UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
QUÍMICA FARMACÉUTICA
Control Post registro de formas farmacéuticas orales elaboradas en la
empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.
Proyecto de Investigación presentado como requisito previo para la obtención del título
de Química Farmacéutica.
Autora: Eva Karina Sangacha Granja.
Tutora: Dra. Liliana del Rocío Naranjo Balseca
DMQ, Noviembre, 2018
ii
Dedicatoria
A Dios por darme la sabiduría y fuerza necesaria para superar todos los obstáculos
presentes durante mi vida y llegar a culminar esta etapa profesional.
A mi padre Alonso, que ha sido mi ejemplo de lucha y fortaleza, el me ha enseñado que
la vida no es fácil pero que todo se puede supera con solo creer en uno mismo, su
ejemplo ha hecho que mis caídas sean enseñanzas.
A mi madre Mary, que con su amor y apoyo siempre a estado conmigo para guiarme y
reprenderme cuando ha sido necesario.
A mis padres porque siempre les agradeceré el esfuerzo que han hecho para que yo este
logrando esta meta y espero que se sientan orgullosos de mí, pues mi impulso ha sido
no defraudarles jamás.
A mis hermanos Gaby y Alejandro que han sido la alegría de mi vida, mi compañía y
ánimo de salir adelante, todo lo que he logrados ha sido para que tengan un ejemplo a
seguir.
A mi novio Raúl que desde el inicio a estado conmigo dándome ánimo para que salga
adelante, en los buenos y malos momentos que hemos pasado los hemos sabido superar.
A mis primos Aracely, Tatiana, Edison que han estado pendiente de mi carrera y
brindándome su apoyo incondicional.
El esfuerzo y dedicación en lo que haces, siempre tiene su recompensa.
iii
Agradecimiento
A Dios por darme la vida y su bendición para llegar a ser una buena persona y
profesional.
A la Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas, especialmente a
mis profesores que me han compartido sus conocimientos.
A la Dra. Liliana Naranjo por ser más que una profesora una guía que me brindo el
tiempo necesario y sus conocimientos e hizo posible la culminación de esta
investigación.
Al Dr. Fernando Novillo, por estar pendiente de mi trabajo de investigación e
impartirme sus conocimientos y tiempo.
A mis queridos amigos Vanessa, Darwin que han compartido conmigo más que una
carrera, una amistad e incluso una familia, nuestras vivencias juntos serán inolvidables
en mi corazón y siempre me llevare lo mejor de ustedes y como olvidarme de Grace y
Tania que con sus locuras y experiencias hemos compartido grandes cosas.
“La mayor gloria no es nunca caer, sino levantarse siempre”
Nelson Mandela
1918-2013
vii
Índice de contenido
Índice de contenidos…………………………………………………………………...vii
Índice de anexos………………………………………………………………………..xi
Índice de figuras……………………………………………………………………….xii
Índice de tablas………………………………………………………………………..xiv
Resumen. ...................................................................................................................... xvi
Abstract. ...................................................................................................................... xvii
Introducción .................................................................................................................... 1
CAPITULO I .................................................................................................................. 2
1.1. El Problema………………………………………………………………….2
1.1.2. Formulación del problema .......................................................................... 5
1.2. Objetivos de la investigación_____________________________________5
1.2.1. Objetivo general ......................................................................................... 5
1.2.2. Objetivos específicos .................................................................................. 5
1.3. Justificación e importancia_______________________________________6
1.4.Hipótesis:____________ __________________________________________ 7
1.4.1. Hipótesis nula (Ho). .................................................................................... 7
1.4.2. Hipótesis alternativa (Hi)............................................................................ 7
Capítulo II ....................................................................................................................... 8
2. Marco Teórico________________ ________________________________8
2.1. Antecedentes de la investigación ................................................................... 8
2.2. Fundamentación teórica________________________________________10
2.2.1. Fitoterapia ................................................................................................. 10
2.2.1.1. Producto natural o fitofármaco ................................................................. 10
2.2.1.2. Generalidades sobre el género Raphanus ................................................. 11
2.2.1.2.1. Taxonomía ............................................................................................ 12
2.2.1.2.2. Composición química de Raphanus sativus ......................................... 12
2.2.1.2.3. Usos de rábano (Raphanus sativus) en la medicina tradicional ............ 13
2.2.1.2.4. Advertencias y contraindicaciones ....................................................... 13
2.2.1.3. Generalidades sobre el género Ginkgo ..................................................... 13
2.2.1.3.1. Taxonomía ............................................................................................ 14
2.2.1.3.2. Composición química ........................................................................... 14
2.2.1.3.3. Usos de ginkgo (Ginkgo biloba) en la medicina tradicional ................ 15
2.2.1.3.4. Advertencias y contraindicaciones ....................................................... 15
2.2.1.4. Generalidades sobre el género Linum ....................................................... 15
2.2.1.4.1. Taxonomía ............................................................................................ 16
2.2.1.4.2. Composición química ........................................................................... 16
2.2.1.4.3. Usos de linaza (Linum usitatissimum L.) en la medicina tradicional .... 16
2.2.1.4.4. Advertencias y contraindicaciones ....................................................... 17
2.2.2. Buenas Prácticas de Manufactura de productos naturales ........................ 17
viii
2.2.3. Control de calidad del material vegetal .................................................... 18
2.2.3.1. Ensayos de identidad ................................................................................ 19
2.2.3.2. Evaluación macroscópica ......................................................................... 19
2.2.3.3. Evaluación microscópica .......................................................................... 19
2.2.3.4. Ensayo de caracterización de grupos fitoquímicos................................... 19
2.2.3.5. Perfil cromatográfico ................................................................................ 20
2.2.3.5.1. Cromatografía de capa fina (C.C.F.) ..................................................... 20
2.2.3.5.2. Revelado ............................................................................................... 20
2.2.3.5.3. Coeficiente de reparto ........................................................................... 21
2.2.4. Extracción del material vegetal ................................................................ 21
2.2.4.1. Métodos de extracción. ............................................................................. 21
2.2.4.2. Tipos de extractos. .................................................................................... 22
2.2.4.2.1. Extractos líquidos. ................................................................................ 22
2.2.4.2.2. Extractos semisólidos. .......................................................................... 22
2.2.4.2.3. Extractos sólidos. .................................................................................. 22
2.2.4.3. Fundamento del tamizaje fitoquímico. ..................................................... 23
2.2.5. Producto natural procesado de uso medicinal .......................................... 23
2.2.5.1.Formas farmacéuticas de productos naturales procesados de uso
medicinal…………………………………………………………………………..23
2.2.6. Control de calidad de productos naturales procesados de uso medicinal. .... 25
2.2.6.1. Control organoléptico ................................................................................. 25
2.2.6.1.1. Color ........................................................................................................ 25
2.2.6.1.2. Olor.......................................................................................................... 26
2.2.6.1.3. Sabor........................................................................................................ 26
2.2.6.2. Control físico .............................................................................................. 26
2.2.6.2.1. pH ............................................................................................................ 26
2.2.6.2.2. Densidad .................................................................................................. 26
2.2.6.3. Control microbiológico .............................................................................. 27
2.2.6.3.1. Recuento de aerobios totales ................................................................... 27
2.2.6.3.2. Recuento de hongos y levaduras ............................................................. 27
2.2.6.3.3. Determinación de Escherichia coli ......................................................... 27
2.2.6.4. Estabilidad .................................................................................................. 30
2.2.6.4.1. Estabilidad de los productos .................................................................... 31
2.2.6.4.2. Estudios de estabilidad acelerada ............................................................ 31
2.2.6.4.3. Estudio de estabilidad por el método de Arrhenius................................. 31
2.2.8. Marco Legal .............................................................................................. 32
2.2.8.1. Constitución de la República del Ecuador ................................................ 33
2.2.8.2. Normativa sanitaria para la obtención del Registro sanitario ................... 33
Capítulo III .................................................................................................................... 34
3. Marco metodológico__________________________________________ 34
3.1. Diseño de la investigación............................................................................ 34
3.2. Población y muestra ..................................................................................... 34
3.2.1. Población. ................................................................................................. 34
ix
3.2.2. Muestra. .................................................................................................... 34
3.2.2.1. Jarabe de Rábano ...................................................................................... 35
3.2.2.2. Elixir Biocotrig-H ..................................................................................... 35
3.2.2.3. Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba ...................................................... 36
3.4. Métodos y materiales ................................................................................... 36
3.4.1. Materiales ................................................................................................. 36
3.4.1.1. Materiales ................................................................................................. 36
3.4.1.2. Equipos ..................................................................................................... 37
3.4.1.3. Reactivos .................................................................................................. 38
3.4.1.4. Medios ...................................................................................................... 38
3.4.2. Métodos .................................................................................................... 38
3.4.2.1. Materia prima ........................................................................................... 39
3.4.2.1.1. Etapa 1 .................................................................................................. 39
3.4.2.1.1.1. Obtención del material vegetal .......................................................... 39
3.4.2.1.1.2. Tratamiento del material vegetal ....................................................... 39
3.4.2.1.2. Etapa 2 .................................................................................................. 40
3.4.2.1.3. Etapa 3 .................................................................................................. 41
3.4.2.1.4. Etapa 4 .................................................................................................. 42
3.4.2.2. Producto terminado .................................................................................. 45
3.4.2.2.1. Etapa 5 .................................................................................................. 45
3.4.2.2.2. Etapa 6 .................................................................................................. 45
3.4.2.2.2.1. Control organoléptico ........................................................................ 46
3.4.2.2.2.2. Control físico ..................................................................................... 46
3.4.2.2.2.3. Control microbiológico ..................................................................... 47
3.4.2.3. Estabilidad ................................................................................................ 48
3.4.2.3.1. Etapa 7 .................................................................................................. 48
3.4.2.3.2. Etapa 8 .................................................................................................. 49
3.5. Diseño experimental ..................................................................................... 49
3.6. Sistema de variables ..................................................................................... 49
3.7. Técnicas de análisis e interpretación de resultados ...................................... 50
Capítulo IV .................................................................................................................... 52
4. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADO_____________________ 52
4.1. Fichas Técnicas de los productos…………………………………………..52
4.2.Perfiles cromatográficos .................................................................................... 55
4.2.1. Raphanus sativus L. .................................................................................. 56
4.2.2. Dalea coerulea Sch. &T. .......................................................................... 56
4.2.3. Sambucus nigra L. .................................................................................... 57
4.2.4. Eucaliptus citriodora K. ........................................................................... 57
4.2.5. Juglans regia L. ........................................................................................ 59
4.2.6. Vitis vinífera L. ......................................................................................... 59
4.2.7. Rosmarinus oficinales L. .......................................................................... 60
4.2.8. Coriandrum sativum L. ............................................................................. 60
4.2.9. Ginkgo biloba L. ....................................................................................... 61
x
4.2.10. Melissa officinalis L. ................................................................................ 61
4.2.11. Cinnamomum verum JP. .......................................................................... 62
4.2.12. Syzygium aromaticum L. .......................................................................... 62
4.2.13. Linum usitatissimum L. ............................................................................. 64
4.2.14. Cynara scolymus ...................................................................................... 64
4.2.15. Taraxacum officinale W. .......................................................................... 64
4.2.16. Artocarpus altilis F. .................................................................................. 65
4.2.17. Urtica dioica L. ........................................................................................ 66
Capítulo V ..................................................................................................................... 76
5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES______________________76
5.1. Conclusiones ................................................................................................ 76
5.2. Recomendaciones ......................................................................................... 77
Bibliografía……………………………………………………………………………79
xi
Índice de anexos
Anexo 1. Tabla militar estándar………………………………………………………87
Anexo 2. Certificado de identificación taxonómica de las especies vegetales……….88
Anexo 3. Fotografías de la metodología experimental………………………….....…89
xii
Índice de figuras
Figura 1. Fruto y hojas de Raphanus sativus L.……………………………………... 11
Figura 2. Hojas de Ginkgo biloba L……………………………………………………….. 13
Figura 3. Semillas de Linum usitatissimum……………………………………………..... 15
Figura 4. Ecuación de Arrhenius………………………………………….................. 32
Figura 5. Perfil cromatográfico de rábano (Raphanus sativus L.) para la identificación de
flavonoides…................................................................................................................ 56
Figura 6. Perfil cromatográfico de iso (Dalea coerulea Sch. &T.) para la identificación
de flavonoides……………………………………………………………….………...56
Figura 7. Perfil cromatográfico de iso (Dalea coerulea Sch. &T.) para la identificación
de flavonoides………………………………………………………………………... 57
Figura 8. Perfil cromatográfico de sauco (Sambucus nigra L.) para la identificación de
flavonoides………………………………………………………………………........ 57
Figura 9. Perfil cromatográfico de eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.) para la
identificación de fenoles y ácidos hidroxinámicos…………………………………... 57
Figura 10. Perfil cromatográfico de nogal (Juglans regia L.) para la identificación de
taninos…………………………………………………………………………………59
Figura 11. Perfil cromatográfico de nogal (Juglans regia L.) para la identificación de
flavonoides…………………………………………………………………………….59
Figura 12. Perfil cromatográfico de uva (Vitis vinífera L.) para la identificación de
antocianinas…………………………………………………………………………... 60
Figura 13. Perfil cromatográfico de romero (Rosmarinus oficinales L.) para la
identificación de flavonoides, terpenoides y esteroles………………………………...60
Figura 14. Perfil cromatográfico de cilantro (Coriandrum sativum L.) para la
identificación de aminoácidos…………………………………………………………61
Figura 15. Perfil cromatográfico de Ginkgo biloba para la identificación de flavonoides,
terpenoides…………………………………………………………….........................61
Figura 16. Perfil cromatográfico de toronjil (Melissa officinalis L.) para la identificación
de alcoholes terpénicos………………..………………………………………………62
Figura 17. Perfil cromatográfico de canela (Cinnamomum verum JP.) para la
identificación de aldehídos y derivados fenólicos…………………………………….62
Figura 18. Perfil cromatográfico de clavo de olor (Syzygium aromaticum L.) para la
identificación de derivados fenólicos………………………………………………….63
Figura 19. Perfil cromatográfico de linaza (Linum usitatissimum L.) para la identificación
de ácidos grasos………………………………………………………………………..64
Figura 20. Perfil cromatográfico de alcachofa (Cynara scolymus) para la identificación
de terpenos…………………………………………………………………………..…64
Figura 21. Perfil cromatográfico de taraxaco (Taraxacum officinale W.) para la
identificación de lactonas sesquiterpénicas……………………………..……………..65
Figura 22. Perfil cromatográfico de frutipan (Artocarpus altilis F.) para la identificación
de ácidos grasos..............................................................................................................65
Figura 23. Perfil cromatográfico de ortiga (Urtica dioica L.) para la identificación de
flavonoides…………………………………………………………………………….66
Figura 24. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano
sometidas a estabilidad. ……………………………………………………………….68
Figura 25. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano
sometidas a estabilidad……………………..…….……………………………………68
xiii
Figura 26. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de
Jarabe de Rábano sometidas a estabilidad. ……………………….…………………...69
Figura 27. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las
muestras de Jarabe de Rábano sometidas a estabilidad. ………………………………69
Figura 28. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan con
Ginkgo biloba sometidas a estabilidad. ……………………………………………… 71
Figura 29. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan
con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad…………………………………...……….71
Figura 30. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad………….………….....72
Figura 31. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las
muestras de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.………….72
Figura 32. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H
sometidas a estabilidad………………………………………………………………...74
Figura 33. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H
sometidas a estabilidad. ……………………………………………………………….74
Figura 34. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de
Elixir Biocotrig-H sometidas a estabilidad……………………………………………75
Figura 35. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las
muestras de Elixir Biocotrig-H sometidas a estabilidad………………………………75
Figura 36. Muesta vegetal seca y triturada…………………………………………...89
Figura 37. Muesta vegetal molida...………………………………………………….89
Figura 38. Muestas vegetales filtradas.………..……………………………………..89
Figura 39. Muesta vegetal seca y triturada..…………………………………….........89
Figura 40. Siembre y elución de las placas. ………..………………………………..89
Figura 41. Pruebas de identificación de los extractos ……..……………………...…89
Figura 42. Extractos obtenidos de Jarabe de Rábano.………………………………..89
Figura 43. Extractos obtenidos de Jarabe de Cerebrosan con Ginkgo biloba…………89
Figura 44. Extractos obtenidos de Elixir Biocotrig-H…………………………….….89
Figura 45. Análisis físico, pH de los jarabes (producto terminado)……………….…90
Figura 46. Análisis físico, densidad de los jarabes (producto terminado)……………90
Figura 47. Análisis microbiológico, de los jarabes (producto terminado)……..….....90
Figura 48. Resultado en cajas petri de análisis microbiológico……,,………………..90
Figura 49. Muestras sometidas a condiciones de estabilidad…………………..……..90
Figura 50. Muestras en desecadores y con termohigrómetro……………..……....…..90
Figura 51. Resultado en gatorades de análisis microbiológico…………….…………90
xiv
Índice de tablas
Tabla Nª 1. Taxonomía de Raphanus sativus L………………………………………12
Tabla Nª 2. Taxonomía de Ginkgo biloba L………………………………………….14
Tabla Nª 3. Taxonomía de Linum usitatissimum L…………………………………...16
Tabla Nª 4. Parámetros de control de calidad de productos vegetales……………….18
Tabla Nª 5. Criterios de aceptación para la calidad microbiológica de formas
farmacéuticas no estériles…………………………………………………………......29
Tabla Nª 6. Condiciones para realizar estudios de estabilidad acelerada según zonas
climáticas……………………………………………………………………………...31
Tabla Nª 7. Composición cada 100 ml de Jarabe de Rábano…………………………35
Tabla Nª 8. Composición cada 100 ml de Elixir Biocotrig-H………………………...35
Tabla Nª 9. Composición cada 100 ml de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba…….36
Tabla Nª 10. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración
estática con las plantas utilizadas en el Jarabe de Rábano. …………………………...40
Tabla Nª 11. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración
estática con las plantas utilizadas en el Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba……….41
Tabla Nª 12. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración
estática con las plantas utilizadas en Elixir Biocotrig-H………………………………41
Tabla Nª 13. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los
componentes del Jarabe de Rábano……………………………………………………43
Tabla Nª 14. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los
componentes del Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba………………………………44
Tabla Nª 15. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los
componentes del Elixir Biocotrig-H…………………………………………………...45
Tabla Nª 16. Boletín de resultados de Jarabe de Rábano……………………………..52
Tabla Nª 17. Boletín de resultados de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba………..53
Tabla Nª 18. Boletín de resultados de Elixir Biocotrig-H……………………………54
Tabla Nª 19. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado
como: Jarabe de Rábano………………………………………………………………55
Tabla Nª 20. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado
como: Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba…………………………………………58
Tabla Nª 21. Rf de los extractos de las plantas presentes en el elixir comercializado como:
Elixir Biocotrig-H………………………………………………………………...….. 63
Tabla Nª 22. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de
Jarabe de Rábano en estudio de estabilidad………………………………………….. 67
Tabla Nª 23. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba en estudio de estabilidad…………………….. 70
Tabla Nª 24. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de
Elixir Biocotrig en estudio de estabilidad……………………………………………. 73
Tabla Nª 25. Compuestos identificados en los productos analizados………………...77
xv
Lista de Abreviaturas
INEC: Instituto Nacional de Estadísticas y Censos
INFITO: Centro de Investigación sobre Fitoterapia
TRAMIL: Programa de investigación aplicada a la medicina popular del Caribe
ESCOP: European Scientific Cooperative on Phytotherapy
ARCSA: Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria
OMS: Organización Mundial de la Salud
CNIC: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares
CCF: Cromatografía en capa fina
FDA: Food and Drug Administration
TSA: Tryptic Soy Agar
TSB: Tryptic Soy Broth
SAB: Sabouraud Dextrose Agar
BAW: Butanol-ácido acético-agua
xvi
Control post registro de formas farmacéuticas orales elaboradas en la
empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.
Autor: Eva Karina Sangacha Granja
Tutor: Liliana del Rocío Naranjo Balseca
Resumen
Los productos naturales constituyen una terapia que cuando se realiza sobre bases
científicas y técnicas, se convierten en una alternativa necesaria en nuestro país, sus
ventajas radican en la inexistencia de efectos colaterales que se producen con los
medicamentos químicos. Estos medicamentos deben tener calidad, seguridad y eficacia,
para que la población tenga acceso a un tratamiento medicamentoso, seguro, eficaz y
económico por lo que se llevó a cabo el control post registro de 3 formas farmacéuticas
líquidas orales de mayor demanda en el mercado: Jarabe de Rábano, Jarabe Cerebrosan
con Ginkgo biloba y Elixir Biocotrig-H, elaboradas en la empresa Biopronec Cía. Ltda.
Laboratorios Pronavit. Para el desarrollo se llevó a cabo el control de parámetros como:
color, olor, sabor, aspecto, pH, densidad, perfiles cromatográficos, recuento de aerobios
totales, hongos - levaduras, presencia-ausencia de Escherichia coli y estabilidad. Los
resultados obtenidos se compararon con los criterios establecidos en la USP 39 NF 34,
verificando que los productos Jarabe de Rábano y Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
cumplen con las especificaciones garantizando su calidad, seguridad y eficacia, sin
embargo, Elixir Biocotrig-H desde los 30 a los 90 días no cumplió especificaciones de
pH y a los 90 días no cumplió especificaciones en recuento de microorganismos aerobios
y recuento de hongos y levaduras.
Palabras clave: producto natural, jarabe, elixir, organoléptico, perfil cromatográfico,
microbiológico, estabilidad.
xvii
Post-registration control of oral pharmaceutical forms prepared in the
company Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.
Autor: Eva Karina Sangacha Granja
Tutor: Liliana del Rocío Naranjo Balseca
Abstract
Natural products are a therapy that when carried out on scientific and technical bases,
become a necessary alternative in our country, its advantages lie in the absence of side
effects that occur with chemical drugs. These medicines must have quality, safety and
efficacy, so that the population has access to drug treatment, safe, effective and
economical, so the post-registration control of 3 oral liquid pharmaceutical forms of
greater demand in the market was carried out: Radish Syrup, Cerebrosan Syrup with
Ginkgo biloba and Elixir Biocotrig-H, elaborated in the company Biopronec Cía. Ltda.
Laboratorios Pronavit. For development, parameters such as color, smell, taste,
appearance, pH, density, chromatographic profiles, total aerobic counts, fungi - yeasts,
presence-absence of Escherichia coli and stability were carried out. The results obtained
were compared with the criteria established in USP 39 NF 34, verifying that the Syrup of
Radish and Syrup Cerebrosan with Ginkgo biloba products meet the specifications
guaranteeing their quality, safety and efficacy, however, Elixir Biocotrig-H from the 30
at 90 days did not meet pH specifications and at 90 days did not meet specifications in
aerobic microorganism count and fungal and yeast count.
Key words: natural product, syrup, elixir, organoleptic, chromatographic profile,
microbiological, stability
1
Introducción
Los productos contienen como principio activo exclusivamente plantas, partes de plantas,
ingredientes vegetales o bien, preparaciones obtenidas a partir de ellas. Los farmacéuticos
son los profesionales que pueden garantizar ese tipo de tratamiento y liderar a través de
todo el proceso de obtención de un producto natural, por supuesto formando parte de un
equipo multidisciplinario, necesario para garantizar el proceso cuyo producto final es un
fitofármaco.
El control post registro identifica la necesidad de establecer e implementar los
mecanismos necesarios para garantizar que se mantenga la calidad de los productos
naturales según lo aprobado en el expediente. Con la finalidad de verificar y garantizar
que se mantenga la calidad de los productos naturales que se están comercializando en el
país, ARCSA realiza inspecciones y toma de muestras de los productos registrados, en
puntos de control, almacenes de expendio y empresas fabricantes, importadoras,
exportadoras y comercializadoras de productos naturales.
El proyecto consta de los siguientes capítulos: Capítulo I: presenta planteamiento del
problema, preguntas directrices, objetivos generales y específicos, justificación e
importancia de la investigación.
En el Capítulo II tenemos: marco teórico con sus respectivos antecedentes bibliográficos,
fundamentos teóricos, fundamentación legal de la investigación, hipótesis y sistema de
variables.
El Capítulo III contiene: la metodología, que consta del diseño de la investigación, los
materiales y métodos, el diseño experimental, la matriz de operacionalización de
variables, instrumentos de recolección de datos y las técnicas de análisis e interpretación
de resultados.
2
CAPITULO I
1.1.El Problema
1.1.1. Planteamiento del problema
“Un producto natural es un compuesto químico o sustancia producida por un organismo
vivo – encontrado en la naturaleza que tiene generalmente una actividad farmacológica o
biológica para su uso en el descubrimiento de fármacos y drogas de diseño. Los productos
naturales pueden ser extraídos de los tejidos de las plantas, organismos marinos o caldos
de fermentación de microorganismos” (Nora, 2013).
Otro concepto nos indica que los productos naturales también son conocidos como
fitofármacos que son medicamentos que contienen como principio activo exclusivamente
plantas, partes de plantas, ingredientes vegetales o bien, preparaciones obtenidas a partir
de ellas (Bravo, 2009).
Los productos naturales constituyen una terapia que cuando se realiza sobre bases
científicas y técnicas, se convierten en una alternativa necesaria en nuestro país, por
muchas razones. Estos medicamentos deben tener calidad total, para que la población
tenga acceso a un tratamiento medicamentoso, seguro, eficaz y económico.
Para que esto se cumpla, lo primero que tiene que entenderse es que los farmacéuticos
son los profesionales que pueden garantizar ese tipo de tratamiento y liderar a través de
todo el proceso de obtención de un producto natural, por supuesto formando parte de un
equipo multidisciplinario, necesario para acometer el proceso cuyo producto final es un
fitofármaco (Dehesa, 2002).
En México prefiere medicina alternativa y remedios caseros, son una opción a la que 65%
de los mexicanos recurre para curar algún malestar, ello como herencia de los abuelos,
así lo reveló una encuesta realizada por Gabinete de Comunicación Estratégica.
El sondeo señaló que la tradicional medicina de herbolaria, que abre las puertas a la
medicina natural, es una buena opción a la que 58 de cada 100 personas apuestan para su
bienestar (Caracteres, 2013).
En países como Alemania y Francia, por ejemplo, cerca de un 44% de la población recurre
a la medicina natural, mientras que, en Estados Unidos, la cifra es de un 47%.
3
La literatura especializada atribuye que el 25 % de todos los fármacos que se prescriben
en países industrializados se derivan de árboles, arbustos o hierbas, mientras que en las
naciones en desarrollo el 80 % del conjunto terapéutico responde al uso de plantas
medicinales (Granma, 2017).
Según datos del Censo Económico realizado en el 2010, en el Ecuador existen 916
establecimientos dedicados a la venta al por mayor y menor de productos naturales, y
juntos facturan USD 89 millones al año.
De acuerdo con datos del Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC), 276
establecimientos son especializados en medicina natural. De estos, 51 funcionan como
matriz y 149 son sucursales. Según el INEC, 1 959 personas están ocupadas en esta
actividad (Ministerio de Salud Pública).
La venta en farmacias extranjeras de productos naturales para tratar gripes y resfriados
aumenta día a día, en Ecuador esta tendencia extranjera influye de manera que el mercado
nacional se expande y las necesidades de los ciudadanos aumentan, las ventas de
medicamentos naturales han aumentado un 24,5 por ciento en 2007, según constata el
último informe del Centro de Investigación sobre Fitoterapia (INFITO). Hasta Enero de
2006 se dispensaron más de 236.000 productos elaborados con sustancias naturales para
tratar y aliviar los síntomas del resfriado y la gripe, frente a los 178.000 del mismo periodo
del año anterior (Renase, 2006).
La necesidad de contar con productos naturales de calidad y en este sentido, la OMS ha
dado pautas para el control de medicamentos herbarios (2). Existen otras normativas
internacionales como son de la ESCOP (European Scientific Cooperative on
Phytotherapy) y TRAMIL (Programa de investigación aplicada a la medicina popular del
Caribe). En muchos países de Latinoamérica ya se han logrado legislaciones que
garantizan el cumplimiento de las normas internacionales para el registro y la
comercialización de los fitofármacos. En el Ecuador se viene trabajando desde 1995 en
una normativa que garantice el marco legal para la utilización de los productos naturales
de uso medicinal (Dehesa, 2002).
En la reglamentación para el registro y control de productos naturales de uso medicinal,
se plantea lo concerniente al control de calidad de estos productos y se establece que se
regirá por normas técnicas vigentes para este tema. De acuerdo a los artículos 176 y 179
4
de la Constitución Política de la República, en concordancia con el artículo 17 del Estatuto
del Régimen Jurídico y Administrativo de la Función Ejecutiva. Se acuerda expedir el
reglamento para el registro y control de productos naturales de uso medicinal y de
establecimientos en donde se fabrican, almacenan y comercializan. (Acuerdo Ministerial
244)
En el Capítulo XIII de la vigilancia y control Art 54. Se establece que “Las acciones de
vigilancia y control post registro en los establecimientos donde se fabrican, almacenan,
distribuyen y comercializan productos naturales procesados de uso medicinal, se
ejecutarán periódicamente con el objeto de verificar el cumplimiento de las
especificaciones técnicas del producto” (Agencia Nacional de Regulación, Control y
Vigilancia, 2016, pág. 20).
Como es lógico la calidad de la materia prima va a ser un determinante de la calidad del
producto final. El farmacéutico debe garantizar la adecuación de los productos que utiliza,
para ello deberá tener en cuenta el origen de las materias primas, el control analítico de
las mismas, (realizado por el proveedor, quién deberá suministrar un Certificado
Analítico de las materias primas, por un tercero o en su defecto por el propio
farmacéutico). Deberá poner atención en la recepción de las mismas examinándolas para
verificar su integridad, aspecto y etiquetado del envase. Se deberá etiquetar
adecuadamente cada materia prima, constando nombre y número de lote, fecha de
recepción, si se ha controlado, fecha de vencimiento, condiciones especiales de
almacenamiento, etc (Libro Recetario).
Dentro del aspecto de la calidad de los medicamentos, la estabilidad toma gran
importancia y puede definirse como la capacidad de una formulación particular, en un
sistema de envase de cierre específico, para mantenerse dentro de sus especificaciones
físicas, químicas, microbiológicas y biofarmacéuticas.
Por otro lado los estudios acelerados (EA) tienen como objetivo disminuir el tiempo de
ensayo, aumentando las condiciones de temperatura y humedad pudiendo así obtener un
número mayor de ensayos en un tiempo reducido. Además, estos estudios permiten
eliminar preparados defectuosos en las fases iniciales de un estudio y reducir el tiempo
necesario para comercializar un producto satisfactorio (Avilés, 2011).
5
1.1.2. Formulación del problema
La falta de infraestructura y capacidad operativa por parte de los institutos de control,
Ministerio de Salud Pública, ARCSA que aseguren la calidad y seguridad de los
productos naturales, es necesario realizar el control post registro de los productos de
mayor demanda comercializados por la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios
Pronavit.
1.2. Objetivos de la investigación
1.2.1. Objetivo general
Realizar el Control Post registro de formas farmacéuticas orales elaboradas en la
empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.
1.2.2. Objetivos específicos
Determinar cuáles son las formas farmacéuticas que presentan mayor demanda en
el mercado de los productos naturales.
Realizar control organoléptico, fisicoquímico, perfil cromatográfico y
microbiológico, en las formas farmacéuticas seleccionadas y verificar que
cumplan con las especificaciones establecidas.
Desarrollar estudios de estabilidad acelerada de los productos naturales durante
tres meses a temperaturas de: 20 ºC, 30 ºC y 40 ºC por el método de Arrhenius.
6
1.3. Justificación e importancia
Los productos naturales constituyen una terapia que cuando se realiza sobre bases
científicas y técnicas, se convierten en una alternativa necesaria en nuestro país, por
muchas razones. Estos medicamentos deben tener calidad total, para que la población
tenga acceso a un tratamiento medicamentoso, seguro, eficaz y sobre todo, económico.
En el Ecuador el uso de Plantas Medicinales en forma de productos farmacéuticos
acabados y presentados en formas farmacéuticas conocidas, ha proliferado
considerablemente. Sin embargo, no en todos los casos se cumplen normas técnicas para
la elaboración de esos productos con calidad, ni se ha validado la actividad terapéutica
que se declara en las indicaciones de las etiquetas. Por todo ello es que se hace necesario
la puesta en marcha del control post registro de dichos productos además sobre la base de
la propuesta de normas técnicas. De esta manera se puede comenzar a regular la
producción y comercialización de estos productos y sobre todo lograr equiparar la
Fitoterapia con las otras terapias que se utilizan en el país (Dehesa, 2002)
Los casos de pacientes con enfermedades respiratorias y gastrointestinales han aumentado
en varios centros de salud en Quito, ocasionados por las bajas temperaturas y el inicio de
la temporada invernal. En los centros de salud de la ciudad de Quito se indica que se
recibió un alto número de personas con enfermedades respiratorias, hasta 120 pacientes
diarios (Ministerio de Salud Pública).
Según el Ministerio de Salud, las enfermedades respiratorias más comunes son la
influenza, gripe, resfriado común, faringitis aguda, amigadalitis y bronquitis, miembros
de la vigilancia epidemiológica, explican que las bajas temperaturas propician un
ambiente para la propagación de ciertos virus (Ministerio de Salud Pública).
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 300 millones de personas en
el mundo sufren de depresión y más de 260 millones tienen trastornos de ansiedad. Estos
son problemas habituales de salud mental que afectan la capacidad de trabajo y la
productividad de las personas. La OMS asegura que los costos globales anuales de los
problemas de salud mental son de alrededor de $ 2.5 billones y se espera que suban hasta
los $ 6 billones en 2030. Además, se estima que los trastornos por depresión y ansiedad
cuestan anualmente a la economía mundial $ 1 billón debido a pérdidas en temas de
productividad (Ministerio de Salud Pública).
7
El 70 % de la población sufre ateroesclerosis o endurecimiento de las arterias, primera
causa de muerte en el mundo, por la acumulación de grasa, colesterol y otras sustancias
que forman placas que dificultan o impiden el flujo sanguíneo. Esta es una de las
conclusiones que han presentado hoy 15 de marzo los investigadores del Centro Nacional
de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Valentín Fuster y Borja Ibáñez, en la 64
Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología (Ministerio de Salud
Pública).
La empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit fabrica productos naturales en las
formas farmacéuticas sólidas, líquidas y comercializa más de 100 productos con
actividades terapéuticas como: mucolítica, expectorante, antiinflamatorio,
hipoglucemiante, cicatrizante, antimicótico, antirreumático, antidepresivo, laxante,
diurético, desintoxicante, antiparasitario, antihipercolesterolémico, antibiótico.
Dentro de los productos de mayor demanda comercializados se encuentran los de forma
farmacéutica líquida y las patologías prevalentes son: afecciones en las vías respiratorias,
problemas de concentración, enfermedades neurológicas y problemas hepáticos. Debido
a esto se realiza el control post registro de los jarabes naturales: JARABE DE RÁBANO,
JARABE CEREBROSAN CON GINKGO BILOBA y ELIXIR BIOCOTRIG-H.
Sus productos son bastante adquiridos en el mercado y es por ello que deben cumplir
condiciones de calidad, seguridad y eficacia asegurando el bienestar de la sociedad, así
como su salud.
1.4. Hipótesis:
1.4.1. Hipótesis nula (Ho).
Los productos naturales en formas farmacéuticas líquidas de mayor demanda elaborados
en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit cumplen con las
especificaciones de la Farmacopea de Estados Unidos (USP 39 NF34).
1.4.2. Hipótesis alternativa (Hi).
Los productos naturales en formas farmacéuticas líquidas de mayor demanda elaborados
en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit no cumplen con las
especificaciones de la Farmacopea de Estados Unidos (USP 39 NF34).
8
Capítulo II
2. Marco Teórico
2.1. Antecedentes de la investigación
De los productos naturales analizados se encontraron estudios de manufactura y control
de calidad realizados a los mismos. A continuación, se detalla lo propuesto:
Con respecto a formas farmacéuticas líquidas encontramos estudios como el realizado el
año 2009 en el Salvador con TÍTULO: PROPUESTA DE TRES FORMULACIONES
DE UN JARABE ANTIDIARREICO A BASE DE LOS EXTRACTOS DE HOJAS
SECAS DE Psidium guajava, L. (GUAYABO). En donde se realiza el control de calidad
de producto terminado, así como su respectivo análisis microbiológico. En donde se
concluyó que:
El producto se encuentra libre de las cuatro bacterias patógenas, sin embargo contiene
cierta cantidad de hongos y levaduras por lo tanto no se garantiza su inocuidad para la
salud después de su administración.
Además, se encontró una tesis realizada en el año 2010 en la Escuela Superior Politécnica
de Chimborazo con TÍTULO: ELABORACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE
COMPRIMIDOS FITOFARMACÉUTICOS DE AJENJO (Arthemisia absinthium
L.) ROMERO (Rosmarinus officinalis L.) Y MANZANILLA (Matricaris chamomilla
L.) PARA COMBATIR LA MENSTRUACIÓN DOLOROSA. En donde se realizó
un control de calidad: aspecto, variación de peso, dureza, friabilidad, desintegración
límites microbiológicos, tamizaje fitoquímico, teniendo como conclusión que:
La elaboración y control de calidad del comprimido fitofarmacéutico de extracto de
Ajenjo, Romero y Manzanilla aseguran su calidad e inocuidad.
Otro estudio realizado en el año 2011 en Riobamba con TÍTULO: ELABORACIÓN Y
CONTROL DE CALIDAD DE COMPRIMIDOS FITOFARMACÉUTICO A
BASE DE EXTRACTOS DE MANZANILLA (Matricaris chamomilla L.), AJO
(Allium sativum) Y JENGIBRE (Zingiber officinale). En donde se describe la
identificación de compuestos químicos representativos por medio de un tamizaje
fitoquímico y se concluye que:
9
Los metabolitos secundarios presentes en el ajo, jengibre y manzanilla, según el tamizaje
fitoquímico realizados en extractos fluidos fueron flavonoides, cumarinas,
antraquinonas, triterpenos y/o esteroides, compuestos fenólicos, aceites esenciales
azucares reductores, y aminoácidos.
Un estudio realizado en el año 2013 en Riobamba en una tesis con TÍTULO:
FORMULACIÓN Y ELABORACIÓN DE UN COMPRIMIDO CON ACTIVIDAD
ANTIDIABÉTICA a base de Justicia chlorostachya Leonard. En donde se realiza
control de calidad de: materia prima, en procesos y producto terminado. Se concluye que:
Los parámetros establecidos para el control de calidad de la materia prima, en procesos
y producto terminado de Justicia chlorostachya cumplen con los parámetros que se
requieren para ser usado.
Un estudio realizado en el año 2016 en la Universidad Nacional del Noreste con
TÍTULO: “OBTENCIÓN DE COMPRIMIDOS A PARTIR DE EXTRACTOS DE
Lippia fissicaliyx T. (VERBENACEAE) “POLEO” POR LA TÉCNICA DE
COMPRESIÓN DIRECTA”.
Se realizaron análisis de control de calidad en los comprimidos como son: friabilidad,
dureza, tolerancia en peso (U.S.P., 1995) y desagregabilidad (Rotaglia, 1996). En donde
La fórmula farmacéutica propuesta resultó de la combinación de los excipientes
adecuados, lográndose comprimidos que cumplen satisfactoriamente los ensayos
realizados (U.S.P., 1995), y de ésta forma se optimizó el uso de un producto vegetal en
una forma farmacéutica de dosificación exacta y fácil administración con la ventaja de
poder ser utilizada la técnica de compresión directa.
10
2.2. Fundamentación teórica
2.2.1. Fitoterapia
Se define a la Fitoterapia como la ciencia que estudia la utilización de los productos de
origen vegetal con una finalidad terapéutica, ya sea para prevenir, atenuar o curar un
estado patológico (Cañigueral, 2001). Si bien la humanidad ha utilizado las plantas para
curarse durante toda su historia, la incidencia de los productos de origen vegetal en la
terapéutica ha variado a lo largo de los tiempos, de acuerdo con los avances del
conocimiento científico.
La Fitoterapia utiliza drogas vegetales y preparaciones de dichas drogas en la forma
farmacéutica más adecuada para su administración. En algunos países también involucran
dentro del concepto de Fitoterapia a los medicamentos que contienen compuestos de
origen vegetal químicamente puros, siempre que éstos posean un margen terapéutico
amplio. Históricamente los productos de origen vegetal han pasado de tener un papel
hegemónico en el arsenal terapéutico occidental a un discreto segundo plano, para volver
a tener, en las últimas décadas, una presencia cada vez mayor (Blumenthal, 1998).
Si bien de la definición de Fitoterapia se deduce que puede utilizar cualquier producto de
origen vegetal, independientemente de su potencia farmacológica y su toxicidad, la
realidad es que el término Fitoterapia suele aplicarse a la utilización terapéutica de
productos con una actividad suave o moderada, con márgenes terapéuticos relativamente
amplios, con una composición en activos no siempre bien definida, para patologías
menores. Por todo ello, la Fitoterapia se considera especialmente útil en el tratamiento de
afecciones leves o moderadas, así como de algunas afecciones crónicas (Cañigueral,
1998).
2.2.1.1. Producto natural o fitofármaco
La base de los fitofármacos son los vegetales. La OMS ha precisado su significado en los
términos siguientes: “Son productos medicinales acabados y etiquetados cuyos
ingredientes activos estandarizados, están formados por partes aéreas o subterráneas de
plantas u otro material vegetal, o combinaciones de éstos, en estado bruto o en forma de
preparaciones vegetales. Por material vegetal se entienden: jugos, resinas, aceites
11
vegetales y cualquier otra sustancia de naturaleza semejante” (Organización Mundial de
la Salud).
En los fitomedicamentos se reúne el conocimiento ancestral etnobotánico y etnomédico;
a estos aspectos, se les suma el moderno conocimiento farmacológico básico y clínico.
De esta forma, se continúa el uso de la planta medicinal, ahora en forma de extracto
estandarizado y con el respaldo de toda la tecnología farmacéutica actual, lográndose un
medicamento que no guarda diferencia en su aspecto y calidad con los medicamentos de
síntesis y presentando generalmente mayor rango terapéutico, es decir condiciones de
mayor seguridad que hacen confiable su uso como medicamentos de venta libre (Morales,
M & Morales, J 2015).
Los productos naturales, al contener varios principios activos exhiben la propiedad de
efectuar su acción farmacológica en multisitios (pleiotrópica). Un ejemplo claro es el
extracto estandarizado de Ginkgo biloba, sus componentes de tipo flavonoides producen
vasodilatación o vasorrelajación y son además antioxidantes y antiinflamatorios. Sus
componentes terpénicos, contribuyen a la neuroprotección y al efecto antiagregante
plaquetario. El uso terapéutico del Ginkgo biloba equivale a la suma terapéutica del uso
de un nootrópico (Piracetam); un antagonista de calcio (Nifedipino); un antiagregante
plaquetario (ácido acetilsalicílico, dipiridamol); un antioxidante (vitaminas A, E y C,
Selenio, Zinc). Esta propiedad pleiotrópica es algo comúnmente observado en los
medicamentos a base de plantas por la presencia de variados compuestos químicos
naturales que pueden desarrollar acciones múltiples (Morales, M & Morales, J 2015).
Los medicamentos a base de plantas además presentan un amplio rango terapéutico y
tienen baja toxicidad lo que los hacen más seguros, y tienen un menor costo de desarrollo
que los fármacos de síntesis (Morales, M & Morales, J 2015).
2.2.1.2. Generalidades sobre el género Raphanus
Figura 1. Fruto y hojas de Raphanus sativus L.
Tomada de: (Fen, 2011).
12
El rábano es una especie de planta del género Raphanus en la familia Brassicaceae, que
comprende numerosas especies de variados usos para el hombre, como medicinales y
ornamentales, destacando los géneros Brassica y Raphanus como los más difundidos y
utilizados. (Krarup & Moreira, 1998)
Raphanus sativus es una hortaliza de fácil cultivo, que no ocupa mucho espacio y crece
con gran rapidez. Muy apreciada por su color escarlata y su sabor picante. Los colores de
la raíz varían desde el blanco al negro pasando por colores rojo pálido a escarlata brillante.
El tamaño de las raíces oscila desde pequeñas hasta grandes. (Lopez, 2013)
2.2.1.2.1. Taxonomía
Tabla Nº 1. Taxonomía de Raphanus sativus L.
Taxonomía
Reino Plantae
División Magnoliophyta
Clase Magnoliopsida
Orden Brassicales
Familia Brassicaceae
Género Raphanus
Especie Raphanus sativus L.
Nombre común Rábano, rabanito
Nota: Tomada de (Lopez, 2013). Elaborado por: Eva Sangacha
2.2.1.2.2. Composición química de Raphanus sativus
Contiene glucosinolatos, alilo y butilo, aceite esencial con azufre, sinigrina, fermento
microsínico, rafanol, rafanina, antocianinas, flavonoides, vitamina C.
En las partes aéreas se han identificado los flavonoides, tres glicósidos de camferol, tres
glicósidos de quercetina y el ramnósido de isoramnetina; el alcaloide sinapina; y el
componente fenílico ácido cinámico.
En la semilla se han detectado los componentes azufrados glucoalisina y glucorafenina.
La raíz contiene el alcaloide de isoquinolona β-N-metil-fenetilamina (López, 2013).
13
2.2.1.2.3. Usos del rábano (Raphanus sativus) en la medicina tradicional
Antioxidante estimulando así el sistema inmunológico con sustancias que ayudan a
la eliminación de desechos protegiendo el organismo.
Cardiovascular evitando la aparición de enfermedades degenerativas, daños
celulares, a nivel cardíaco.
Antimicrobiano ya que posee la capacidad de neutralizar bacterias, hongos y virus
que pueden afectar el organismo, ya que el rábano es utilizado para contrarrestar
infecciones respiratorias.
Diurético y depurativo natural tiene capacidad para drenar y depurar el hígado y la
vesícula biliar eliminando toxinas y desechos acumulados en el organismo. Su efecto
depurativo también se extiende a la sangre, mucosas gástricas e intestinales,
eliminando aquellas sustancias dañinas que suelen acumularse en la sangre, así como
lo es, el colesterol, el ácido úrico, la urea entre otros.
Regula la presión arterial el efecto diurético del rábano va a ayudar a la reducir la
presión arterial ya que permite la eliminación de muchos líquidos y sustancias a través
de la orina
Estimula el apetito estimulando la producción de jugos gástricos y el movimiento
intestinal, además también puede ayudar a contrarrestar aquellas afecciones que
suelen producirse a nivel intestinal, así como la diarrea, por otro lado, gracias a su
contenido de fibra ejerce un efecto laxante disminuyendo el estreñimiento
(Moranguez, 2016).
2.2.1.2.4. Advertencias y contraindicaciones
A pesar de ser digestivo, a algunas personas les puede provocar molestias
estomacales, en cuyo caso es conveniente que dejen de consumirlo. Asimismo, no
deben tomarlo crudo quienes sufren hipotiroidismo (Moranguez, 2016).
2.2.1.3. Generalidades sobre el género Ginkgo
Figura 2. Hojas de Ginkgo biloba L.
Tomada de: (Natura Fondation, 2011).
14
Ginkgo es un árbol que se ha resistido a la clasificación durante muchos años. En la
actualidad se le considera un “fósil viviente”, uno de los pocos superviviente de otra era
geológica. A partir de ahí su clasificación es única. Ginkgo biloba es la única especie del
género Ginkgo (Contreras, 2013).
Árbol que puede alcanzar hasta 30 metros de altura. Es dioico, los arboles macho y
hembra son distintos. El árbol macho tiene usualmente forma de una columna delgada y
es levemente más largo, el árbol femenino tiene una forma más frondosa. Las hojas
caducas, gruesas, elásticas que de jóvenes se hallan divididas en dos lóbulos, tienen de 5-
8 cm de ancho y a veces el doble de amplias y el olor es verde gris a amarillo, verde
oscuro en verano, cambiando a amarillo y, en varios años, a un hermoso color amarillo
oro en otoño. Sus frutos son unas drupas amarillas, comestibles cuando están frescas, pero
malolientes cuando maduran demasiado (Fuentes, 2007).
2.2.1.3.1. Taxonomía
Tabla Nº 2. Taxonomía de Ginkgo biloba L.
Taxonomía
Reino Plantae
División Ginkgophyta
Clase Ginkgoopsida
Orden Ginkgoales
Familia Ginkgoaceae
Género Ginkgo L.
Especie Ginkgo biloba L.
Nombre común Ginkgo
Tomada de (Fuentes, 2007). Elaborado por: Eva Sangacha
2.2.1.3.2. Composición química
Los principales grupos de constituyentes los conforman las lactonas sesquiterpénicas
(bilobálido) y diterpénicas (ginkgolidos A, B, C, J, M) proantocianidinas, bioflavonas
(ginkgetina, isoginkgetina, bilobetina, así como agliconas flavónicos (quercetina,
kaemferol) y sus heterósidos. Contiene también pequeñas cantidades de ácido ginkgólico
(Fuentes, 2007).
15
2.2.1.3.3. Usos de ginkgo (Ginkgo biloba) en la medicina tradicional
Destacan su capacidad antioxidante, vasodilatadora y reguladora del metabolismo del
oxígeno y de la glucosa, además de un importante papel neuroprotector. Los usos
terapéuticos de este extracto, incluyen la mejoría sintomática del déficit de memoria y de
atención; depresiones resistentes, mareos, tinitus y cefaleas. Además, posee una
demostrada acción sobre la demencia degenerativa, tanto primaria, vascular y de sus
formas mixtas. Disminuye el edema retiniano y revierte la disfunción sexual inducida por
antidepresivos (Fuentes, 2007).
2.2.1.3.4. Advertencias y contraindicaciones
Debe abstenerse de tomar Ginkgo en casos de: mujeres embarazadas y lactantes, niños
menores de cinco años, por precaución mínima, pacientes con riesgo de sangrados
frecuentes o que tomen medicamentos que fluidifican la sangre, ataques epilépticos o si
ha presentado convulsiones (Cebrian, 2018).
2.2.1.4. Generalidades sobre el género Linum
Figura 3. Semillas de Linum usitatissimum.
Tomada de: (Flax Council Of Canada, 2015).
La semilla de linaza es conocida desde hace más de 5000 años A.C. y es también conocida
como lino, su nombre binomial es: Linum usitatissimum L, se piensa que proviene desde
la región oriental del mediterráneo hasta la India (Chico, 2017).
Es una planta herbácea anual de 30 a 90 cm de altura del orden de las geraniales de la
familia de las lináceas, tiene tallo derecho, cilíndrico ramoso, alto de un pie y medio, con
hojas sentadas, esparcidas sobre las ramas, lineares, alternadas y lanceoladas, como de
una pulgada de largo, angostas y puntiagudas de color verde claro, con 3 nervaduras muy
16
marcadas. Las flores colocadas en el extremo de las ramas presentan 5 pétalos de 1 a 1.5
cm de largo unguiculados color azul claro, cáliz de 5 hojuelas, 5 estambres, 5 estériles y
5 fértiles sin antena un poco unidos a la base y 5 estilos. (Platero & Pacheco, 2009)
2.2.1.4.1. Taxonomía
Tabla Nº 3. Taxonomía de Linum usitatissimum L.
Taxonomía
Reino Plantae
División Magnoliophyta
Clase Magnoliopsida
Orden Malpighiales
Familia Linaceae
Género Linum
Especie Linum usitatissimum
Nombre común Linasa, lino
Nota: Tomada de (Chico, 2017) Elaborado por: Sangacha, Eva
2.2.1.4.2. Composición química
La semilla contiene aceite (35 – 45 %), proteínas como por ejemplo la albúmina (20-
25%), y mucílago (6-10%), además la presencia de glicósidos-cianogénicos (linustatina,
neolinustatina), también se ha detectado en el lino la presencia de la vitamina K, y de
igual manera en el lino y su derivado el aceite de linaza son fuente rica del ácido alfa-
linolénico, que es un precursor biológico de los ácidos grasos omega 3 como el ácido
eicosapentaenóico. (Platero & Pacheco, 2009)
2.2.1.4.3. Usos de linaza (Linum usitatissimum L.) en la medicina tradicional
De toda la planta se usan las semillas, usándolas como emolientes por la gran cantidad de
mucílago, lo mismo que de aceites grasos. Utilizadas internamente, se aprovechan por sus
propiedades laxantes para tratar el estreñimiento bien comiéndolas crudas, mezclándolas
con agua abundante. La acción protectora de los mucílagos hace que esta planta no sea
agresiva para esta parte del organismo, aunque los efectos no son tan rápidos como el de
otros productos y se tiene que esperar dos o tres días para ver los resultados. Resulta muy
17
útil por sus propiedades mucolíticas al ayudar a eliminar las secreciones que se producen
en el aparato respiratorio como consecuencia de los resfriados, bronquitis, etc.
La riqueza en ácido alfalinoleico y demás ácidos grasos insaturados de las semillas de
lino protege al corazón, evitando la angina de pecho, al prevenir la arterioesclerosis y
disminuir el colesterol.
Dosis: Interna, se aconseja tomar de 1 a 3 cucharadas diarias un par de veces al día y
sobre 8 vasos de agua al día, como mínimo, mediante infusiones frías.
Externa, para elaborar cataplasmas con la harina de las semillas se realiza formando una
pasta al remover la harina con agua muy caliente. (Platero & Pacheco, 2009)
2.2.1.4.4. Advertencias y contraindicaciones
La administración de linaza por vía interna debe ir acompañada de una abundante ingesta
de líquidos; de lo contrario pueden producir flatulencias. Además, las semillas pueden
hincharse prematuramente, obstruir la garganta o el esófago y producir asfixia.
Dado que las semillas de lino contienen lignanos con actividad agonista/antagonista sobre
los receptores de estrógenos, puede haber cambios hormonales, pero se desconoce de qué
tipo. Además, se conoce que el ácido linolénico está implicado en el desarrollo del cáncer
de próstata, y por ello está contraindicado el uso de estas semillas en estos pacientes. Por
la misma razón no se recomienda el empleo de las semillas ni del aceite de lino durante
el embarazo y la lactancia, pues no hay información sobre su efecto en estas situaciones
(Herráiz, 2009).
2.2.2. Buenas Prácticas de Manufactura de productos naturales
Las Buenas Prácticas de Manufactura, son pautas universales aplicadas en la producción
farmacéutica. Los fitofármacos no tienen consideraciones especiales, pero existen
algunas peculiaridades en la producción y el control de calidad de los mismos (Menéndez
Castillo, Rosa, 2001).
18
Con relación a las especificaciones del producto final, considerados en las pautas
adicionales a las Buenas Prácticas de Manufactura conformadas por la Organización
Mundial de la Salud (OMS) se exige que:
El ensayo de control, debe ser tal que refleje la determinación cualitativa y cuantitativa
de la composición de los ingredientes activos y las especificaciones son dadas utilizando
marcadores si se desconocen los constituyentes activos, de lo contrario, deben
especificarse y determinarse cuantitativamente. Si el producto final contiene más de una
materia vegetal o preparaciones de diversas drogas vegetales y no es posible la
determinación cuantitativa de cada ingrediente, se efectúa la evaluación de la mezcla total
(Menéndez Castillo, Rosa, 2001).
2.2.3. Control de calidad del material vegetal
Tabla Nº 4. Parámetros de control de calidad de productos vegetales.
1. Identidad:
Características macro y microscópicas.
Características organolépticas.
Perfil cromatográfico.
Reacciones de identificación.
2. Pureza:
Humedad
Constantes físicas
Metales pesados
Cenizas
Materia extraña
Contaminación microbiana
3. Valoración: Contenido en principios activos
Contenido en principios activos o marcadores
Nota: Tomada de (Delgado y Romo, 2015). Elaborado por: Sangacha, Eva
19
2.2.3.1. Ensayos de identidad
Las pruebas indicadas no están destinadas a una confirmación completa de la estructura
química o composición de la sustancia; su objeto es confirmar con un grado de seguridad
aceptable.
2.2.3.2. Evaluación macroscópica
Los caracteres macroscópicos incluyen: presentación, conformación, tamaño, texturas,
marcas externas, superficie externa e interna de la especie vegetal a analizar. Este ensayo
es importante ya que permite diferenciar sustituyentes muy similares macroscópicamente,
pero debe complementarse con los análisis microscópicos y/o fisicoquímicos. (Ferraro,
Martino, Bandoni, & Nadinic, 2015)
2.2.3.3. Evaluación microscópica
La evaluación microscópica de los materiales vegetales medicinales es indispensable para
la identificación de materiales rotos o en polvo; el espécimen puede ser tratado con
reactivos químicos. Un examen microscópico por sí solo no puede identificar
completamente la especie vegetal (Organización mundial de la Salud, 1998).
2.2.3.4. Ensayo de caracterización de grupos fitoquímicos.
La identidad de una especie vegetal está dada por la presencia de los constituyentes
químicos característicos de esta especie. Las reacciones químicas permiten verificar la
presencia de grupos de productos naturales como: flavonoides, alcaloides, terpenos, entre
otros, y se basan en métodos simples, rápidos y de bajo costo (Miranda, 2014).
Generalmente estas reacciones son inespecíficas y ocurren con grupos funcionales o
estructuras comunes a varias sustancias. También existen las reacciones consideradas
específicas que son las que transcurren con algunas estructuras típicas de una única clase
de sustancias. Las reacciones coloreadas se basan en reacciones de color propias de los
compuestos activos o de algunas sustancias características de la planta. Por otro lado, se
utilizan las reacciones de precipitación, sobre todo para aquellas especies vegetales que
contienen alcaloides. (Ferraro, Martino, Bandoni, & Nadinic, 2015)
20
2.2.3.5. Perfil cromatográfico
El perfil cromatográfico o llamado también huella dactilar de una planta podría ser un
espectro o un cromatograma obtenido por un procedimiento definido para caracterizar la
composición química de una muestra, se supone que es una característica única para la
identificación de las plantas, extractos de plantas o preparados en cuestión (Daszykowski
& Walczak, 2006).
2.2.3.5.1. Cromatografía de capa fina (C.C.F.)
La cromatografía en capa fina es un método analítico de separación. Se basa en la
preparación de una capa, uniforme de un adsorbente mantenido sobre una placa de vidrio
u otro soporte. La fase estacionaria será un componente polar y la fase móvil (eluyente)
será por lo general menos polar que la fase estacionaria, de forma que los componentes
que se desplacen con mayor velocidad serán los menos polares (Farmacopea Herbolaria
de los Estados Unidos Mexicanos, 2013).
Los siguientes parámetros deben determinarse con base en las monografías de las
Farmacopea o establecidas experimentalmente por el análisis del material vegetal:
El tipo de adsorbente y método de activación.
El método de preparación y concentración de la solución de prueba y la
solución de referencia.
El volumen de la solución que se aplicará en la placa.
La fase móvil y distancia de migración.
Las condiciones de secado, la temperatura y el método de detección.
Fluorescencia y color.
Detección bajo lámpara de luz UV (254nm O 365nm) o visible.
(Farmacopea Herbolaria de los Estados Unidos Mexicanos, 2013).
2.2.3.5.2. Revelado
La localización de las manchas de interés se hace por visualización directa bajo una
lámpara de luz ultravioleta, se emplea un reactivo revelador el mismo que se aplica con
un atomizador (Sharapin, 2000).
21
2.2.3.5.3. Coeficiente de reparto
Se puede determinar para cada una de las manchas el valor de Rf (factor de retención), o
la distancia a que cada compuesto se desplaza en la placa. Cada compuesto tiene
un Rf característico que depende del disolvente empleado y del tipo de placa de CCF
utilizada, pero es independiente del recorrido del disolvente. De esta manera se puede
ayudar a identificar un compuesto en una mezcla al comparar su Rf con el de un
compuesto conocido (preferiblemente cuando se hace la elución en la misma placa de
CCF) (Angurell & Velasco, 2012).
(Angurell & Velasco, 2012).
2.2.4. Extracción del material vegetal
La extracción es el proceso de separación de los principios solubles de las materias primas
de origen natural, mediante la acción de un disolvente, utilizando un método adecuado.
De manera que la selección y el disolvente adecuado para la extracción se base en las
propiedades fisicoquímicas de los principios activos (Farmacopea de los Estados Unidos
de América, 2013).
2.2.4.1. Métodos de extracción.
Maceración.
Consiste en poner en contacto el material vegetal utilizado como patrón de referencia con
el solvente durante varios días. Como resultado se obtiene un equilibrio de concentración
entre los componentes del material vegetal y el solvente, dependiendo de factores como
su naturaleza, tamaño de partícula, contenido de humedad. El hinchamiento del material
vegetal es un factor importante que permite la extracción de los componentes ya que
aumenta la permeabilidad de la pared celular y la difusión del solvente (Sharapin, 2000).
22
Extractos.
Los extractos de pueden definir como preparaciones de consistencia líquida, semisólida
o sólida. Los productos obtenidos mediante extracción pueden ser comercializados como
extractos líquidos, extractos en polvo, extractos semisólidos y tinturas (Sharapin, 2000).
2.2.4.2. Tipos de Extractos.
2.2.4.2.1. Extractos líquidos.
Los extractos líquidos son preparaciones de materia de origen vegetal que contienen
alcohol como disolvente o como conservante, o ambos, y están hechos de forma que cada
ml contiene los componentes extraídos de 1 g del material crudo que representa, a menos
que se especifique algo diferente en la monografía individual. Se pueden preparar a partir
de extractos adecuados y pueden contener conservantes antimicrobianos o de otro tipo
que sean adecuados (Farmacopea de los Estados Unidos de América, 2013).
2.2.4.2.2. Extractos semisólidos.
También conocidos como extractos blandos o extractos pilulares, son precipitaciones que
tienen una consistencia entre la de los extractos líquidos y la de los extractos en polvo y
se obtiene por evaporación parcial del disolvente, agua, alcohol o mezclas
hidroalcohólicas usadas como disolventes de extracción (Farmacopea de los Estados
Unidos de América, 2013).
2.2.4.2.3. Extractos sólidos.
Son preparaciones sólidas que tienen una consistencia pulverulenta obtenida por
evaporación del disolvente usado para la extracción. Pueden contener sustancias
adecuadas agregadas, como por ejemplo excipientes, estabilizantes y conservantes
(Farmacopea de los Estados Unidos de América, 2013).
23
2.2.4.3. Fundamento del tamizaje fitoquímico.
El tamizaje fitoquímico es una de las etapas iniciales que permite cualitativamente
identificar los metabolitos secundarios que están presentes en una planta (Sharapin,
2000).
Consiste en la extracción de los metabolitos secundarios de la planta a través de pruebas
de identificación que requieren solventes apropiados y a su vez de reacciones de
coloración existentes que son sensibles, reproducibles y de bajo costo. (Arroyo, Bonilla,
Tomás, & Huamán, 2011)
2.2.5. Producto natural procesado de uso medicinal
Es el producto medicinal terminado y etiquetado cuyos ingredientes activos están
formados por cualquier parte de los recursos naturales de uso medicinal o sus
combinaciones, como droga cruda, extracto estandarizado o en una forma farmacéutica
reconocida, que se utiliza con fines terapéuticos (Agencia Nacional de Regulación,
Control y Vigilancia Sanitaria, 2016).
2.2.5.1.Formas farmacéuticas de productos naturales procesados de uso medicinal.
Presentación física de un medicamento a la que se adaptan los principios activos y
excipientes para facilitar la administración de estos. En la formulación de
fitomedicamentos no se debe tomar en cuenta solo las características del principio activo,
sino también de los componentes secundarios del extracto (Sharapin, 2000).
Las formas farmacéuticas se dividen de la siguiente manera:
Sólidos: grageas, tabletas, cápsulas, polvos.
Semi-sólidos: cremas, ungüentos, supositorios, óvulos.
Líquidos: jarabes, suspensiones, gotas (Garcés, Gutiérrez, Wilson, & Saravia,
2009).
24
Formas farmacéuticas líquidas
Los líquidos para administración oral son habitualmente jarabes, suspensiones o gotas
que contienen uno o más principios activos disueltos en un vehículo apropiado.
Estas formas líquidas pueden contener también sustancias auxiliares para la conservación,
estabilidad o el enmascaramiento del sabor del preparado farmacéutico (conservantes,
antimicrobianos, antioxidantes, tampones, solubilizantes, estabilizantes, aromatizantes,
edulcorantes y colorantes autorizados) (Universidad Autónoma de Madrid).
a) Jarabes
Son líquidos de consistencia viscosa que por lo general contienen soluciones
concentradas de azúcares, como la sacarosa, en agua o en otro líquido,
aromatizantes y agentes medicinales.
Propiedades de los jarabes.
Contienen alta concentración de azúcar (45-85%)
Densidad específica de 1.32 kg/L a 15 °C
Viscosidad de 100 cp
Se presentan como líquidos homogéneos, transparentes, brillantes, incoloros
o coloreados, de sabor y olor agradable (Delgado, 2011).
b) Elixir
Son medicamentos líquidos hidroalcohólicos, límpidos, edulcorados y
aromatizados para uso oral. Su característica es el contenido alcohólico y su
dulzura debida al azúcar u otro edulcorante como la sacarina. Por sus cualidades
constituyen el vehículo para administrar medicamentos en forma agradable al
paladar. Su uso se ha ido reduciendo con el tiempo, aun constituye una forma
farmacéutica de cierta aplicación.
25
Composición:
Agua y alcohol, constituyendo el medio de disolución de substancias solubles
en uno y otro.
Como disolventes adicionales se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol y
jarabe simple. Algunos de estos actúan como agentes de viscosidad.
La cantidad de alcohol varía de un 3 al 40 %, siendo lo común entre 5 al 15%.
Del contenido alcohólico dependen las características de solubilidad de los
componentes por lo que cada elixir requiere de determinada concentración
alcohol-agua (Delgado, 2011).
2.2.6. Control de calidad de productos naturales procesados de uso medicinal.
En lo que se refiere a la calidad y seguridad de los medicamentos, las autoridades en todo
el mundo fijan normas muy estrictas a la industria farmacéutica. Estas están
documentadas en las farmacopeas, compendios oficiales de normas farmacéuticas
reconocidas. Como instrumentos legales de protección de los consumidores, las
farmacopeas garantizan el uso seguro de los medicamentos (Ochoa, 2016).
Control de calidad de formas farmacéuticas líquidas
Para las formas farmacéuticas líquidas como los jarabes, elixires existen varios ensayos
físicos que pueden garantizar su calidad. A continuación, se describen dichas pruebas:
2.2.6.1. Control organoléptico
Un análisis organoléptico es una valoración cualitativa que se realiza sobre una muestra
basada exclusivamente en la valoración de los sentidos (vista, gusto, olfato, etc.).
2.2.6.1.1. Color
Puede ser definido como: la impresión que los rayos de luz reflejados por un cuerpo
producen al incidir en la retina del ojo. Se utiliza como una forma de identificación y
26
facilita la aceptación por parte del paciente. Por lo cual, el color debe ser uniforme en
todos los lotes de su forma farmacéutica (FDA, 2003).
2.2.6.1.2. Olor
Es una característica organoléptica impartida a varias formas farmacéuticas para hacerlas
más aceptables, es un factor importante ya que cambios en él indican contaminación
microbiana (FDA, 2003).
2.2.6.1.3. Sabor
Es la sensación por la cual una forma farmacéutica oral es percibida cuando esta es
colocada sobre la lengua. Los jarabes presentan solución de sorbitol como agente
edulcorante al 70% p/p, lo cual se analiza en los estudios de preformulación (Gennaro,
2000).
2.2.6.2. Control físico
2.2.6.2.1. pH
Se realiza empleando un medidor del pH, calibrado y capaz de reproducir valores de pH
con variaciones menores a 0,02 unidades, empleando un electrodo indicador sensible a la
actividad del ion hidrógeno, como el electrodo de vidrio, y un electrodo de referencia
apropiado, como por ejemplo cloruro de plata (Farmacopea de los Estados Unidos, 2016).
2.2.6.2.2. Densidad
Está definida como el cociente entre la masa de un cuerpo y el volumen que ocupa. Así,
como en el Sistema Internacional, la masa se mide en kilogramos (kg) y el volumen en
metros cúbicos (m3) la densidad se medirá en kilogramos por metro cúbico (kg/m3). La
mayoría de las sustancias tienen densidades similares a las del agua por lo que, de usar
esta unidad, se estarían usando siempre números muy grandes. Para evitarlo, se suele
emplear otra unidad de medida el gramo por centímetro cúbico (gr/cm3) (Pharmacopeia.
USP 25).
27
2.2.6.3. Control microbiológico
El examen microbiológico de productos no estériles se efectúa con los métodos: Pruebas
de Recuento Microbiano «capítulo 61» y Pruebas de Microorganismos Específicos
«capítulo 62» de la USP 39 NF 34 (Farmacopea de los Estados Unidos, 2016).
Los criterios de aceptación para productos farmacéuticos no estériles están establecidos
en: Examen microbiológico de productos no Estériles: criterios de aceptación para
preparaciones Farmacéuticas y sustancias de uso farmacéutico «capítulo 1111», según la
Farmacopea de Estados Unidos (USP39 NF34), que se detallan en el Anexo 1. Los
análisis a los que deben ser sometidos los productos no estériles son recuento total de
microorganismos aerobios (RTMA), recuento total combinado de hongos filamentosos y
levaduras (RTML) y microorganismo específico (Farmacopea de los Estados Unidos,
2016).
2.2.6.3.1. Recuento de aerobios totales
El grupo de los mesófilos aerobios pertenecen a una gran variedad de microorganismos
incluyendo todos aquellos capaces de desarrollarse entre los 20 y 37 °C. A esta prueba
también se le conoce como cuenta total, cuenta total viable, cuenta estándar en placa,
cuenta viable general, cuenta total aeróbica, cuenta aerobia total, cuenta total de bacterias
(LEI, 2004).
2.2.6.3.2. Recuento de hongos y levaduras
Según Tortajada et al. (2001), Las micotoxinas son metabolitos secundarios producidos
por ciertas especies de hongos cuya ingestión, inhalación o absorción cutánea producen
alteraciones, provocan enfermedades o causan la muerte en animales y humanos, las
mismas son generadas por el crecimiento de hongos, las presencias de estas toxinas
implican la posible existencia de otras, un solo hongo produce diferentes micotoxinas.
2.2.6.3.3. Determinación de Escherichia coli
Pertenece al grupo de las enterobacterias, es un bacilo Gram negativo, anaerobio
facultativo, no esporulado que habita normalmente en el intestino del hombre y
28
animales de sangre caliente y desempeña un importante papel en la fisiología del
intestino. La distribución en el ambiente está determinada por su presencia en el
intestino. Por ser un habitante regular y normal del intestino se usa “el mejor”
indicador de contaminación con materia fecal de los alimentos (LEI, 2004).
29
Tabla Nº 5. Criterios de aceptación para la calidad microbiológica de formas
farmacéuticas no estériles.
Vía de administración
Recuento Total
de
Microorganismo
s Aerobios
(ufc/g o ufc/mL)
Recuento Total
de Hongos y
Levaduras
(ufc/g o ufc/mL)
Microorganismo(s) Específico(s)
Preparaciones no acuosas para
uso oral 103 102 Ausencia de E. coli (1g o 1mL)
Preparaciones acuosas para uso
oral 102 101 Ausencia de E. coli (1g o 1mL)
Uso rectal 103 102 -
Uso oromucosal 102 101 Ausencia de S. aureus (1g o 1mL)
Uso gingival 102 101 Ausencia de S. aureus (1g o 1mL)
Ausencia de P. aeruginosa (1g o 1mL)
Uso cutáneo 102 101
Ausencia de Staphylococcus aureus
(1 g o 1 mL)
Ausencia de Pseudomonas aeruginosa
(1 g o 1 mL)
Uso nasal 102 101
Ausencia de Staphylococcus aureus
(1 g o 1 mL)
Ausencia de Pseudomonas aeruginosa
(1 g o 1 mL)
Uso auricular 102 101
Ausencia de Staphylococcus aureus
(1 g o 1 mL)
Ausencia de Pseudomonas aeruginosa
(1 g o 1 mL)
Uso vaginal 102 101
Ausencia de Staphylococcus aureus
(1 g o 1 mL)
Ausencia de Pseudomonas aeruginosa
(1 g o 1 mL)
Ausencia de Candida albicans
(1 g o 1 mL)
Parches transdérmicos (límites
para un parche incluyendo la
capa adhesiva y el soporte)
102 101
Ausencia de Staphylococcus aureus
(1 parche)
Ausencia de Pseudomonas aeruginosa
(1 parche)
Uso por inhalación (los
requisitos especiales aplican a
las preparaciones líquidas para
nebulización)
102 101
Ausencia de Staphylococcus aureus
(1 g o 1 mL)
Ausencia de Pseudomonas aeruginosa
(1 g o 1 mL)
Ausencia de bacterias Gram negativas
tolerantes a la bilis (1 g o 1 mL)
Adaptado de la farmacopea (Farmacopea de los Estados Unidos, 2016)
Elaborado por: Sangacha, Eva
30
2.2.6.4. Estabilidad
Refiere a la capacidad de un medicamento para mantener sus características originales
además aquellos estudios cuyos resultados permiten establecer el periodo que un
medicamento permanece en condiciones aptas para el consumo en su envase original y
en las condiciones de almacenamiento establecidas para un producto. (Almirall, Alsina,
Alvarez, & Tomas, 1985)
El medicamento puede sufrir varias inestabilidades que son:
Física: se la denomina a la alteración de las características galénicas de las formas
farmacéuticas. Tanto desde el punto de vista farmacéutico como del terapéutico,
ciertos cambios en las características físicas durante el almacenamiento pueden
ser tan trascendentales como la descomposición química del principio activo.
Química: se la denomina a la descomposición de un principio activo durante el
período de almacenamiento, con la consiguiente aparición del producto o
productos de descomposición.
Biológica: se denomina cuando se ve afectada la esterilidad o la resistencia al
crecimiento bacteriano. (Almirall, Alsina, Alvarez, & Tomas, 1985)
Las causas más importantes de inestabilidad de los medicamentos son:
Incompatibilidades: entre el principio activo y los excipientes, con el material de
acondicionamiento o en el método de elaboración
Temperatura
Humedad
Luz y otras radiaciones
Oxígeno y otros gases
Desarrollo microbiano (Real Farmacopea Española).
31
2.2.6.4.1. Estabilidad de los productos
El estudio de la estabilidad de medicamentos requiere un conocimiento
multidisciplinario: puede comprenderse fácilmente que la inestabilidad de un
medicamento es un proceso dinámico y para caracterizarla en forma apropiada se requiere
describirla en términos de velocidad, es decir, de su estado, el tiempo, lo cual se efectúa
convenientemente utilizando los modelos de la cinética química.
El objetivo fundamental de los estudios de estabilidad, es, conseguir un plazo de validez
lo más dilatado posible para toda nueva especialidad. (Almirall, Alsina, Alvarez, &
Tomas, 1985)
2.2.6.4.2. Estudios de estabilidad acelerada
Estudios diseñados con el fin de aumentar la tasa de degradación química o física de un
medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento. Estos estudios
tienen como objeto determinar los parámetros cinéticos de los procesos de degradación o
predecir periodo de validez del medicamento, en condiciones normales de
almacenamiento. El diseño de estos estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas
humedades y exposición a la luz intensa. Los resultados de los estudios acelerados de
estabilidad deben ser complementados por los estudios efectuados en condiciones de
almacenamiento normales o en condiciones definidas de almacenamiento. (Ministerio de
Salud, anexo de la resolución No. 256-2010)
Tabla Nº6.Condiciones para realizar estudios de estabilidad acelerada según zonas
climáticas.
Zona
climática Tipo de clima
Tº cinética
media (ºC)
Humedad
relativa (%)
Duración de los
estudios (meses)
II Subtropical 40 ± 2 75 ± 5 3
IV Cálido húmedo 40 ± 2 75 ± 5 6 (Informe 34, Anexo 5) Elaborado por: Sangacha, Eva
2.2.6.4.3. Estudio de estabilidad por el método de Arrhenius
Es el método más satisfactorio para calcular la velocidad específica a la temperatura
ambiente. Es una reacción química, solamente las moléculas que tienen energía en exceso
32
sobre un determinado nivel denominado energía de activación (E) son capaces de tomar
parte en ella; la magnitud de dicha energía depende de la naturaleza del proceso y, en
consecuencia, la proporción de moléculas activadas variará de una reacción a otra.
(Almirall, Alsina, Alvarez, & Tomas, 1985)
𝑘(𝑇) = 𝐴. 𝑒 −𝐸𝑎
𝑅𝑇
En donde: Forma logarítmica de la ecuación de Arrhenius
𝑘: 𝑣𝑒𝑙𝑜𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑐𝑖ó𝑛 ln k = ln A −𝐸𝑎
𝑅𝑇
𝑒 −𝐸𝑎
𝑅𝑇: 𝑓𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝐵𝑜𝑙𝑡𝑧𝑚𝑎𝑛
𝑅: 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑠 𝑔𝑎𝑠𝑒𝑠
𝑇: 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑒𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑎
𝐴: 𝑓𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑓𝑟𝑒𝑐𝑢𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎
𝐸𝑎: 𝑒𝑛𝑒𝑟𝑔í𝑎 𝑑𝑒 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑎𝑐𝑖ó𝑛
Figura 4. Ecuación de Arrhenius
2.2.7. Control post-registro Tomada de:(Almirall, 1985)
Es el conjunto de actividades técnicas y sanitarias que se realizan en todas las etapas desde
la producción hasta la utilización de los productos naturales procesados de uso medicinal,
verificando que los establecimientos que los producen, almacenan, distribuyen, importan,
exportan, comercializan y expenden cumplen con los requisitos técnicos y legales
establecidos en la normativa vigente, con el fin de precautelar que los productos naturales
procesados de uso medicinal mantengan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia
en base a las cuales la autoridad sanitaria nacional le otorgó el Registro Sanitario (Agencia
Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria, 2016).
2.2.8. Marco Legal
El presente estudio se basa en la en la siguiente reglamentación:
33
2.2.8.1. Constitución de la República del Ecuador
Título VII
RÉGIMEN DEL BUEN VIVIR
Sección segunda de salud
Art. 363.- El Estado será responsable de:
“Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces,
regular su comercialización y promover la producción nacional y la utilización de
medicamentos genéricos que respondan a las necesidades epidemiológicas de la
población” (ECUADOR, 2008, pág. 166).
2.2.8.2. Normativa sanitaria para la obtención del Registro sanitario
Capitulo III
Del registro sanitario
Art 4. “Los Productos Naturales Procesados de Uso Medicinal, previo a su fabricación,
importación, almacenamiento, distribución y comercialización, deberán obtener
obligatoriamente el correspondiente Registro Sanitario, otorgado por la Agencia Nacional
de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria - ARCSA” (Agencia Nacional De
Regulación, Control y Vigilancia, 2016, pág. 9).
Capitulo XIII
De la vigilancia y control
Art 54. “Las acciones de vigilancia y control posregistro en los establecimientos donde
se fabrican, almacenan, distribuyen y comercializan Productos Naturales Procesados de
Uso Medicinal, se ejecutarán periódicamente con el objeto de verificar el cumplimiento
de las especificaciones técnicas del producto” (Agencia Nacional De Regulación, Control
y Vigilancia, 2016, pág. 20).
Art 55. “El muestreo para el análisis de control de calidad posregistro estará a cargo de la
Comisión Inspectora que la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia
Sanitaria-ARCSA designe, conformada por profesionales farmacéuticos” (Agencia
Nacional De Regulación, Control y Vigilancia, 2016, pág. 22).
34
Capítulo III
3. Marco metodológico
3.1. Diseño de la investigación
El paradigma de la presente investigación es cuantitativo ya que se basará en la obtención
de datos numéricos, tales como valores de pH, viscosidad, carga microbiana (recuento
total de aerobios totales, mohos - levaduras, y microorganismo especifico) datos que
permitirán probar la hipótesis planteada.
La investigación se encuentra dentro del nivel explicativo ya que se realizará un estudio
de la relación causa y efecto entre las condiciones extremas a las que se exponen los
jarabes naturales y sus características con relación al tiempo de exposición de los mismos.
La investigación realizada ingresa en la categoría de investigación experimental debido a
que la misma se basa en la manipulación de variables en condiciones controladas tales
como: temperatura, humedad, observando de esta manera el grado en que las variables
implicadas y manipuladas producen un efecto determinado en las características de los
jarabes naturales.
3.2. Población y muestra
3.2.1. Población.
La población está constituida por 21 jarabes naturales elaborados en la empresa
Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.
3.2.2. Muestra.
La muestra está constituida de materia prima (extractos de plantas para perfiles
cromatográficos) y 3 marcas de jarabes naturales elaborados en la empresa Biopronec
Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit.
35
3.2.2.1. Jarabe de Rábano
Está indicado su uso como coadyuvante en procesos gripales y bronquiales aliviando los
síntomas, especialmente la tos, catarro nasal y para el tratamiento del dolor de garganta.
(Vademécum Farmacéutico, 2015).
Composición:
Tabla Nº 7. Composición cada 100 ml de Jarabe de Rábano.
Extracto acuoso al 40% de: Cantidad (ml)
Raíz de rábano (Raphanus sativus L.) 1,25
Planta entera de muña (Minthostachys mollis G.) 0,85
Planta entera de iso (Dalea coerulea Sch. &T.) 0,85
Hojas de eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.D.H. % L.A.S) 0,85
Planta entera de sauco (Sambucus nigra L.) 0,21
Excipientes c.s.p. 100,00
(Catálogo Lab. Pronavit) Elaborado por: Sangacha, Eva
3.2.2.2.Elixir Biocotrig-H
Los elixires que tienen linaza poseen propiedades para disminuir las concentraciones de
colesterol en sangre y evitar enfermedades cardiovasculares (Flax, 2015).
Composición
Tabla Nº 8. Composición cada 100 ml de Elixir Biocotrig-H.
Extracto acuoso al 40% de: Cantidad (ml)
Linaza (Linum usitatissimum L.) 2,00
Alcachofa (Cynara scolymus L.) 1,83
Taraxaco (Taraxacum officinale W.) 1,83
Frutipan (Artocarpus altilis F.) 1,00
Ortiga (Urtica dioica L.) 0,67
Excipientes c.s.p 100,00
(Catálogo Yerbanova, 2014). Elaborado por: Sangacha, Eva
36
3.2.2.3. Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
Presenta actividad vasorreguladora (vasodilatador arterial, vasoconstrictor venoso y
reforzador de la resistencia capilar, aumento del flujo sanguíneo. (González, 2011).
Composición
Tabla Nº 9. Composición cada 100 ml de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.
Extracto acuoso al 40% de: Cantidad (ml)
Frutos de nogal (Juglans regia L.) 2,00
Hojas de uva (Vitis vinífera L.) 1,50
Hojas de romero (Rosmarinus oficinales L.) 0,66
Hojas y frutos de culantro (Coriandrum sativum L.) 0,16
Hojas de Ginkgo Biloba (Ginkgo biloba L.) 0,16
Hojas de toronjil (Melissa officinalis L.) 0,16
Corteza de canela (Cinnamomum verum JP.) 0,16
Botones de clavo de olor (Syzygium aromaticum L.) 0,16
Excipientes c.s.p. 100,00
(Catálogo Lab. Pronavit) Elaborado por: Sangacha, Eva
Cada marca de jarabe se analizó por triplicado, dando un total de 9 muestras para el
análisis. La elección del tamaño de muestra se basó en la Tabla Militar Estándar que
permite determinar el tamaño de la muestra de acuerdo con la población de estudio como
se visualiza en el Anexo 2, además se consideró los productos de mayor demanda de
acuerdo a los datos proporcionados por la empresa, para realizar el control post registro
de los jarabes.
3.4.Métodos y materiales
3.4.1. Materiales
3.4.1.1. Materiales
Tubos de ensayo
Tapas
Cajas Petri GOLD LAB
37
Asa de inoculación
Puntas de 100 uL y 1000 uL
Erlenmeyer de 250 mL, 500 mL, 1000 mL GOLD LAB
Papel aluminio
Pipetas graduadas 0,5 mL, 1 mL, 2 mL GOLD LAB
Gradilla
Botellas de vidrio
Vasos de precipitación
Placas de Silica gel con base de aluminio GF254 20x20 cm
Capilares
Embudo de separación
Tapones
Pera de succión
Fósforos
Vela
Papel filtro
Papel empaque
Guantes de calor
Pinzas
3.4.1.2. Equipos:
Autoclave WISECLAVE
Micropipetas 1000 l SUMEDIX
Micropipetas 100 l THERMO SCIENTIFIC
Balanza METTLER TOLEDO
Vortex CLASSIC VELP SCIENTIFICA
Estufa BINDER FD
Incubadora INCUCELL
Potenciómetro METTLER TOLEDO
Guillotina
Cámara reveladora
Cámara cromatográfica
38
3.4.1.3. Reactivos:
Sulfato cérico amoniacal
Vainillina – H2SO4
Cloruro férrico 1%
Cloruro de aluminio 1%
Ácido sulfúrico 5%
Iodo sublimado
Butanol
Ácido acético
Agua destilada
Acetato de etilo
Metanol
Tolueno
Cloroformo
Éter etílico
Hexano
Acetona
Etanol 95%
Diclorometano
Ácido fórmico
3.4.1.4. Medios:
Tryptic Soy Agar (TSA) DIFCO
Tryptic Soy Broth (TSB) DIFCO
Sabouraud Dextrose Agar (SAB) DIFCO
McConkey Broth DIFCO
McConkey Agar DIFCO
3.4.2. Métodos
Debido a que se van a medir varias respuestas útiles para el control post registro de jarabes
de origen natural para trastornos de vías respiratorias, neurológicas, hipercolesterolemia
39
elaborados en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit, es necesario el uso
de varios métodos.
La experimentación constó de ocho etapas:
3.4.2.1. Materia Prima
3.4.2.1.1. Etapa 1
3.4.2.1.1.1. Obtención del material vegetal
Se utilizaron plantas de rábano (Raphanus sativus L.), muña (Minthostachys mollis G.),
iso (Dalea coerulea Sch. &T.), eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.D.H. % L.A.S),
sauco (Sambucus nigra L.), nogal (Juglans regia L.), uva (Vitis vinífera L.), romero
(Rosmarinus oficinales L.), culantro (Coriandrum sativum L.), Ginkgo Biloba (Ginkgo
biloba L.), toronjil (Melissa officinalis L.), canela (Cinnamomum verum JP.), clavo de
olor (Syzygium aromaticum L.), linaza (Linum usitatissimum), alcachofa (Cynara
scolymus), taraxaco (Taraxacum officinale), frutipan (Artocarpus altilis), ortiga (Urtica),
las cuales se obtuvieron del mercado de las Cuadras ubicado en el barrio de Chillogallo.
Posteriormente se realizó la identificación botánica de la especie en el Herbario Alfredo
Paredes de la Universidad Central del Ecuador.
3.4.2.1.1.2. Tratamiento del material vegetal
Al material vegetal, se eliminó la materia extraña, partes deterioradas y otras impurezas,
dejando únicamente como material de experimentación las hojas de la planta, para
algunos casos y en otras la planta completa, estas se les dejó secar a temperatura ambiente
y luego se las trituró de manera manual, para el caso de linaza y clavo de olor fue
necesario el uso de un molino hasta lograr un tamaño de partícula de entre 1 a 5 mm.
40
3.4.2.1.2. Etapa 2
Obtención del extracto
Para este proceso se utilizó la técnica de extracción por maceración estática, en donde se
pesó cada planta, posteriormente, se colocó en un envase de vidrio ámbar, y se le añadió
etanol 70% como solvente, una cantidad suficiente para cubrir la planta del frasco, esta
mezcla se dejó reposar durante 24 horas a temperatura ambiente, transcurrido este tiempo
la mezcla se filtró y el filtrado se concentró en un rotavapor, sin llevar a total sequedad.
Este procedimiento se repitió 2 veces más. El concentrado se colocó en un vidrio reloj,
seco y previamente pesado, se dejó secar a temperatura ambiente hasta que no exista
variación en su peso. El extracto seco se almacenó en un vial limpio y seco, a temperatura
ambiente hasta su posterior uso.
Tabla Nº10. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración
estática con las plantas utilizadas en el Jarabe de Rábano.
Jarabe de Rábano
Planta Etanol (ml) *
Peso (g) I II III
Eucalipto limón 19,440 240 150 150
Iso 51,232 300 180 200
Rábano 172,350 100 100 100
Sauco 35,072 320 220 200
Elaborado por: Sangacha, Eva
* Cantidad de etanol utilizada en la maceración.
41
Tabla Nº 11. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración
estática con las plantas utilizadas en el Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
Planta Etanol (ml) *
Peso (g) I II III
Canela 21,771 80 60 80
Cilantro 8,250 150 120 150
Clavo de olor 40,015 200 150 150
Nogal 36,010 300 150 150
Romero 23,080 200 150 150
Toronjil 26,605 360 250 250
Uva 25,518 370 220 230
Elaborado por: Sangacha, Eva
Tabla Nº 12. Cantidad de planta (g) y etanol al 70% (ml) utilizado en la maceración
estática con las plantas utilizadas en Elixir Biocotrig-H.
Elixir Biocotrig-H
Planta Etanol (ml) *
Peso (g) I II III
Alcachofa 50,345 450 190 180
Frutipan 49,605 400 250 250
Linaza 101,640 300 250 200
Ortiga 14,380 200 140 150
Taraxaco 6,080 200 140 150
Elaborado por: Sangacha, Eva
3.4.2.1.3. Etapa 3
Tratamiento de los jarabes
A cada jarabe se le realizó separación de azúcares para su posterior identificación, para
lo cual, en un embudo de separación, se colocó 10 ml del jarabe a analizar, se añadió 10
ml de agua destilada, está mezcla se homogenizó, posteriormente se agregó 5 ml de
cloroformo, se agitó lentamente durante algunos minutos y se dejó en reposo hasta que se
identifiquen claramente las dos fases.
42
3.4.2.1.4. Etapa 4
Identificación de los extractos
Para esta etapa se utilizó la técnica de cromatografía en capa fina, la placa de sílica gel
tuvo un tamaño de 2 cm de ancho por 5 cm de alto danto lugar a tres siembras en cada
una. Se aplicó las muestras con la ayuda de un capilar a una distancia de 0,5 cm desde el
borde de la placa, cada muestra tuvo un número determinado de aplicaciones y se dejó
secar después de cada aplicación. Esta placa se introdujo en una cámara cromatográfica
que contenía la fase móvil o disolvente hasta que el solvente recorrió las ¾ partes de la
placa (la fase móvil fue específico para cada planta), se retiró las placas y se dejó secar a
temperatura ambiente. Una vez secas se procedió a revelar físicamente en una lámpara
UV a 365 nm y posteriormente se realizó el revelado químico dependiendo de la muestra
vegetal. Finalmente, se calculó los Rf, para lo cual se utilizó la fórmula:
(Angurell & Velasco, 2012)
43
Adsorbente: Silica gel 60 F254 (Novachem)
Tabla Nº 13. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los
componentes del Jarabe de Rábano.
Jarabe de Rábano
Extracto Grupo químico Fase móvil Revelador
Rábano
Flavonoides
Acetato de etilo 100
Vainillina
H2SO4
Ácido fórmico 11
Ácido acético 11
Agua 26
Iso
Flavonoides
Tolueno 93 Vainillina
H2SO4 Acetato de etilo 7
Flavonoides
Tolueno 36 Sulfato
cérico
amoniacal
Acetato de etilo 12
Ácido fórmico 5
Sauco Flavonoides
Acetato de etilo 100
Vainillina
H2SO4
Ácido fórmico 11
Ácido acético 11
Agua 26
Eucalipto
limón
Fenoles Cloroformo 1
FeCl₃ Éter etílico 1
Ácidos
hidroxicinámicos
Cloroformo Reactivo
universal Éter etílico
Elaborado por: Sangacha, Eva
44
Tabla Nº 14. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los
componentes del Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
Extracto Grupo químico Fase móvil Revelador
Nogal Taninos
Butanol 4
FeCl₃ Ácido acético 1
Agua 5
Flavonoides BAW* AlCl₃
Uva Antocianinas
Butanol 2 Vainillina
H2SO4 Ácido fórmico 0,5
Agua 2
Romero
Flavonoides
Terpenoides
Esteroles
Tolueno 93 Vainillina
H2SO4 Acetato de etilo 7
Cilantro Aminoácidos
Butanol 4 Vainillina
H2SO4 Ácido acético 1
Agua 5
Ginkgo
biloba
Flavonoides
Terpenoides Etanol 95%
Ácido
sulfúrico 5%
Toronjil Alcoholes
terpénicos
Tolueno 93 Vainillina
H2SO4 Acetato de etilo 7
Canela
Aldehídos
Derivados
fenólicos
Diclorometano Vainillina
H2SO4
Clavo de
olor
Derivados
fenólicos
Hexano 6 Iodo
sublimado Acetato de etilo 4
Elaborado por: Sangacha, Eva
* Butanol-ácido acético-agua.
45
Tabla Nº 15. Extractos, compuestos identificados, fase móvil y reveladores de los
componentes del Elixir Biocotrig-H.
Elixir Biocotrig-H
Extracto Grupo químico Fase móvil Revelador
Linaza Ácidos grasos hexano 7 Ácido
sulfúrico 5% acetato de etilo 3
Alcachofa Terpenos cloroformo 6 Vainillina
H2SO4 acetona 4
Taraxaco Lactonas
sesquiterpénicas
acetato de etilo 77 Vainillina
H2SO4 metanol 15
agua 8
Frutipan Ácidos grasos hexano 90 Vainillina
H2SO4 acetato de etilo 10
Ortiga Flavonoides tolueno 90 Vapores de
Amoníaco acetato de etilo 10
Elaborado por: Sangacha, Eva
3.4.2.2.Producto terminado
3.4.2.2.1. Etapa 5
Obtención de jarabes naturales
Se realizó el estudio en la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit sobre los
jarabes naturales de mayor demanda de acuerdo al registro de ventas que se presentó los
últimos tres meses en el mercado teniendo como resultado los jarabes: Rábano,
Cerebrosan y elixir Biocotrig-H, siendo estos los escogidos para el respectivo análisis
post registro, teniendo un total de 27 muestras (6 unidades de cada jarabe).
3.4.2.2.2. Etapa 6
Análisis inicial de los jarabes naturales
El análisis inicial consistió en un control organoléptico, físico y microbiológico.
46
3.4.2.2.2.1. Control organoléptico
El control organoléptico se realizó con la intervención de los sentidos para la
identificación del color, olor y sabor.
Para lo cual se colocó 10 ml del jarabe a analizar en un vaso dosificador, se observó la
variación de color, se percibió su olor con la interacción de los receptores olfativos, se
degusto el sabor con los receptores del gusto y se observó el aspecto por parte del
investigador.
3.4.2.2.2.2. Control físico
pH
Se encendió el equipo y colocó en la opción calibrar
Se calibró el equipo con Buffer pH 4.0 y Buffer pH 7.01
Se colocó el equipo en la opción medición.
Se tomó 50 mL de jarabe y colocó en un vaso de precipitación de 100 mL.
Se sumergió el electrodo en la muestra y se realizó la lectura de pH.
Para esta prueba no existe especificación. Las lecturas se realizaron a
temperaturas de 25º C 2ºC.
Antes y después de cada medición de pH, tanto para la calibración del equipo
como para las lecturas de las muestras, se lava el electrodo con suficiente
cantidad de agua destilada libre de dióxido de carbono, luego se secó con papel
toalla.
Densidad
Para su determinación se utilizó el método del picnómetro
En una balanza analítica se pesó un picnómetro vacío
En este mismo picnómetro se colocó agua destilada a su máxima
capacidad y se pesó nuevamente
Se colocó en el picnómetro el jarabe a analizar a su máxima capacidad y
se pesó
47
Con estos 3 pesos se realizó el cálculo de la densidad de acuerdo a la
fórmula
𝜌𝑙 = (𝑚2 − 𝑚0
𝑚1 − 𝑚0) 𝜌𝑤
En donde:
𝑚0 = 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑖𝑐𝑛ó𝑚𝑒𝑡𝑟𝑜 𝑣𝑎𝑐𝑖𝑜
𝑚1 = 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑖𝑐𝑛ó𝑚𝑒𝑡𝑟𝑜 𝑐𝑜𝑛 𝑎𝑔𝑢𝑎
𝑚2 = 𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑖𝑐𝑛ó𝑚𝑒𝑡𝑟𝑜 𝑐𝑜𝑛 𝑒𝑙 𝑗𝑎𝑟𝑎𝑏𝑒 𝑎 𝑖𝑛𝑣𝑒𝑠𝑡𝑖𝑔𝑎𝑟
𝜌𝑤 = 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑔𝑢𝑎 𝑎 𝑙𝑎 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑒𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑎 𝑑𝑒 25 º C 2 ºC.
3.4.2.2.2.3. Control microbiológico
Los análisis microbiológicos requeridos para formas farmacéuticas liquidas orales que se
realizaron fueron: recuento de aerobios totales, hongos, levaduras y determinación de
Escherichia coli.
Recuento aerobios totales, hongos y levaduras
Preparación de la muestra y revitalización.
Se diluyó 1 ml del jarabe a analizar en 9 ml en Tryptic Soy Broth (TSB), se mezcló
e incubó a una temperatura de 30ºC a 35ºC durante un período de 5 minutos antes
de realizar la siembra.
Prueba en producto
Se siguió los lineamientos de la USP 39 NF 34:
En la muestra previamente revitalizada se introdujo un asa de inoculación, la
misma que se sembró por estriación en la placa Petri de Tryptic Soy Agar (TSA),
este medio se utilizó para el recuento de aerobios totales, estas placas se incubaron
a 35 ± 2℃ durante 24-48 horas, una vez pasado este tiempo se anotaron
resultados.
48
Para el recuento total de mohos y levaduras, se siguió el mismo proceso anterior,
pero en este caso se transfirió a la placa Petri de Sabouraud Dextrose Agar (SAB),
se las incubó a temperatura ambiente por 5-7 días.
Determinación de Escherichia coli
Preparación de la muestra y revitalización.
Se diluyó 1ml del jarabe a analizar en 9 ml en TSB, se mezcló e incubó a una
temperatura de 30º a 35º durante un período de 18 a 24 horas antes de la siembra.
Selección y subcultivo.
Se agitó el tubo que fue revitalizado, se tomó un 1 ml de la dilución (1 en 9) del
jarabe previamente incubado, luego se añadió el 1 ml a 100 ml de Caldo
MacConkey, se incubó a una temperatura de 44-45ºC durante un período de 24 a
48 horas.
Al observar un cambio de coloración amarilla y precipitado se subcultivó en una
placa Petri de Agar MacConkey, la misma que se incubó a una temperatura de 30º
a 35º C durante un período de 18 a 72 horas y se anotó los resultados.
3.4.2.3. Estabilidad
3.4.2.3.1. Etapa 7
Condiciones de análisis
Se trabajó por triplicado en cada jarabe teniendo un total de 27 jarabes naturales, los
mismos que se colocó a condiciones de estabilidad por un tiempo de 90 días (3 meses)
por lo que se sometió 9 jarabes a condiciones de 20 º C de temperatura y 70% de
humedad, otros 9 jarabes a 30 º C de temperatura y 70% de humedad y finalmente 9
jarabes a 40º C de temperatura y 70% de humedad
49
3.4.2.3.2. Etapa 8
Análisis de los jarabes sometidos a estabilidad
Las muestras que se colocó a condiciones de estabilidad determinadas, se analizaron al
cabo de 30, 60 y 90 días, se tomó 3 jarabes de cada condición y se realizó el control físico
y microbiológico detallado en el análisis inicial.
3.5. Diseño experimental
Se realizó el control post registro de los jarabes naturales: Rábano, Cerebrosan con
Ginkgo biloba y Elixir Biocotrig-H, considerando las siguientes variables:
3.6. Sistema de variables
a) Extractos
Variables independientes.
Extracto de raíz de rábano (Raphanus sativus L.)
Extracto de planta entera de iso (Dalea coerulea Sch. &T.)
Extracto de hojas de eucalipto limón (Eucaliptus citriodora K.D.H. % L.A.S)
Extracto de planta entera de sauco (Sambucus nigra L.)
Extracto de frutos de nogal (Juglans regia L.)
Extracto de hojas de uva (Vitis vinífera L.)
Extracto de hojas de romero (Rosmarinus oficinales L.)
Extracto de hojas y frutos de culantro (Coriandrum sativum L.)
Extracto de hojas de Ginkgo Biloba (Ginkgo biloba L.)
Extracto de hojas de toronjil (Melissa officinalis L.)
Extracto de corteza de canela (Cinnamomum verum JP.)
Extracto de botones de clavo de olor (Syzygium aromaticum L.)
Extracto de linaza (Linum usitatissimum L.)
Extracto de alcachofa (Cynara scolymus L.)
Extracto de taraxaco (Taraxacum officinale W.)
50
Extracto de frutipan (Artocarpus altilis F.)
Extracto de ortiga (Urtica dioica L.)
Variables dependientes.
Perfiles cromatográficos
b) Producto terminado
Variables independientes.
Controles de calidad de:
Jarabe de Rábano
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
Elixir Biocotrig-H
Variables Dependientes.
Color
Olor
Sabor
Aspecto
pH
Densidad
Perfiles cromatográficos
Recuento total de microorganismos aerobios
Recuento total de hongos y levaduras
Determinación de Escherichia coli
3.7. Técnicas de análisis e interpretación de resultados
Los resultados de perfiles cromatográficos establecen la presencia o ausencia de los
componentes declarados en la etiqueta en el producto final.
Los resultados de RTMA y RTML se compararon con los criterios de la Farmacopea de
Estados Unidos, estableciendo una matriz de aceptación o rechazo en los jarabes de
acuerdo con las especificaciones.
51
La caracterización en control de: color, olor, sabor, aspecto, pH, densidad, perfiles
cromatográficos, recuento de aerobios totales, recuento de hongos y levaduras,
determinación de Escherichia coli en los jarabes, establecerán si los cambios están o no
relacionados a las condiciones de estabilidad sometidas.
52
Capítulo IV
4. ANÁLISIS Y DISCUSION DE RESULTADO
4.1. Fichas Técnicas de los productos
Tabla Nº 16. Boletín de resultados de Jarabe de Rábano.
CONTROL DE CALIDAD DEL PRODUCTO TERMINADO
PRODUCTO: Jarabe de Rábano
NÚMERO DE LOTE: JGR060318
FECHA DE ELABORACIÓN: Marzo/2018
FECHA DE CADUCIDAD: Marzo/2021
LABORATORIO: Pronavit
Organoléptico
PARÁMETRO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Aspecto Liquido viscoso Liquido viscoso Cumple
Color Café oscuro Café oscuro Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Físico
Ph 3,0 – 5,0 4,157 Cumple
Densidad 0,9 – 1,3 1,005 Cumple
Químico
Rábano:
Rutina 0,35 – 0,40 0,38
Posible
presencia
Iso:
Ononina 0,32 0,34
Posible
presencia
Sauco:
Ácido caféico 0,9 0,92
Posible
presencia
Eucalipto limón:
Fenoles 0,43 0,43
Posible
presencia
Microbiológico
Recuento aerobios 102 7 Cumple
Recuento mohos y
levaduras 101 0 Cumple
Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple
REALIZADO POR: Eva Sangacha
APROBADO POR: Dra. Liliana Naranjo
DISPOSICIÓN FINAL: El producto cumple con los parámetros de la USP 39
Elaborado por: Sangacha, Eva
53
Tabla Nº 17. Boletín de resultados de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba.
CONTROL DE CALIDAD DEL PRODUCTO TERMINADO
PRODUCTO: Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
NÚMERO DE LOTE: CSJG120318
FECHA DE ELABORACIÓN: Marzo/2018
FECHA DE CADUCIDAD: Marzo/2021
LABORATORIO: Pronavit
Organoléptico
PARÁMETRO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Aspecto Liquido viscoso Liquido viscoso Cumple
Color Café oscuro Café oscuro Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Físico
pH 4,0 – 5,0 4,333 Cumple
Densidad 0,9 – 1,3 1,001 Cumple
Químico
Nogal:
Ácido tánico 0,78 0,8 Posible presencia
Uva:
Delfinidina 0,76 0,8 Posible presencia
Romero:
Ácido clorogénico 0,45 0,44 Posible presencia
Cilantro:
Cisteína 0,30 0,34 Posible presencia
Ginkgo biloba:
Quercetina 0,86 0,83 Posible presencia
Toronjil
Linalol 0,29 – 0,31 0,33 Posible presencia
Canela:
Eugenol 0,57 0,55 Posible presencia
Clavo de olor:
Eugenol 0,85 0,81 Posible presencia
Microbiológico
Recuento aerobios 102 23 Cumple
Recuento mohos y
levaduras 101 2 Cumple
Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple
REALIZADO POR: Eva Sangacha
APROBADO POR: Dra. Liliana Naranjo
DISPOSICIÓN FINAL: El producto cumple con los parámetros de la USP 39
Elaborado por: Sangacha, Eva
54
Tabla Nº 18. Boletín de resultados de Elixir Biocotrig-H.
CONTROL DE CALIDAD DEL PRODUCTO TERMINADO
PRODUCTO: Elixir Biocotrig-H
NÚMERO DE LOTE: BCG190218
FECHA DE ELABORACIÓN: Febrero/2018
FECHA DE CADUCIDAD: Febrero/2021
LABORATORIO: Pronavit
Organoléptico
PARÁMETRO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Aspecto Liquido Liquido Cumple
Color Amarillo pálido Amarillo pálido Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Físico
PARÁMETRO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
pH 4,5– 6,0 6,093 Cumple
Densidad 0,9 – 1,3 0,992 Cumple
Químico
Linaza:
Ácido α alfalinolénico 0,22 0,23
Posible
presencia
Alcachofa:
Cinaropicrina 0,3 0,35
Posible
presencia
Taraxaco:
Harpagósidos 0,75 0,78
Posible
presencia
Frutipan:
Ácido palmítico 0,3 0,3
Posible
presencia
Ortiga:
Quercetin-3-O-
rhamsida
0,7 0,69 Posible
presencia
Microbiológico
Recuento aerobios 102 78 Cumple
Recuento mohos y
levaduras 101 1 Cumple
Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple
REALIZADO POR: Eva Sangacha
APROBADO POR: Dra. Liliana Naranjo
DISPOSICIÓN FINAL: El producto cumple con los parámetros de la USP 39
Elaborado por: Sangacha, Eva
55
4.2. Perfiles cromatográficos
Tabla Nº 19. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado
como: Jarabe de Rábano
Jarabe de Rábano
Rf
Extracto Compuestos Color Especificación Cromatoplaca
del extracto
Cromatoplaca
jarabe Resultado
Rábano
Quercetina amarillo
anaranjado 0,6 – 0,75 0,74 0,73
Posible
presencia
Rutina amarillo 0,35 – 0,40 0,39 0,38 Posible
presencia
Kamferol amarillo
verdoso 0,40 – 0,85 - -
Posible
ausencia
Isoramnetina amarillo
verdoso 0,2 – 0,4 0,26 0,23
Posible
presencia
Iso
Ácido cumárico Café 0,55 - - Posible
ausencia
Galangina Café 0,65 0,62 0,58 Posible
presencia
Ácido ferúlico Café 0,77 0,72 0,69 Posible
presencia
Ononina Naranja 0,32 0,33 0,34 Posible
presencia
Sauco
Rutina amarillo
anaranjado 0,38 0,34 0,34
Posible
presencia
Isoquercetina amarillo 0,7 0,71 0,7 Posible
presencia
Ácido caféico amarillo
verdoso 0,90 0,89 0,92
Posible
presencia
Eucalipto
limón
Fenoles azul
verdoso 0,43 0,42 0,43
Posible
presencia
Ácidos
hidroxicinamicos
rojo
anaranjado 0,53 0,83 0,82
Posible
presencia
Elaborado por: Sangacha, Eva
56
Figura 6. Perfil cromatográfico de iso para la
identificación de flavonoides.
Figura 5. Perfil cromatográfico de rábano para la
identificación de flavonoides.
4.2.1. Raphanus sativus L.
En el estudio se identificó quercetina, rutina e isoramnetina, no se evidencian las cuatro
manchas como se describe en la literatura, esto se pudo deber a la similitud de los Rf entre
el kamferol y la rutina. Además, al realizar la siembra en la placa, del jarabe y del extracto
en el mismo punto, después de la elución y revelado se tiene el mismo Rf y coloración
que el compuesto rutina.
*A B C
*A. Siembra de extracto
B. Siembra de mezcla: extracto-producto analizado
C. Siembra de producto analizado
4.2.2. Dalea coerulea Sch. &T.
Según lo reportado en la literatura, se deben identificar tres flavonoides con manchas de
color café oscura, pero en este caso se pudo identificar galangina y ácido ferúlico.
Además, al revelar con vainillina ácido sulfúrico se identificó la presencia de ononina.
*A B C
Quercetina
Ac. ferúlico
Rutina
Isoramnetina
Galangina
57
Figura 7. Perfil cromatográfico de iso para la
identificación de flavonoides.
Figura 8. Perfil cromatográfico de sauco para la
identificación de flavonoides.
Figura 9. Perfil cromatográfico de eucalipto limón
para la identificación de fenoles y ácidos
hidroxinámicos.
*A B C
4.2.3. Sambucus nigra L.
Se pudo identificar tres manchas ácido caféico, rutina e isoquercetina, de las mencionadas
en la literatura.
*A B C
4.2.4. Eucaliptus citriodora K.
Según la literatura las manchas presentes con el revelador cloruro férrico 1%
corresponden a la presencia de fenoles y ácidos hidroxicinámicos, aunque no se especifica
exactamente cuáles son. Además, se evidenció la presencia de otro compuesto con Rf
(0,8-0,9), la misma que no se especifica.
*A B C
Ac. caféico
Rutina
Isoquercetina
Ac. hidroxinámico
Fenoles
Ononina
58
Tabla Nº 20. Rf de los extractos de las plantas presentes en el jarabe comercializado
como: Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
Rf
Extracto Compuestos Color Especificación Cromatoplaca
del extracto
Cromatoplaca
jarabe Resultado
Nogal
Ácido tánico azul
celeste 0,78 0,79 0,8 Posible presencia
Ácido gálico azul negro 0,8 - - Posible ausencia
Quercetina amarillo
intenso 0,86 0,85 0,81 Posible presencia
Uva
Delfinidina rojo
azulado 0,76 0,76 0,8 Posible presencia
Cianidina rojo
anaranjado 0,47 - - Posible ausencia
Malvidina rojo
azulado 0,95 - - Posible ausencia
Romero
Ácido
clorogénico
amarillo
verduzco 0,45 0,42 0,44 Posible presencia
Monoterpeno violeta
rosado 0,34 0,30 0,31 Posible presencia
Monoterpeno Rosado 0,57 0,50 0,59 Posible presencia
violeta
intensa 0,68 - - Posible ausencia
Cilantro Aminoácidos café
oscuro 0,30 0,32 0,34 Posible presencia
Ginkgo
biloba
Quercetina amarillo
café 0,86 0,90 0,83 Posible presencia
amarillo
café 0,57 0,58 0,59 Posible presencia
Toronjil
Linalol azul claro 0,29 – 0,31 0,31 0,33 Posible presencia
Alcoholes
terpénicos
azul
violáceo 0,44 – 0,46 0,5 0,55 Posible presencia
Azul 0,85 – 0,86 0,87 0,88 Posible presencia
Canela Cinamaldehido
verde
azulado 0,45 0,44 0,42 Posible presencia
Eugenol Café 0,57 0,61 0,55 Posible presencia
Clavo
de olor Eugenol
Café
anaranjado 0,85 0,88 0,81 Posible presencia
Elaborado por: Sangacha, Eva
59
Figura 10. Perfil cromatográfico de nogal para la
identificación de taninos.
Figura 11. Perfil cromatográfico de nogal para la
identificación de flavonoides.
4.2.5. Juglans regia L.
Según la literatura se debe identificar dos taninos, pero por su similar Rf y debido a la
presencia de una sola mancha esto no fue posible. Se pudo evidenciar la presencia de uno
de estos taninos, pero no su identificación exacta, ya que puede ser ácido tánico en el
extracto y ácido gálico en el jarabe por sus valores de Rf.
La identificación de flavonoides fue clara debido a su coloración característica amarilla
intensa de la quercetina.
*A B C
*A B C
4.2.6. Vitis vinífera L.
La literatura menciona que en las diferentes especies de uva se identificó tres tipos de
antocianidinas, pero, en el estudio se pudo identificar una de ellas, delfinidina.
Quercetina
Taninos
60
Figura 12. Perfil cromatográfico de uva para la
identificación de antocianinas.
Figura 13. Perfil cromatográfico de romero para la
identificación de flavonoides, terpenoides y
esteroles.
*A B C
4.2.7. Rosmarinus oficinales L.
La literatura indica cuatro manchas de las cuales se pudo identificar dos, además se
evidenció la presencia del ácido clorogénico con una mancha de color amarillo-verduzco
Rf (0,45), se menciona que estas manchas evidencian la presencia de compuestos
monoterpenos como: 1,8-cineol, alcanfor, canfeno, α pineno y β pineno, pero no se
menciona con exactitud cada Rf a que compuesto corresponde.
*A B C
4.2.8. Coriandrum sativum L.
Se logró identificar el aminoácido cisteína en el cilantro, además, se presentó una mancha
con un Rf (0,78), que solo se evidencio en la siembra del Jarabe Cerebrosan con Ginkgo
biloba. Al comparar los Rf de los demás extractos contenidos en dicho jarabe, se verificó
que dicho Rf, correspondía al extracto nogal, que también se encuentra presente y fue
identificado en las condiciones del tratamiento para identificación de cilantro. Este es uno
de los principales problemas que se presenta al trabajar con productos naturales con más
de una planta en su composición, que en la identificación de uno de ellos se puede
evidenciar la presencia de otro de sus componentes.
Delfinidina
Monoterpeno
Monoterpeno
Ac. clorogénico
61
Figura 14. Perfil cromatográfico de cilantro para la
identificación de aminoácidos.
Figura 15. Perfil cromatográfico de Ginkgo biloba
para la identificación de flavonoides, terpenoides.
*A B C
4.2.9. Ginkgo biloba L.
Se pudo identificar el flavonoide quercetina en el extracto y jarabe analizado con una
coloración amarillo-café y Rf (0,86), además una segunda mancha de coloración similar
indica la presencia de un segundo compuesto que no se encuentra especificado en la
literatura y que debe corresponder a uno de los ginkgólidos presentes en dicha planta con
un Rf (0,57).
*A B C
4.2.10. Melissa officinalis L.
De las ocho manchas identificadas en la literatura solo se pudo identificar tres de ellas,
una corresponde al linalol y las otras dos no especificadas. La fase móvil utilizada
presentó inestabilidad de impureza ya que una vez eluida y revelada la placa se evidenció
una coloración oscura anormal en el punto de contacto con la misma.
Cisteína
Quercetina
Ginkgólidos
62
Figura 16. Perfil cromatográfico de toronjil para la
identificación de alcoholes terpénicos.
Figura 17. Perfil cromatográfico de canela para la
identificación de aldehídos y derivados fenólicos.
*A B C
4.2.11. Cinnamomum verum JP.
La identificación de los compuestos presentes en la canela como son cinamaldehído y
eugenol, fue muy sensible y de fácil detección, a parte de los compuestos identificados
en la referencia se presentaron manchas que no fueron identificadas ya que el jarabe al
contener más plantas además de canela, estas pueden corresponder a un segundo principio
activo por lo que no se las especifico en este caso.
*A B C
4.2.12. Syzygium aromaticum L.
En la literatura se identifica un solo compuesto que es el eugenol, utilizado para la
preparación de un anestésico en emulsión, en el estudio existe la presencia de manchas
con Rf (0,32) y Rf (0,66), comparando con otra literatura estos valores pueden
corresponder al acetil- eugenol con un Rf (0,39) y el β-cariofileno con un Rf (0,8 – 0,9).
Estos compuestos al igual que los de canela presentaron gran sensibilidad debido a sus
aceites esenciales.
Alcohol terpénico
Linalol
Alcohol terpénico
Eugenol
Cinamaldehído
63
Figura 18. Perfil cromatográfico de clavo de olor
para la identificación de derivados fenólicos.
*A B C
Tabla Nº 21. Rf de los extractos de las plantas presentes en el elixir comercializado
como: Elixir Biocotrig-H
JARABE CEREBROSAN
Rf
Extracto Compuestos Color Especificación Cromatoplaca
del extracto
Cromatoplaca
jarabe Resultado
Linaza
Ácido α
alfalinolénico azul 0,22 0,23 0,23 Posible presencia
Ácido graso violeta
claro 0,33 0,48 0,48 Posible ausencia
Ácido graso azul
grisáceo 0,82 0,81 0,80 Posible presencia
Alcachofa Cinaropicrina anaranjado 0,30 0,3 0,35 Posible presencia
Taraxaco
Catalpol violeta 0,25 0,24 0,31 Posible presencia
Harpágidos violeta 0,45 0,51 0,54 Posible presencia
Harpagósidos violeta 0,75 0,77 0,78 Posible presencia
Frutipan
Ácido
palmítico violeta 0,30 0,32 0,30 Posible presencia
Ácido
esencial azul 0,4 0,42 0,43 Posible presencia
Ácido adípico púrpura 0,5 0,52 0,5 Posible presencia
Ortiga
Quercetin-3-
0-rhamside
amarillo
verdoso 0,7 0,72 0,69 Posible presencia
Quercetina amarillo 0,93 0,85 0,84 Posible presencia
Elaborado por: Sangacha, Eva
Eugenol
Acetil-eugenol
β-cariofileno
64
Figura 19. Perfil cromatográfico de linaza para la
identificación de ácidos grasos.
Figura 20. Perfil cromatográfico de alcachofa para
la identificación de terpenos.
4.2.13. Linum usitatissimum L.
La literatura indica que los tres Rf identificados corresponden a un perfil cromatográfico
similar al de aceite de germen de trigo, también se menciona la presencia de aceite de
ajonjolí, sin especificar cuál de los valores obtenidos correspondan al mismo.
*
A B C
4.2.14. Cynara scolymus
Se pudo identificar el compuesto cinaropicrina detallado en la literatura, además de esta
mancha se presentaron Rf (0,5) y (0,75) los mismos que no son especificados, según otra
literatura estos Rf pueden corresponder a compuestos como el flavonoide luteolina-7-O-
glucosído con Rf (0,6), otro de los compuestos presentes en la alcachofa es cynarina que
es un ácido fenólico derivado del ácido cinámico con Rf (0,65). Se presume que estos son
los compuestos que se revelan, pero la diferencia de sus Rf se puede dar debido a la
diferente fase móvil que se utiliza en dicha literatura.
*A B C
4.2.15. Taraxacum officinale W.
De los cuatro compuestos identificados en la literatura, se pudo identificar tres: catalpol,
harpágidos y harpagósidos. Las manchas reveladas del elixir analizado no presentaron
Ácido graso
Ácido α alfalinolénico
Cynarina
Cinaropicrina
Ácido graso
Luteolina-7-0-glucosído
65
Figura 21. Perfil cromatográfico de taraxaco para
la identificación de lactonas sesquiterpénicas.
Figura 22. Perfil cromatográfico de frutipan para la
identificación de ácidos grasos.
una coloración violeta intensa, en comparación a las manchas reveladas del extracto que
si fueron claras.
*A B C
4.2.16. Artocarpus altilis F.
De las diferentes fases móviles que se utilizaron para la identificación de los compuestos
presentes en el extracto frutipan, la mejor fue hexano – acetato de etilo (90:10), las
manchas de ácido palmítico y ácido adípico fueron muy coloridas facilitando su
visualización e identificación. El Rf (0,40) según la literatura indica la presencia de 5
posibles compuestos como son: pentacosano, octacosano, nonacosano, 1-nonadeceno y
hentriacontano. Los mismos que fueron identificados por el método cromatografía de
gases en la literatura, en este estudio solo se quedó en la visualización de dicha mancha
ya que la metodología de la investigación fue cromatografía en capa fina.
*A B C
Harpagósidos
Catalpol
Harpágidos
Ácido adípico
Ácido palmítico
Ácido esencial
66
Figura 23. Perfil cromatográfico de ortiga para la
identificación de flavonoides.
4.2.17. Urtica dioica L.
En el extracto de ortiga se pudo identificar dos compuestos como son quercetina y
quercetin-3-O-rhamside, sus Rf presentaron variación notoria. De todos los extractos
utilizados, el de ortiga presentó contaminación microbiana después de una semana de
mantenerse almacenado.
*A B C
Quercetin-3-o-rhamside
Quercetina
67
Tabla Nº 22. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de
Jarabe de Rábano en estudio de estabilidad.
Jarabe de Rábano
30 días 60 días 90 días
Color
20℃ Café oscuro Café oscuro Café oscuro
30℃ Café oscuro Café oscuro Café oscuro
40℃ Café oscuro Café oscuro Café oscuro
Olor
20℃ Mentolado Mentolado Mentolado
30℃ Mentolado Mentolado Mentolado
40℃ Mentolado Mentolado Herbolario
Sabor
20℃ Amargo picoso Amargo picoso Amargo picoso
30℃ Menta amarga Menta picante Menta amarga
40℃ Menta dulce Dulce Menta dulce
Aspecto
20℃ Líquido viscoso Líquido viscoso Líquido viscoso
30℃ Líquido viscoso Líquido viscoso Líquido viscoso
40℃ Líquido viscoso Líquido viscoso Líquido viscoso
pH
20℃ 4,150 4,140 4,115
30℃ 4,220 4,130 4,125
40℃ 4,170 4,145 4,110
Densidad
(kg/L)
20℃ 1,004 1,004 1,005
30℃ 1,005 1,006 1,008
40℃ 1,004 1,004 1,006
Recuento
aerobios totales
(ufc/mL)
20℃ 71,215 5,0 13,1
30℃ 4,4 0,0 2,1
40℃ 8,19 0,0 5,0
Recuento hongos
y levaduras
(ufc/mL)
20℃ 2,3 2,5 2,2
30℃ 2,3 3,3 3,2
40℃ 1,4 2,4 3,3
Determinación
Escherichia coli
20℃ Ausencia Ausencia Ausencia
30℃ Ausencia Ausencia Ausencia
40℃ Ausencia Ausencia Ausencia
Elaborado por: Sangacha, Eva
68
Figura 24. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano sometidas a
estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
La variación del pH tomando en cuenta los 30 días y 90 días es descendente, el pH a
condiciones de 20℃ y 40℃ tienen una tendencia descendente normal, pero a 20℃ en los
30 días el pH presenta una elevación con respecto al pH a tiempo cero (T0), lo cual se
puede deber a la presencia de gran número de microorganismos aerobios y por lo tanto
menor cantidad de protones. Sin embargo, estas variaciones se encuentran dentro de las
especificaciones.
Figura 25. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe de Rábano sometidas
a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
El análisis demuestra que a temperatura de 30℃ la densidad aumenta a los 30,60 y 90
días, sin embargo, esta variación no es significativa, pero, debe ser considerada.
4,1
4,12
4,14
4,16
4,18
0 10 20 30 40 50
pH
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
1,003
1,004
1,005
1,006
1,007
1,008
1,009
0 10 20 30 40 50
De
nsi
dad
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
69
Figura 26. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de Jarabe
de Rábano sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
La carga microbiana de aerobios presenta una elevación fuera de los límites de
especificación a los 30 días en las condiciones de estabilidad, esta diferencia con respecto
al T0 se pudo deber a la humedad que se aplicó, razón por la cual los microorganismos se
encontraron en un ambiente propicio para su desarrollo, sin embargo, con el pasar del
tiempo esta misma condición pudo hacer que el medio no sea apropiado y por ello a los
60 días el crecimiento fue mínimo.
Figura 27. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las muestras
de Jarabe de Rábano sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
La carga microbiana de hongos y levaduras presentó una elevación en los 30 días y pudo
ser a causa de la humedad a la que se expuso las muestras como se menciona en el caso
anterior. Estos valores durante los 90 días estuvieron dentro de los límites de
especificación.
0
50
100
150
200
250
0 10 20 30 40 50
Car
ga m
icro
bia
na
ufc
/ml
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
0
1
2
3
4
5
6
0 10 20 30 40 50Car
ga m
icro
bia
na
ufc
/ml
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
70
Tabla Nº 23. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba en estudio de estabilidad.
Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba
30 días 60 días 90 días
Color
20℃ Café oscuro Café oscuro Café oscuro
30℃ Café oscuro Café oscuro Café oscuro
40℃ Café oscuro Café oscuro Café oscuro
Olor
20℃ Herbolario Herbolario Herbolario
30℃ Herbolario Herbolario Herbolario
40℃ Herbolario Herbolario Herbolario
Sabor
20℃ Dulce Dulce Dulce
30℃ Dulce Dulce Amargo
40℃ Dulce Dulce Dulce
Aspecto
20℃ Líquido viscoso Líquido viscoso Líquido viscoso
30℃ Líquido viscoso Líquido viscoso Líquido viscoso
40℃ Líquido viscoso Líquido viscoso Líquido viscoso
pH
20℃ 4,280 4,260 4,275
30℃ 4,250 4,280 4,355
40℃ 4,345 4,255 4,280
Densidad
(kg/L)
20℃ 1,003 1,001 1,001
30℃ 1,004 1,001 1,004
40℃ 1,005 1,002 1,005
Recuento
aerobios totales
(ufc/mL)
20℃ 145,13 0,0 1,1
30℃ 4,1 0,1 3,0
40℃ 31,12 0,0 7,3
Recuento hongos
y levaduras
(ufc/mL)
20℃ 0,2 4,5 3,1
30℃ 1,3 3,6 3,2
40℃ 1,2 3,2 5,4
Determinación
Escherichia coli
20℃ Ausencia Ausencia Ausencia
30℃ Ausencia Ausencia Ausencia
40℃ Ausencia Ausencia Ausencia
Elaborado por: Sangacha, Eva
71
Figura 28. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo
biloba sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
En la variación de pH a los 30 días, la tendencia es inversa a los resultados presentados a
los 60 y 90 días, esto puede ser causa del almacenamiento al que se presentó las muestras,
sin embargo, a los 60 y 90 días los resultados se normalizaron. Estas variaciones
permanecieron dentro los límites de especificación.
Figura 29. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Jarabe Cerebrosan con
Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
Los resultados obtenidos están dentro de los límites de especificación, sin embargo, hay
que tomar en cuenta que a los 60 días se presentaron valores de densidad bajos en
comparación con los demás datos, esto pudo ser a causa de una variación en el peso del
picnómetro usado para su medición, sin embargo, a los 90 días se utilizó un picnómetro
diferente y los datos regresaron a su tendencia, esta variación no fue significativa, pero
debe ser considerada.
4,24
4,26
4,28
4,3
4,32
4,34
4,36
4,38
0 10 20 30 40 50
pH
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
1,00051,001
1,00151,002
1,00251,003
1,00351,004
1,00451,005
1,0055
0 10 20 30 40 50
De
nsi
dad
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
72
Figura 30. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de Jarabe
Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
La carga microbiana de aerobios presenta una elevación fuera de los límites de
especificación a los 30 días, esto pudo ser porque los microorganismos se encontraron en
un ambiente propicio para su desarrollo, sin embargo, con el pasar del tiempo esta misma
condición pudo hacer que el medio no sea apropiado y por ello a los 60 días el crecimiento
disminuyó.
Figura 31. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las muestras
de Jarabe Cerebrosan con Ginkgo biloba sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
La variación en los resultados en carga microbiana hongos – levaduras presentó una
tendencia normal, los valores permanecieron dentro de los límites de especificación, sin
embargo, a los 60 días a 30℃ presentó el mayor valor de ufc/ml.
0
50
100
150
200
0 10 20 30 40 50
Car
ga m
icro
bia
na
ufc
/ml
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
0
1
2
3
4
5
6
7
0 10 20 30 40 50
Car
ga m
icro
bia
na
ufc
/ml
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
73
Tabla Nº 24. Reporte de datos de análisis físico y microbiológico de las muestras de
Elixir Biocotrig-H estudio de estabilidad.
Elixir Biocotrig
30 días 60 días 90 días
Color
20℃ Amarillo naranja Amarillo turbio Amarillo naranja
30℃ Amarillo café Amarillo café Amarillo café
40℃ Amarillo turbio Amarillo turbio Amarillo turbio
Olor
20℃ Insípido Insípido Insípido
30℃ Insípido Insípido Insípido
40℃ Insípido Insípido Insípido
Sabor
20℃ Insípido Insípido Amargo
30℃ Insípido Insípido Amargo
40℃ Insípido Insípido Amargo
Aspecto
20℃ Líquido Líquido Líquido
30℃ Líquido Líquido Líquido
40℃ Líquido Líquido Líquido
pH
20℃ 6,210 6,130 6,155
30℃ 6,280 6,140 6,155
40℃ 6,195 6,145 6,115
Densidad
(kg/L)
20℃ 0,996 0,941 0,993
30℃ 0,997 0,940 0,994
40℃ 0,996 0,938 0,997
Recuento
aerobios totales
(ufc/mL)
20℃ 3,23 5,3 136,176
30℃ 20,11 0,0 30,41
40℃ 5,4 4,0 38,36
Recuento hongos
y levaduras
(ufc/mL)
20℃ 3,5 30,35 8,6
30℃ 4,1 20,17 12,9
40℃ 4,4 17,15 8,9
Determinación
Escherichia coli
20℃ Ausencia Ausencia Ausencia
30℃ Ausencia Ausencia Ausencia
40℃ Ausencia Ausencia Ausencia
Elaborado por: Sangacha, Eva
74
Figura 32. Relación entre pH y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H sometidas a
estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
Los resultados que se presentaron al día 30 tienen valores elevados en comparación con
los de 60 y 90 días, esto puede ser a causa de las condiciones extremas ya que si las
temperaturas son elevadas la descomposición de los productos se da a mayor velocidad y
por lo tanto el pH se incrementa, además este elixir al tener un pH más neutro que los
otros, tiene mayor facilidad de variación de pH. Todo esto ocurre con mayor relevancia
en el día 30 por el almacenamiento.
Figura 33. Relación entre densidad y temperatura en las muestras de Elixir Biocotrig-H sometidas
a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
Los resultados obtenidos en densidad están dentro de los límites establecidos sin embargo
hay una clara diferencia en los valores reportados a los 60 días, esto pudo ser a causa de
una variación en el peso del picnómetro usado para su medición, sin embargo, a los 90
días se utilizó un picnómetro diferente y los datos regresaron a su tendencia, esta variación
no fue significativa.
6,1
6,15
6,2
6,25
6,3
0 10 20 30 40 50
pH
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
0,92
0,94
0,96
0,98
1
0 10 20 30 40 50
De
nsi
dad
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
75
Figura 34. Relación entre carga microbiana de aerobios y temperatura en las muestras de Elixir
Biocotrig-H sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
Se presentó un valor fuera de los límites de especificación a los 90 días y a 20℃, es claro
que a esta temperatura y humedad se da mayor contaminación de microorganismos
aerobios ya que para los tres productos se presentó el mismo caso de contaminación, en
este caso el producto ya no cumpliría las especificaciones y según la tendencia los
microorganismos seguirán aumentando.
Figura 35. Relación entre carga microbiana de hongos - levaduras y temperatura en las muestras
de Elixir Biocotrig-H sometidas a estabilidad.
Elaborado por: Sangacha, Eva
Los resultados obtenidos muestran que los valores del día 90 tienen una tendencia
ascendente, tanto que a la temperatura de 20℃ los valores están fuera de límites de
especificación, indicando que el producto soporta las condiciones de estabilidad hasta el
día 60.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 10 20 30 40 50
Car
ga m
icro
bia
na
ufc
/ml
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 10 20 30 40 50Car
ga m
icro
bia
na
ufc
/ml
Temperatura ℃
30 días
60 días
90 días
76
Capítulo V
5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1. Conclusiones
Se determinó que las formas farmacéuticas para este estudio que presentan mayor
demanda en el mercado de los productos naturales son: Jarabe de Rábano, Jarabe
Cerebrosan con Ginkgo biloba y Extracto Biocotrig-H, estos datos fueron obtenidos de la
empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit, en un estudio de sus ventas de los
meses Enero, Febrero y Marzo.
Se realizó el Control Post registro de formas farmacéuticas líquidas orales elaboradas en
la empresa Biopronec Cía. Ltda. Laboratorios Pronavit a través de un análisis
organoléptico, físico, químico, microbiológico y estabilidad, en donde se determinó que
los mismos cumplen con las especificaciones de la Farmacopea de Estados Unidos (USP
39 NF34), resultados que se pueden verificar en las fichas técnicas de las tablas 16, 17 y
18.
Se desarrolló estudios de estabilidad acelerada de los productos naturales durante tres
meses por el método de Arrhenius, los jarabes de Rábano y Cerebrosan con Ginkgo
biloba, cumplieron las especificaciones al final del estudio, sin embargo, Elixir Biocotrig-
H desde los 30 a los 90 días no cumplió especificaciones presentando una variación de
pH de 6,1-6,2. A los 90 días además, presentó valores de 176 ufc/mL en recuento de
microorganismos aerobios y 12 ufc/mL en recuento de hongos y levaduras.
Se identificó taxonómicamente las 16 especies presentes en los productos analizados, la
cual fue realizada en el Herbario Alfredo Paredes de la Universidad Central del Ecuador
y corresponden a las especies declaradas en los productos.
En los perfiles cromatográficos realizados se evidenció la presencia de varios
compuestos:
77
Tabla Nº 25. Compuestos identificados en los productos analizados.
Producto Compuestos identificados Actividad
Jarabe de
Rábano
Quercetina, rutina, isoramnetina, galangina,
ácido ferúlico, ononina, rutina, isoquercetina,
ácido caféico, fenoles, ácidos
hidroxicinamicos.
Antioxidante,
antimicrobiano,
mucolítico,
expectorante.
Jarabe
Cerebrosan con
Ginkgo biloba
Ácido tánico, quercetina, delfinidina, ácido
clorogénico, aminoácidos, linalol, alcoholes
terpénicos, cinamaldehido, eugenol.
Antioxidante, regulador
del metabolismo de
oxígeno y glucosa,
antidepresivo.
Elixir
Biocotrig-H
Ácido alfalinolénico, cinaropicrina, catalpol,
harpágidos, harpagósidos, ácido palmítico,
ácido adípico, quercetina.
Hipocolesterolemiante,
emoliente, laxante.
Elaborado por: Sangacha, Eva.
Dichos compuestos dan la actividad terapéutica a cada uno de los productos, estos
productos actúan como coadyuvantes en la prevención, alivio de síntomas o
enfermedades leves, más no como una opción curativa o para terminar con alguna
enfermedad grave o crónica.
El período de vida útil de los productos declarado en el registro sanitario es de 36 meses,
sin embargo, Elixir Biocotrig-H a los 90 días deja de cumplir con especificaciones
microbiológicas por lo que no existe relación entre el período de vida útil declarado con
el obtenido en este estudio.
5.2. Recomendaciones
Ecuador es un país de libre venta de productos naturales, por lo que las agencias
reguladoras de control deberían realizar control Post registro con más frecuencia en
dichos productos, ya que si no cumplen con especificaciones establecidas pueden
perjudicar la salud de los consumidores, el control de las Agencias Reguladoras como de
ARCSA debe garantizar la calidad, seguridad y eficiencia de los productos.
78
Algunos productos naturales tienen más de tres plantas en su composición y es en estos
productos que se debe realizar aún más control por las interacciones que se pueden
presentar entre los principios activos de las plantas y sus productos de descomposición.
La falta de un control Post registro en los productos naturales, recomienda el mayor
cuidado con estos productos una vez adquiridos ya por los consumidores, si bien es cierto
que al momento de salir de la industria cumplen con las especificaciones, esto no
garantiza que mantengan sus propiedades durante el período de vida útil, por lo que los
consumidores deben tomar medidas adecuadas de almacenamiento y uso de estos
productos para evitar que sufran contaminaciones que alteren sus propiedades y pongan
en peligro su salud.
79
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89
Anexo 3. Fotografías de la metodología experimental
Fig 36. Muesta vegetal seca
y triturada. Fig 37. Muesta vegetal
molida.
Fig 38. Muestas vegetales
filtadas.
Fig 39. Muesta vegetal
concentrada en el rotavapor.
Fig 40. Siembra y elución
de las placas.
Fig 41. Pruebas de
identificación de los extractos
Fig 42. Extractos
obtenidos de Jarabe de
Rábano
Fig 43. Extractos obtenidos
de Jarabe de Cerebrosan con
Ginkgo biloba
Fig 44. Extractos
obtenidos de Elixir
Biocotrig-H
90
Fig 45. Análisis físico, pH
de los jarabes (producto
terminado)
Fig 46. Análisis físico,
densidad de los jarabes
(producto terminado)
Fig 47. Análisis
microbiológico, de los
jarabes (producto terminado)
Fig 48. Resultado en cajas
Petri de análisis
microbiológico
Fig 49. Muestras sometidas a
condiciones de estabilidad
Fig 50. Muestras en
desecadores y con
termohigrómetro
Fig 51. Resultado en
gatorades de análisis
microbiológico