Med Clin (Barc). 2012;139(13):572–578

Original

Control metabolico y perdida de peso en pacientes con obesidad y diabetesmellitus tipo 2 tratados con exenatida

Pedro Pujante Alarcon a,*, Marıa Dolores Hellın Gil a, Luis Miguel Roman b, Mercedes Ferrer Gomez a,Marıa Victoria Garcıa Zafra a,b y Javier Tebar Masso a

a Unidad de Nutricion, Servicio de Endocrinologıa y Nutricion, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espanab Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Mexico

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 10 de marzo de 2011

Aceptado el 25 de octubre de 2011

On-line el 28 de diciembre de 2011

Palabras clave:

Exenatida

Obesidtad

Diabetes mellitus tipo 2

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: Exenatida es un analogo de GLP1 disenado para mejorar el control glucemico

en pacientes con obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Ademas, presenta otras acciones de

control metabolico. El objetivo de este estudio fue valorar si exenatida ayuda a conseguir objetivos

de control metabolico en pacientes con obesidad y DM2 tras 24 semanas de tratamiento.

Pacientes y metodo: Ensayo clınico abierto en 102 pacientes, 69 mujeres y 33 varones, con edades

comprendidas entre 19-77 anos (media [DE] de 53,2 [1,1] anos, con DM2 de evolucion media de 4,88

[0,5] anos (extremos entre 1 y 20 anos) en tratamiento con antidiabeticos orales (ADO) y obesidad.

Resultados: Se observo una diferencia significativa de la glucosa basal, con reduccion promedio de 19,7

(7,1) mg/dl, y de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 0,33 (0,17)%, siendo esta ultima mayor en pacientes

con mal control previo al tratamiento (HbA1c > 8,5%), en los que la disminucion fue de una media del

2,12 (0,53)%. Se tomo como objetivo establecido respecto a HbA1c < 7%, alcanzado en un 14% mas de los

pacientes tratados que de los controles (43,6 frente a 57,9; p < 0,05). El peso disminuyo en 4,4 (0,8) kg y

el ındice de masa corporal en 1,7 (0,3) kg/m2. Se redujeron de forma no significativa el colesterol total

(una media de 4,9 [1,5] mg/dl), el colesterol unido a lipoproteınas de baja densidad (colesterol LDL) (una

media de 3,2 [3,4] mg/dl, el colesterol unido a lipoproteınas de no alta densidad (de 8,6 [5,6] mg/dl) y el

colesterol unido a lipoproteınas de alta densidad (de 2,5 [1,4] mg/dl). En pacientes fuera de objetivo

(colesterol LDL > 100 mg/dl y/o trigliceridos > 150 mg/dl) sı se observaron diferencias significativas en

el colesterol LDL y los trigliceridos. En cuanto a la presion arterial (PA), solo se obtuvieron diferencias

significativas en las cifras de PA diastolica (descenso medio de 18,9 [5,7] mmHg), mientras que la PA

sistolica se redujo de forma no significativa. Se tomo como objetivo establecido respecto a HbA1c < 7%,

alcanzado en un 14% mas de los pacientes tratados que de los controles (43,6 frente a 57,9; p < 0,05).

Conclusiones: Exenatida es un farmaco efectivo no solo para el control de la glucemia (HbA1c), sino

tambien para otros parametros como perfil lipıdico, PA y peso corporal.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Metabolic control and weight loss in patients with obesity and type 2 diabetesmellitus, treated with exenatide

Keywords:

Exenatide

Obesity

Type 2 diabetes mellitus

A B S T R A C T

Background and objective: Exenatide is an analogue of GLP1 designed to improve the glycemic control in

patients with obesity and type 2 diabetes. It may control other metabolic processes as well. We aimed to

evaluate whether exenatide helps to achieve metabolic control goals in patients with obesity and type 2

diabetes (T2DM) after 24 weeks of treatment.

Patients and method: Open clinical trial in 102 obese patients, with age between 19-77 years (mean [ED]

53,2 [1,1] years), T2DM with mean evolution of 4,88 [0,5] years (range 1 to 20 years) with oral

antidiabetic treatment.

Results: There was a reduction of 19.7 � 7.1 mg/dl in the fasting glucose average and of 0.33 � 0.17% in

glycated hemoglobin (HbA1c). These last values were higher (2.12 � 0.53%) in patients with bad control prior

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

to treatment (HbA1c > 8.5%). The desirable threshold of HbA1c < 7% was fulfilled by 14% more treated than

control patients (43.6 vs. 57.9, P < .05). Reductions of 4.4 � 0.8 kg average weight and of 1.7 � 0.3 kg/m2

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: pedropujanteal@gmail.com (P. Pujante Alarcon).

0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.medcli.2011.10.025

P. Pujante Alarcon et al / Med Clin (Barc). 2012;139(13):572–578 573

body mass index were recorded. Although there was not a significant reduction in the overall lipid profile, a

decrease of 4.9 � 5.1 mg/dl total cholesterol, 3.2 � 4.3 mg/dl LDL-C, 8.6 � 5.6 mg/dl noHDL-C and 2.5 � 1,

4 mg/dl HDL-C was observed. Patients outside target (LDL > 100 and/or triglycerides > 150 mg/dl) showed

significant differences in their concentrations of LDL-C and triglycerides. With respect to blood pressure (BP),

significant differences were observed in diastolic BP (-18.9 � 5.7 mmHg) but not in systolic BP (P < .05).

Conclusions: Exenatide is an effective drug not only for glycemic control but also for the overall

metabolic control of HbA1c, lipid profile, BP and body weight.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad cronica dealta prevalencia con un elevado impacto social y sanitario. En elcentro de su patogenia se encuentra la resistencia a la insulina,vinculada estrechamente al sobrepeso u obesidad que asocianfrecuentemente este tipo de pacientes. Estas circunstancias tienenuna repercusion tanto en el tratamiento y evolucion de la DM2como en otras alteraciones cardiovasculares que multiplican elriesgo de sufrir un evento vascular1. El tratamiento intensivotiende a la normalizacion de la glucemia y a la de los factores deriesgo como el perfil lipıdico y las cifras de presion arterial (PA),reduce las complicaciones microvasculares y la progresion de lasmacrovasculares2,3. Por lo tanto, nuestros objetivos para pacientescon DM2 no deben limitarse solo a la reduccion de las cifras dehemoglobina glucosilada (HbA1c), sino a tratar de manera global elperfil cardiovascular de nuestros pacientes, punto importante a lahora de valorar el inicio o cambio del tratamiento antidiabetico.

El efecto incretina se conoce como la amplificacion de larespuesta insulınica que se produce tras la ingestion oral deglucosa frente a la administracion de una cantidad equivalente porvıa intravenosa4. Este efecto es el responsable de hasta el 60% delincremento de la secrecion de insulina tras la ingesta. Es mediadoprincipalmente por las hormonas gastrointestinales GLP1 y GIP,conocidas como incretinas, que se producen en las celulas L y K deltejido intestinal, respectivamente. Nauck et al.5 demostraron en1986 que el efecto incretina se encontraba disminuido en pacientescon DM2, debido a que en ellos disminuyen las concentraciones deGLP1 tras la ingesta.

La administracion exogena de GLP1 disminuye los valores deglucemia, en un proceso dependiente de glucosa, debido a queaumenta la respuesta insulınica y disminuye la concentracion deglucagon6, pero ademas, GLP1 aumenta el numero de celulas bpancreaticas (en experimentacion animal), reduce el vaciamientogastrico y regula el apetito a nivel central, todo lo cual influye en lahomeostasis de los hidratos de carbono7.

Exenatida es un mimetico con efecto incretina aprobado por laFood and Drug Administration (FDA) en 2005 como alternativa parael control glucemico de pacientes con DM2 tratados conmetformina y/o sulfonilureas, y ha demostrado su efectividad enel control glucemico asociado a disminucion del peso corporal(a traves del enlentecimiento del vaciamiento gastrico y una acciona nivel central, con lo que se consigue una menor ingesta y unasensacion de plenitud temprana8), ademas de efectos beneficiosossobre otros factores de riesgo cardiovascular9–11 (PA y perfillipıdico). En estudios experimentales en animales (ratones) e in

vitro tambien ha demostrado un efecto antiapoptotico y estimu-lador del crecimiento sobre las celulas ß pancreaticas12.

Para estudiar estas acciones se ha realizado un estudio clınicoabierto en pacientes ambulatorios del Servicio de Endocrinologıa yNutricion del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca desdenoviembre de 2008 hasta junio de 2010.

Pacientes y metodo

Se han estudiado 102 pacientes, 33 varones (32,4%) y69 mujeres (67,6%), con edad media (DE) de 52,2 (1,1) anos

(extremos 19-77 anos), diagnosticados de DM2 de acuerdo con loscriterios diagnosticos de la American Diabetes Association (ADA)13,que padecıan ademas un estado de obesidad segun la SociedadEspanola de Endocrinologıa (SEEDO)14. Todos ellos fueron ade-cuadamente informados verbalmente y dieron su consentimiento.Se excluyeron aquellos con: diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o deotra etiologıa, pacientes con hipersensibilidad y/o alergia a algunode los componentes del farmaco, insuficiencia cardıaca o alteracionvascular grave, insuficiencia renal grave, enfermedad hepaticaactiva (elevacion de transaminasas > 3 veces su lımite maximo),cirugıa abdominal y/o cualquier alteracion del tracto gastrointes-tinal, y tratamiento con insulina.

El tratamiento se inicio de acuerdo a la ficha tecnica delproducto. Durante el primer mes se administro una dosis de 5 mg2 veces/dıa y posteriormente 10 mg 2 veces/dıa. Se recomendo suadministracion un mınimo de 30 minutos antes de la comida ycena. Por otro lado, se implemento un plan de alimentacion y deejercicio fısico regular en cada visita, ajustado de acuerdo al peso,edad y enfermedad de base. A los pacientes con HbA1c inicial< 8,5% se les suspendio la terapia con secretagogos e insulino-sensibilizadores diferentes de metformina, estandarizando sutratamiento con exenatida + metformina 850 mg bid (n = 80). Aaquellos con HbA1c� 8,5% se les anadio exenatida a su tratamientohabitual (n = 22).

Despues de ingresar a los pacientes en estudio, se evaluaron envisitas periodicas. Se determino la visita final al concluir unamedia de 24 (2) semanas (fig. 1). Para la evaluacion inicial y final seintrodujo solo a los pacientes que siguieron el estudio. Comovariables de objetivo primario se evaluaron: glucemia basal,HbA1c, peso e ındice de masa corporal (IMC), ası como tolerancia alfarmaco evaluada en tasa de nauseas, vomitos y/o suspension deltratamiento. Como variables secundarias, se consideraron:colesterol total, colesterol unido a lipoproteınas de baja densidad(colesterol LDL, calculado con la formula de Friedewald15),colesterol no HDL (colesterol total menos el colesterol HDL),colesterol unido a lipoproteınas de alta densidad (colesterolHDL), trigliceridos, PA sistolica (PAS) y diastolica (PAD), ası comoun objetivo combinado de perdida de peso y mejorıa en el controlglucemico (descenso de HbA1c). Se consideraron valores objetivo,segun las recomendaciones de la ADA14:

1. HbA1c < 7%.2. Colesterol total < 200 mg/dl.3. Colesterol LDL < 100 mg/dl.4. Colesterol no HDL < 130 mg/dl.5. Colesterol HDL > 40 mg/dl en varones y > 50 mg/dl en mujeres).6. Trigliceridos < 150 mg/dl.

Definimos como objetivo combinado a alcanzar un descenso deHbA1c y perdida de peso.

Se garantizo la confidencialidad de los pacientes mediantenumeros clave, los pacientes aceptaron el consentimiento bajoinformacion de acuerdo con las leyes nacionales y la Declaracion deHelsinki actualizada en el ano 2000, Edimburgo, Escocia.

Los datos fueron analizados con SPSS version 15.0 para Windows(SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Se utilizo la prueba t de Student paravariables cuantitativas antes y despues del tratamiento, ademas de

EVALUACIÓN INCIAL(n = 102)

ANÁLISIS ESTADÍSICO

2a VISITAn = 102

(4±2 semanas)

3a VISITAn = 98

(12±2 semanas)

4a VISITAn = 91

(24±2 semanas)

Náuseas 11 (11, 2%)Vómito 5 (5,1%)

Retiro del estudio 7 (7,1%)

Náuseas 25 (24, 5%)Vómito 4 (3,9%)

Retiro del estudio 4 (3,9%)

Náuseas 1 (1, 1%)Vómito 2 (2,2%)

<8,5% A1cn = 80

Exenatide 5 mcg + Metformina

<8,5% A1cn = 77

Exenatide 10 mcg + Metformina

<8,5% A1cn = 21

Exenatide 10 mcg + Tratamiento habitual

≥8,5% A1cn = 22

Exenatide 5 mcg + Tratamiento habitual

Figura 1. Diseno del estudio. Tolerancia a exenatida.

Tabla 1Descripcion del tratamiento hipoglucemiante antes y despues de exenatida

Antes de exenatida HbA1c

< 8,5%

HbA1c

> 8,5%

p

Dieta 1,9% NS

Metformina 48,1% 15,4% NS

Glitazonas 1,9% NS

DPPIV 3,8% NS

Metformina y DPPIV 5,8% 15,4% NS

Metformina y secretagogos 19,2% 23,1% NS

Glitazonas y secretagogos 1,9% NS

Metformina, glitazonas y secretagogos 9,6% 15,4% NS

Metformina, glitazonas, DPPIV 1,9% NS

Metformina, glitazonas, DPPIV y secretagogos 1,9% NS

Metformina, DPPIV y secretagogos 1,9% 23,1% NS

Despues de exenatida HbA1c

< 8,5%

HbA1c

> 8,5%

p

Byetta1 33,3% NS

Byetta1 y metformina 45,8% 50,0% NS

Byetta1, metformina y glitazonas 4,2% NS

Byetta1, metformina y secretagogos 12,5% 25,0% NS

Byetta1, metformina, DPPIV y secretagogos 12,5% NS

Byetta1, metformina, glitazonas y secretagogos 12,5% NS

Byetta1 y secretagogos 4,2% NS

DPPIV: enzima dipeptidil peptidasa IV; HbA1c: hemoglobina glucosilada; NS: no

significativo.

P. Pujante Alarcon et al / Med Clin (Barc). 2012;139(13):572–578574

Bonferroni como analisis post-hoc. Para variables cualitativasutilizamos la prueba de la ji al cuadrado o exacta de Fisher cuandofuese necesario. Se uso el coeficiente de Pearson para la correlacionbivariada. El nivel de significancia se fijo en p < 0,05 a 2 colas y losdatos se expresaron en medias (error estandar), a menos que seindique de otra manera.

Resultados

La evolucion media de la DM2 fue de 4,88 (0,5) anos (extremos1-20 anos). Un total de 54 de ellos (53%) presentaban diagnosticode hipertension arterial y 45 (44%) dislipidemia bajo tratamiento.El evento adverso mas comun fueron lasnauseas, hasta en un 24,5%de los pacientes, seguidas de vomitos en un 3,9%, mientras que11 pacientes (10,8%) se retiraron del estudio por intolerancia alfarmaco (fig. 1). En la tabla 1 se describen los tratamientos previosal inicio con exenatida en funcion de la HbA1c. La mayorıa depacientes con HbA1c < 8,5% seguıan tratamiento con metforminaen monoterapia, mientras que los pacientes con HbA1c > 8,5%seguıan tratamiento con metformina asociado a secretagogos y/oinhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPPIV). Tras lareevaluacion la mayorıa de los pacientes siguen tratamiento conexenatida y metformina. No hay diferencias en cuanto altratamiento previo ni posterior en funcion de HbA1c inicial.

Las caracterısticas clınicas, metabolicas y antropometricasbasales y finales se indican en la tabla 2. La glucosa serica enayunas disminuyo de 159,4 (7,9) a 139,7 (6,8) mg/dl, es decir, huboreduccion promedio de 19,7 (7,1) mg/dl (p < 0,01, intervalo deconfianza del 95% [IC 95%] -5,3 a -34,0).

Los valores iniciales de HbA1c fueron de 7,8 (0,2) frente a 7,0(0,19)% al final (p < 0,01). El 43,6% de los pacientes cumplıan elobjetivo de HbA1c < 7% al iniciar el tratamiento, mientras que un57,9% lo lograron al finalizarlo (p < 0,05). Se observo que aquellosque lo iniciaron con valores de HbA1c < 8,5% tuvieron una

reduccion media de 0,33 (0,17)% (p = 0,064, IC 95% -0,02 a -0,68), mientras que los pacientes con cifras de HbA1c � 8,5%presentaron una disminucion promedio de 2,12 (0,53)% (p = 0,004,IC 95% -0,9 a -3,3). Entre estos grupos hubo diferenciassignificativas (p < 0,001) (fig. 2b).

El peso inicial fue de 108,0 (2,8) kg y el final de 103,6 (3,1) kg,con una reduccion promedio de 4,4 (0,8) kg (IC 95% -2,7 a -6,2 kg;p < 0,05). El IMC se redujo de 41,2 (0,9) basal a 39,5 (1,1) kg/m2

al final, con una disminucion media de 1,7 (0,3) kg/m2 (IC 95% -1,1a -2,4 kg/m2; p < 0,001). Se observo una diferencia significativa

Tabla 2Caracterısticas clınicas, metabolicas y antropometricas antes y despues del

tratamiento con exenatida durante 24 semanas

Caracterıstica Inicial Final p

Glucosa en ayunas (mg/dl) 159,4 (7,9) 139,7 (6,8) 0,009

HbA1c (%) 7,8 (0,2) 7,0 (0,2) 0,001

Peso (kg) 108,0 (2,8) 103,6 (3,1) < 0,001

IMC (kg/m2) 41,2 (0,9) 39,5 (1,1) < 0,001

PAS (mmHg) 152,4 (9,7) 140,3 (7,7) NS

PAD (mmHg) 93,6 (4,2) 74,7 (4,0) 0,021

Colesterol total (mg/dl) 187,4 (5,4) 182,5 (4,9) NS

Colesterol LDL(mg/dl) 105,0 (4,5) 101,7 (4,6) NS

Colesterol HDL (mg/dl) 45,6 (2,5) 43,1 (1,9) NS

Colesterol no HDL (mg/dl) 146,8 (7,1) 138,3 (6,3) NS

Trigliceridos (mg/dl) 189,4 (20,7) 175,1 (15,7) NS

Datos en media � error estandar. Valor p evaluado con t de Student.

Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteınas de alta densidad; Colesterol LDL:

colesterol unido a lipoproteınas de baja densidad; Colesterol no HDL: diferencia entre

el colesterol total y el unido a lipoproteınas de alta densidad; HbA1c: hemoglobina

glucosilada; IMC: ındice de masa corporal; PAD: presion arterial sistolica; PAS: presion

arterial sistolica.

MC < 35 kg/m2 MC 3

IMC ba

IMC b

IMC

(kg

/m2 )

B

0

a

b

c

–2

–4

–6

Pes

o (k

g)

A1c

(%

)

–8

–10

–12–8,17

–0

<8,

IMC < 35 kg/m2

–2,85

IMC 3

NS

0

–0,5

–1

–1,5

–2

–2,5

–3

–3,5

0

–0,5

–1

–1,5

–2

–2,5

–3

–3,5

–4

Figura 2. Cambios de peso (a), hemoglobina glucosilada (HbA1c) (b) e ındice de masa

P. Pujante Alarcon et al / Med Clin (Barc). 2012;139(13):572–578 575

entre los pacientes que comenzaron con IMC < 35 kg/m2, quienestuvieron una reduccion de 8,16 (1,7) kg/m2, y aquellos con � 40 kg/m2, que presentaron una disminucion de 2,16 (1,2) kg/m2

(p = 0,016). No observamos diferencias en el grupo de IMC entre35 y 40 kg/m2 (fig. 2a y c).

La descripcion de los tratamientos hipolipidemiantes antes dela intervencion se describe en la tabla 3. Observamos que 2 de lospacientes reevaluados suspendieron el tratamiento y otro redujo ladosis. En lo referente al perfil lipıdico, se observo una disminucionno significativa del colesterol total de -4,9 (5,1) mg/dl, delcolesterol LDL de -3,2 (4,3) mg/dl, del colesterol no HDL de -8,6(5,6) mg/dl y del colesterol HDL de 2,5 (1,4) mg/dl (fig. 3).

Al iniciar el tratamiento, el 32,5% de los pacientes presentaroncolesterol LDL en valores objetivo (< 100 mg/dl) frente a un 41,7%al finalizar (p = 0,76); en aquellos que tenıan cifras basales� 100 mg/dl se observo una disminucion significativa de 13,6(6,1) mg/dl (IC 95% -0,5 a -26,8 mg/dl, p < 0,05) (fig. 3b). Noobservamos diferencias en el objetivo combinado de HbA1c < 7% yLDL < 100 mg/dl, si bien antes y despues el porcentaje de pacientesse encontraba por encima del 20% (antes de exenatida un 20,8%

5-40 kg/m2

sal

asal

asal

MC > 40 kg/m2

,33

5% ≥8,5%

–2,12

–2,49

–1,06

IMC > 40 kg/m25-40 kg/m2

NS

NS

–6,36

–2,36

corporal (IMC) (c) despues del tratamiento con exenatida durante 24 semanas.

Tabla 3Descripcion del tratamiento hipolipidemiante antes de exenatida

Tratamiento hipolipidemiante Porcentaje

Nada 53,9

Fibratos 6,6

Estatinas 34,2

Combinacion 5,3

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tenıan HbA1c < 7% + LDL < 100 md/dl y tras exenatida un 23,5%,p = 0,28).

El porcentaje de pacientes con colesterol no HDL en valoresbasales optimos fue del 32,5 frente a un 31,6% postratamiento(p = 0,01), sin diferencia entre los grupos que se encontraban envalores optimos y aquellos fuera de estas cifras (fig. 3c).

El colesterol HDL tambien se redujo respecto al basal, con un45,8% de los sujetos en parametros optimos frente a un 31,6% en lamedicion subsiguiente (p = 0,01). En los pacientes que presentabancifras objetivo se mostro una regresion a la media, con detrimentode 7,6 (2,5) mg/dl (IC 95% -2,2 a -13,0 mg/dl; p = 0,011), mientras

100%

Colesterol total

Inicial Final

Inicial Final

a

c

90%80%70%

mg/

dLm

g/dL

60%50%

40%30%20%

10%0%

100%

90%80%70%

60%50%

40%30%20%

10%0%

*

41.4

58.6

27.5

72.5

b

≥200 mg/dL

<200 mg/dL

NoHDL-C

*

67.5

32.5

68.4

31.6

d

≥130 mg/dL

<130 mg/dL

Inicial Final

e

mg/

dL

100%

90%80%70%

60%50%

40%30%20%

10%0%

Triglicéridos

Datos en porcentajes. * p<0.01 calculada con Chi2

NS

53.5

46.5

50

50

≥150 mg/dL

<150 mg/dL

Figura 3. Cambios de colesterol total, colesterol unido a lipoproteınas de baja densidad

colesterol no HDL (diferencia entre el colesterol total y el unido a lipoproteınas de alta de

que aquellos que no tenıan valores optimos inicialmente tuvieronun aumento no significativo (fig. 3d).

Finalmente, el porcentaje de pacientes con cifras objetivo detrigliceridos fue del 46,5% al inicio del estudio en comparacion conun 50% al final del mismo (p = 0,34); aquellos que empezaroncon valores por arriba del objetivo tuvieron una reduccionpromedio de 58,1 (21,6) mg/dl (IC 95% -13,2 a -102,9 mg/dl;p = 0,014)(fig. 3e).

No hubo correlacion entre los cambios en el peso, IMC, glucosaen ayunas y HbA1c con los cambios observados en colesterol LDL,colesterol no HDL y trigliceridos. Sin embargo, existe unacorrelacion positiva en el grupo de pacientes con colesterol HDLinicial en valores optimos, entre la reduccion en cifras de colesterolHDL y el IMC (p = 0,016, R2 0,674).

La tabla 4 muestra el tratamiento antihipertensivo al inicio delestudio. En 2 pacientes fue necesario iniciar tratamiento anti-hipertensivo y en un tercero aumentar la dosis de su tratamientoprevio. Ninguno de ellos se elimino del estudio. La PAS basal fue de152,4 (9,7) mmHg frente a 140,3 (7,7) mmHg al final del estudio, yse pudo observar una reduccion no significativa de 12,1 (9,6)

*

100%

LDL-C

Inicial Final

90%80%70%

mg/

dL

60%50%

40%30%20%

10%0%

67.5

NS

32.5

58.3

41.7

100%

LDL-C

Inicial Final

90%80%70%

mg/

dL

60%50%

40%30%20%

10%0%

45.8

54.2

31.6

68.4

≥100 mg/dL

<100 mg/dL

≥40H/≥50M mg/dL

<40H/<50M mg/dL

(colesterol LDL), colesterol unido a lipoproteınas de alta densidad (colesterol HDL),

nsidad) y trigliceridos despues del tratamiento con exenatida durante 24 semanas.

Tabla 4Descripcion del tratamiento hipotensor antes de exenatida

Tratamiento antihipertensivo Porcentaje

Nada 22,5

IECA 5,9

ARAII 10,8

Combinacion 26,5

Inhibidores a 1,0

Betabloqueantes 3,9

ARAII: antagonistas del receptor de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la

enzima conversiva de la angiotensina.

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mmHg (p = 0,251, IC 95% +11,3 a -35,5). En cuanto a la PAD,inicialmente se obtuvieron cifras de 93,6 (4,2) mmHg y al final de74,7 (4,0) mmHg, es decir, una disminucion significativa promediode 18,9 (5,7) mmHg (p = 0,021, IC 95% -4,22 a -33,6).

Discusion

Los pacientes con DM2 constituyen un colectivo con elevadoriesgo cardiovascular por presentar, junto con una alteracionglucemica, otros factores de riesgo cardiovascular. Por ello, elestudio Haffner, de practica clınica, considera DM como equivalentede enfermedad vascular establecida16,17. El control glucemicointensivo en pacientes con DM2 ha demostrado la disminucion enla incidencia de complicaciones microvasculares3. En este sentido,el estudio Steno-2 demostro que el control global de todos losfactores de riesgo disminuye significativamente el riesgo de eventoscardiovasculares en pacientes con DM2 y microangiopatıa18.

Los estudios realizados en Espana con el fin de evaluar losobjetivos de tratamiento alcanzados en pacientes con DM2 sondesalentadores. El estudio EPIDIAP (2009)19 evidencio que solo un5,8% de los pacientes con DM2 estudiados cumplıa los objetivos dela ADA. Recientemente, Comi-Diaz et al.20 publicaron un estudioepidemiologico con 1.159 pacientes con DM1 y DM2 de largaevolucion donde solo el 4,3% conseguıa un buen control de losfactores de riesgo evaluados (PA, colesterol LDL, lıpidos yglucemia). Estos datos concuerdan con el estudio publicado porRoca-Rodrıguez et al.21, donde solo el 9,2% de los pacientes conDM2 consiguen un objetivo de HbA1c < 7% y un colesterol LDL< 100 mg/dl.

Para controlar los diferentes factores de riesgo, estos pacientesdeben llevar un seguimiento intensivo, teniendo en cuenta quemuchos de ellos son pacientes polimedicados. El uso de pautas detratamiento personalizadas y sencillas es fundamental paraconseguir nuestras metas. El objetivo de nuestro estudio fuevalorar el efecto de exenatida sobre los factores de riesgocardiovascular.

La asociacion de exenatida a metformina y/o sulfonilureas hademostrado en diferentes estudios su eficacia para disminuir laglucemia en ayunas y la HbA1c

9,10. Actualmente, se encuentra en elalgoritmo secundario para el tratamiento del paciente con DM213.En el 2009, Bhushan et al.22 demostraron, mediante un estudioretrospectivo, una mejorıa significativa en la HbA1c agregando, enla practica clınica, exenatida a la terapia previa de pacientes conDM2 y sındrome metabolico. En nuestros pacientes hemosobservado una reduccion de los valores de HbA1c y glucemiabasal asociada a una importante perdida de peso. De manerasimilar, nuestro ensayo clınico demuestra que existe un mayorbeneficio sobre control glucemico, logrando que un 14% de lossujetos con DM2 alcancen valores optimos de HbA1c; mas aun, seobservo que las ventajas de exenatida son superiores en pacientesmal controlados (HbA1c inicial > 8,5%). Por otro lado, el objetivocombinado de HbA1c y de LDL < 100 mg/dl en nuestro estudio novario tras el tratamiento, si bien el porcentaje inicial era del 20%, unvalor elevado comparado con el de estudios anteriormente citados.

Se ha comunicado una perdida de peso con exenatida demanera prolongada hasta por mas de 3 anos11. Nuestros resultadosconcuerdan con los publicados anteriormente22–25. Sin embargo,observamos un mayor beneficio sobre pacientes con obesidadgrado 1-2, en los que la caıda de peso es mayor, comparados conaquellos con obesidad morbida. Este efecto puede deberse a ladificultad que tiene este segundo grupo para alcanzar habitosalimenticios saludables.

Existe controversia respecto a los cambios del perfil lipıdico. Porun lado, estudios previos han demostrado que exenatida redujo demanera significativa todos los componentes del perfil lipıdicocuando se evaluo el tratamiento a largo plazo (3,5 anos); dichoscambios se correlacionaron con la disminucion de peso11. Unestudio mas reciente no logro demostrar reducciones significa-tivas, pero sı tendencias en reduccion de colesterol total, colesterolLDL y trigliceridos, correlacionado de igual manera con la perdidade peso23. De manera similar a estos ultimos datos, nuestro grupono pudo demostrar reducciones significativas en colesterol total,colesterol LDL, colesterol no HDL y trigliceridos. Sin embargo, alanalizar los datos en aquellos pacientes que se encontraban fuerade objetivos en cada componente, se observo una reduccionsignificativa en los valores de colesterol LDL y trigliceridos, sincorrelacion con los cambios en el peso o control glucemico, lo queindica un efecto independiente anadido del farmaco.

Por otro lado, existen evidencias de que exenatida incrementalos valores de colesterol HDL de manera significativa a largoplazo11. Nuestros resultados coinciden con los de otras publica-ciones en perıodos de tiempo mas cortos22,23, donde no seobservaron beneficios sobre este parametro; mas aun, existeuna leve reduccion sin significacion estadıstica en los valores decolesterol HDL, lo que nos lleva a pensar que se requiere de unperıodo mas prolongado de tratamiento para notar mejorıa globalen el perfil de lıpidos. Ademas, diferentes estudios han demostradouna reduccion de las cifras de PAS y PAD11,26,27 asociadas al uso deexenatida. Nuestra muestra solo ha demostrado una reduccion enlas cifras de PAD, si bien existe una tendencia a la reduccion en lascifras de PAS.

En conclusion, en pacientes con DM2 asociada a obesidad, esimportante la seleccion del tratamiento antidiabetico, buscando nosolo la reduccion de concentracion de HbA1c, sino tratando demanera global los otros factores de riesgo cardiovascular (PA,colesterol LDL y trigliceridos). Exenatida es un analogo de GLP1 queha demostrado inducir reducciones en las cifras de glucemias y deHbA1c, y que ademas presenta un efecto anorexıgeno que conllevaperdida de peso. Para demostrar un claro efecto sobre el perfillipıdico y la PA son necesarios estudios mas extensos y de duracionmayor.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

Bibliografıa

1. Salas-Salvado J, Rubio MA, Barbany M, Moreno B. [SEEDO 2007 Consensus forthe evaluation of overweight and obesity and the establishment of therapeuticintervention criteria]. Med Clin (Barc). 2007;128:184–96.

2. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial interven-tion in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Stenotype 2 randomised study. Lancet. 1999;353:617–22.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients withtype 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–65.

4. Perley MJ, Kipnis DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose:studies in normal and diabetic subjects. J Clin Invest. 1967;46:1954–62.

5. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2(non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52.

6. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalizationof fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide)

P. Pujante Alarcon et al / Med Clin (Barc). 2012;139(13):572–578578

in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–4.

7. Guidone C, Manco M, Valera-Mora E, Iaconelli A, Gniuli D, Mari A, et al.Mechanisms of recovery from type 2 diabetes after malabsorptive bariatricsurgery. Diabetes. 2006;55:2025–31.

8. Linnebjerg H, Kothare PA, Skrivanek Z, de la Pena A, Atkins M, Ernest CS, et al.Exenatide: effect of injection time on postprandial glucose in patients with Type2 diabetes. Diabet Med. 2006;23:240–5.

9. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide(exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patientswith type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:2628–35.

10. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects ofexenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks inmetformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:1092–100.

11. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, et al.Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepaticbiomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. CurrMed Res Opin. 2008;24:275–86.

12. Stoffers DA, Kieffer TJ, Hussain MA, Drucker DJ, Bonner-Weir S, Habener JF, et al.Insulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of home-odomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes.2000;49:741–8.

13. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al.Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algo-rithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement ofthe American Diabetes Association and the European Association for the Studyof Diabetes. Diabetes Care. 2009;32:193–203.

14. Summary of revisions for the 2010 Clinical Practice Recommendations. Dia-betes Care 2010; 33 Suppl 1:S3.

15. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparativeultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499–502.

16. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronaryheart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects withand without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;339:229–34.

17. Velasco JA, Cosin J, Maroto JM, Muniz J, Casasnovas JA, Plaza I, et al. [Guidelinesof the Spanish Society of Cardiology for cardiovascular disease prevention andcardiac rehabilitation]. Rev Esp Cardiol. 2000;53:1095–120.

18. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorialintervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N EnglJ Med. 2003;348:383–93.

19. De Pablos Velasco P, Franch J, Banegas Banegas JR, Fernandez Anaya S, SicrasMainar A, Diaz Cerezo S. [Cross-sectional epidemiological study of clinicalprofiles and glycemic control in diabetic patients in primary care in Spain(the EPIDIAP study)]. Endocrinol Nutr. 2009;56:233–40.

20. Comi-Diaz C, Miralles-Garcia JM, Cabrerizo L, Perez M, Masramon X, De Pablos-Velasco P. [Cardiovascular risk factor control in a population with longstandingdiabetes attending endocrinologydepartments].EndocrinolNutr. 2010;57:472–8.

21. Roca-Rodriguez MM, Carral-San Laureano F, Baena-Nieto G, Aguilar-DiosdadoM. [Evaluation of metabolic control targets in patients with type 2 diabetesmellitus]. Endocrinol Nutr. 2010;57:434–9.

22. Bhushan R, Elkind-Hirsch KE, Bhushan M, Butler WJ, Duncan K, Marrioneaux O.Improved glycemic control and reduction of cardiometabolic risk factors insubjects with type 2 diabetes and metabolic syndrome treated with exenatidein a clinical practice setting. Diabetes Technol Ther. 2009;11:353–9.

23. Horton ES, Silberman C, Davis KL, Berria R. Weight loss, glycemic control, andchanges in cardiovascular biomarkers in patients with type 2 diabetes receivingincretin therapies or insulin in a large cohort database. Diabetes Care.2010;33:1759–65.

24. Nayak UA, Govindan J, Baskar V, Kalupahana D, Singh BM. Exenatide therapy ininsulin-treated type 2 diabetes and obesity. QJM. 2010;103:687–94.

25. Buse JB, Drucker DJ, Taylor KL, Kim T, Walsh B, Hu H, et al. DURATION-1:exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight lossover 52 weeks. Diabetes Care. 2010;33:1255–61.

26. Moretto TJ, Milton DR, Ridge TD, Macconell LA, Okerson T, Wolka AM, et al.Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidia-betic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind,placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther. 2008;30:1448–60.

27. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, et al.Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: arandomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2008;372:1240–50.