3
Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8931
HOSH
PhCH2Cl, Cs2CO3 HOS Ph
DMF, Bu4NI, r.t.
73%
SH
BrCH2CO2tBu, Cs2CO3
DMF, Bu4NI, r.t.
97%
MeO
S
MeO
CO2tBu
SH
BuBr, Cs2CO3
SDMF, Bu4NI, r.t.
93%
Son apropiados para formar tioéteres alquilo-alquilo y arilo-arilo
Funcionan bien para yoduros de alquilo secundarios (isoPrI) pero no con
halogenuros terciarios
No hay racemización cuando se usa el metiléter de la L-cisteína
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
25 C
25 C
25 C
DIAD-AZODICARBOXILATO DE DISOPROPILO
DCM-DICLOROMETANO
DEAD
SÍNTESIS DE AZOCOMPUESTOS
AIBN-AZOBISISOBUTIRONITRILO
DEAD-AZODICARBOXILATO DE DIETILO
Reacciones de los tioles. Propiedades ácido-base. Nucleofilicidad (h)
h = K
K
Buenos nucleófilos
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1455
Formación de heteroaril-tioles a partir de isotiocianatos
Se utiliza KOH como base para la S-alquilación
La actividad contra Nec-1 (necrostatina-1) para prevenir la muerte
celular
S
N
NO Ph
SCN
79%
S
N
NO
SMe
78%
F
S
N
NO
SCN
85%
O
O
EC50 0.15 M
S
NH2
CO2Et
ArN=C=S
S
KOH, EtOHN
NO Ar
SH
thenHCl, heat
Br R S
N
NO Ar
SR
or MeI
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
Luego HCl, calor
ó CH3I
Reacciones de los tioalcóxidos. Desprotección de éteres arilmetílicos
¿Por qué reacciona por el C-2 y no por el C-1?
Buenos nucleófilos
CO2H
1.5 equiv. PhSH
0.5 equiv. I2, 50 °C, 5 h
95%
CO2H
SPh
PhCO2H
1.5 equiv. RSH
0.2 equiv. I2
R = Ph
PhCO2H
SR
97%r.t., 1.5 hR = nPr 97%50 °C, 4 h
Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7375
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
O O
1.1 equiv. RSH
2 mol% FeCl3, r.t., 5 min
93–95%
SRno solvent, air atmosphere
R = Ph, cHex, Bn, nPr, allyl
25 C, 5 min
Sin disolvente
El enlace debil S–H puede promever RS• y la formación de un disulfuro
Los tioles son buenos átomos donadores de átomos de hidrógeno en
reacciones por radicales libres
hPhPhSH + Ph
PhS
PhS Ph PhPhS
PhSH
PhS
El estireno es susceptible de una polimerización por radicales libres por lo que la formación del aducto 1:1 habla de la eficiencia del paso de transferencia de la cadena que involucra la ruptura del enlace S-H
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
Adición del radical tiol a un alqueno
Synlett, 2006, 423
La ciclización por radicales se llevan a cabo de mejor manera bajo condiciones
de alta dilución
R
R'
+ PhSHAIBN
R
R'
PhS
PhMe, 110 °C
R = Ph, p-ClC6H4, H, Me
R' = H, Br, Cl, etc
51–74%
Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros
AIBN = azobisisobutironitrilo
.
.
.
PhS
R
R'
PhSR
R'
PhS
R
R'
PhS
QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE. TEMARIO:
TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.
MÉTODOS DE SÍNTESIS DE SULFUROS
Doble reacción de sustitución con sulfuros de compuestos dihalogenados. Obtención de sulfuros cíclicos:
R-Br + HS-R' → R-S-R' + HBr
A partir de halogenuros de alquilo y tiolatos (síntesis de Williamson)
DITIANOS SULFUROS CICLICOS
1,2-ditiano 1,3-ditiano 1,4-ditiano 1,4-ditiano
2,4-DITIAPENTANO; DIMETILTIOMETANO
BIS(METILTIO)METANO
R-CH=CH2 + HS-R' → R-CH2-CH2-S-R'
MÉTODOS DE SÍNTESIS
A partir de alquenos y tioles (adición tipo Markovnikov)
Captura nucleofílica de carbocationes
A PARTIR DE SULFÓXIDOS - REACCIÓN DE PUMMERER
MÉTODOS DE SÍNTESIS
MECANISMO
TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)
REACCIÓN DE PUMMERER
El nucleofilo que más se usa es el contraion carboxilato, el cual da lugar eventualmente a un aldehído o una cetona. Solladie, G.; Wilb, N.; and Bauder, C.; Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4189.
Se han utilizado otros nucleófilos, los cuales incluyen al S, al N y al C|
TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)
CALOR
H2O
2,4,6-COLIDINA
DESCOMPOSICIÓN ÉSTER ter-BUTÍLICO HIDRÓLISIS
ÁCIDO CARBOXÍLICO
LACTONIZACIÓN
HEMITIOACETAL
Sulfóxidos- Reacción de Pummerer (SEA)
R3C:- + R1S-SR2 → R3C-SR1 + R2S:-
Nu- + R3S+ → Nu-R + R-S-R
Las sales de trialquilsulfonio reaccionan con nucleófilos, con un sulfuro de alquilo como grupo saliente:
El enlace azufre-azufre presente en los disulfuros, es susceptible a una ruptura cuando se hacen reaccionar los disulfuros con nucleofófilos. Se forma un tioéter:
S(CH3)2 + CH3I → [S(CH3)3]+I-
Los tioéteres se alquilan con facilidad para dar sales de sulfonio muy estables
REACCIONES DE LOS TIOÉTERES.
ALQUILACIÓN
Yoduro de trimetilsulfonio
Los sulfóxidos pueden ser quirales
REACCIONES DE LOS TIOÉTERES
OXIDACIÓN
2(Na2CO3· 1.5 H2O2) → 2 NaHCO3 + 3 H2O2
MONOPERCARBONATO DE SODIO
MONOPERSULFATO DE POTASIO
[O] = AGENTE OXIDANTE
BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS
Sulfóxido de fenilmetilo
Sulfona de fenilmetilo
Sulfuro fenilmetilo (Tioéter)
OXIDACIÓN DE SHARPLESS
(S,S)-Tartrato de dietilo
(R,R)-Tartrato de dietilo
DET = Tartrato de dietilo
Posible estructura del catalizador en la reacción de Sharpless
El hidroperóxido de ter-butilo es el agente oxidante para la epoxidación
Estado de transición:
Ciclo catalítico
Ciclo catalítico
Estado de transición
Producto
Complejo de Titanio Se forma a través de un intercambio de ligando
BAJO LAS CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN LLEVAR A CABO REACCIONES DE OXIDACIÓN SELECTIVA
Oxidación de sulfuro a sulfóxido con NaIO4
TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O–alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.
SALES DE SULFONIO
Un ion sulfonio, tienen un átomo de azufre con carga
positiva y el cual tiene tres grupos alquilo como
sustituyentes (+SR3). Los compuestos ionicos que tienen
como catión a un ion sulfonio con carga positiva y a un
anión con carga negativa se conocen como sales de
sulfonio
CH3-S-CH3 + CH3-I → (CH3)3S+ I−
(yoduro de trimetilsulfonio)
Dimetilsulfoniopropionato (abreviado como DMSP), es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y acuaticas.
fitoplancton marino
algas marinas
+ microbios marinos
SALES DE SULFONIO TIPOS PRINCIPALES DE REACCIONES
Se ejemplifican las reacciones (b) y (d)
Se ejemplifica la reacción (c). Eliminación tipo Hofmann
IMPORTANCIA DE LOS ILUROS DE SULFONIO
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
METILURO DE DIMETILSULFONIO
METILURO DE DIMETILOXOSULFONIO
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
CONTROL CINÉTICO
CONTROL TERMODINÁMICO
SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES
ADICIONES 1,2 CONTRA 1,4
Adición-1,2
Adición-1,4 (Michael)
Control cinético
Control termodinámico
La adición de Michael es una adición conjugada al
doble enlace de un centro ácido suave de un éster,
siendo el grupo carbonilo el centro ácido duro
Adición de Michael
Arthur Michael, nació en Buffalo, New York
REACCIÓN DE MICHAEL (adición-1,4)
Adición-1,2
Adición-1,4 (Michael)
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Se lleva a cabo con rapidez sobre sistemas en los que este presente un grupo alilo. Al generar el iluro a baja temperatura simplemente ocurre la reacción
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Cuando se tienen iluros de sulfonio bencílicos, se pueden formar dos tipos de productos: a) Uno de ellos proviene de un rearreglo sigmatrópico [2.3], en la
posición orto del anillo bencénico, seguido de una rearomatización (rearreglo tipo Sommelet – Hauser).
b) El otro tipo es un desplazamiento [1.2] del grupo bencilo (rearreglo de Stevens)
REARREGLO DE STEVENS
REARREGLO DE SOMMELET - HAUSER
1 2 3
1 2
TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos.
OLOR DE LA TRUFA NEGRA
TIOACETAL NATURAL
Bis(metiltio)metano Dimetilmercaptal del formaldehído
Bis(metilmercapto)metano
Reacciones con compuestos carbonílicos
Cloruro de ácido Tioéster
Ditiol
Ditiol
Ditiolano
Ditiano
FORMACIÓN DE TIOACETALES Y TIOCETALES (GEM-DISULFUROS)
1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:
1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:
Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con ácido diluído
Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con cloruro de mercurio
Mercaptano
Compuesto carbonílico
ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.