1
Universidad de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEUDoctorado QUIMICA MEDICA
METODOS NO CONVENCIONALESEN SINTESIS DE FARMACOS
INTRODUCCION: UNA JUSTIFICACION ECONOMICA
Julio Alvarez-Builla
2
CUANDO HABLAMOSCUANDO HABLAMOS
DE FARMACOSDE FARMACOS
¿¿DE QUE ESTAMOSDE QUE ESTAMOS
HABLANDO?HABLANDO?
3
FARMACOFARMACO
Nombre sistemático
D.C.I.
N. COMERCIAL Lipitor, Cardyl, Zarator (PFIZER)
N
CH3CH3
O
NH
F
OH OH
O
O
Ca2+
1/2
Acido 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3R,5R-dihydroxi-heptanoico,sal cálcica
Atorvastatino
(hipocolesterolemiante)
MEDICAMENTOMEDICAMENTOMEDICAMENTO
4
12%
13% 2%
73%SINT. ORGANICA
SEMISINTESIS
BIOTECNOLOGICO
NATURAL
FUENTES DE PROCEDENCIA (%)Vacunas no contabilizadas
“To Market, to Market” Ann. Rep. Medicinal Chem. 1990-2007 Datos recopilados por el autor
¿¿DE DONDE PROCEDEN?DE DONDE PROCEDEN?EN CUANTO A MODO DE OBTENCIEN CUANTO A MODO DE OBTENCIÓÓNN
75%
20%
0%5%
580 NCEs Y NBEs 1990-2007 20 NCEs Y NBEs 2007
5
12%
10%
7%6% 4% 3% 1%
1%
11%
45% ANAL FARMACOS
NO IDENTIFICADO
PROFARMACOS
ANAL P. NATURALES
ENANTIOMEROS
LITERATURA
CRIBADO
PROD NATURALES
METABOLITOS
DIS RACIONAL
99 NCEs LANZADOS 2000-2004 (UNID)NBEs no contabilizadas
J. R. Proudfoot en “Analogue-based Drug Discovery” J. Fischer, R. Ganellin Eds. Wiley-VCH (2006) pag 25
¿¿DE DONDE PROCEDEN?DE DONDE PROCEDEN?ORIGENORIGEN--DISEDISEÑÑOO
6“To Market, to Market” Ann. Rep. Med. Chem. Datos recopilados por el autor.
20
24
2719
2725
333535
27
52
33
373636
4339
3836
44
0
10
20
30
40
50
60
19881989
19901991
19921993
19941995
19961997
19981999
20002001
20022003
20042005
20062007
NCEs y NBEs 1988NCEs y NBEs 1988--20072007
7
0
10
20
30
40
50
60
19881989
19901991
19921993
19941995
19961997
19981999
20002001
20022003
20042005
20062007
U.E. U.S.A. Japón Otros
“To market, to market” Ann. Rep. Med. Chem. Datos recopilados
PROCEDENCIA NCEs y NBEsPROCEDENCIA NCEs y NBEs19881988--20072007
8
DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOS
OBJETIVOTERAPEUTICO
EMPRESA
OBJETIVOTERAPEUTICO
EMPRESA
DESCUBRI-MIENTO
Modelos in vitro(automatización)
DESCUBRI-MIENTO
Modelos in vitro(automatización)
PRECLINICAADMET
Farmacodinamia
PRECLINICAADMET
Farmacodinamia
CLINICA ICLINICA IICLINICA III
CLINICA ICLINICA IICLINICA III
REGISTRO
Autoridadessanitarias
REGISTRO
Autoridadessanitarias
MERCADOMERCADO
CLINICA IVCLINICA IV
D. QUIMICO
Diseñofármacos
D. QUIMICO
Diseñofármacos
D. QUIMICOSíntesisfármacos
D. QUIMICOSíntesisfármacos
D. QUIMICO GMPD. QUIMICO GMP
D. ANALITICO GMPD. ANALITICO GMP
D. GALENICO GMPD. GALENICO GMP
A. M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), 13-21.
2-20 AÑOS 3-4 AÑOS 6 AÑOS 1-3 AÑOS H. F. PATENTE
9
10
Robots para síntesisy valoración biológica
MINIATURIZACIONMUCHAS MUESTRASDIVERSIDADAUTOMATIZACION Y RAPIDEZPROCESADO RAPIDO DE DATOS
11
Reactor de Planta Piloto
POCOS PRODUCTOSLOTES PEQUEÑOSESTUDIOS EN ANIMAL ENTEROGESTION DE CALIDAD
12
Estudios en humanosSintesis bajo GMPs
13
DESCUBRIMIENTO
PRECLINICA
FASE CLINICA I
FASE CLINICA II
FASE CLINICA III
REGISTRO
C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb ( 1999)
DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOS
10000-20000 PRODUCTOS
250
5
1
14
DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSPATENTESPATENTES
0 5 10 15 20 25
AÑOS
DESARROLLO
PATENTE USA
P. PRODUCTOCONOCIDO
P. MEZCLA
PATENTE UE
P. G. Welling, L. Lasagna, U. V. Banakar “The Drug Development Process” (1996)
Periodo FDA
15
CICLO DE VIDA DE UN FARMACOCICLO DE VIDA DE UN FARMACO
-20000
-10000
0
10000
20000
30000
40000
50000
DESARROLLOFIN PATENTE
LANZAMIENTO
RECUPERACION
COMPETIDOR
AA B
Ng, R. “Drugs: from discovery to approval” Wiley-Liss 2004, pag 10.
16A. Baena “El Pais” 2 de Marzo de 2003, pag. 32
CICLO DE VIDA DE UN FARMACOCICLO DE VIDA DE UN FARMACOViagra en EspaViagra en Españñaa
SildenafiloViagra(Pfizer-1998)
ApomorfinaUprima(Abbot-2001)
TadalafiloCialis(Lilly-2003)
ValdenafiloLevitra(Bayer, 2003)
En España, 31 M Euros en 2002En el mundo, 1.500 M Euros y
en aumento....
NH
NN
NCH3
O
CH3
O
CH3
SO
N
O
NCH3
NH
NN
N
O
CH3
O
CH3
SO
N
O
NCH3
CH3N
NNH
CH3
O
OO
NCH3
H
OHOH
17
MEDICAMENTOS GENERICOSMEDICAMENTOS GENERICOS
FIN DEPATENTE DE A
A
Ag1
D
CB
Ag4
Ag3
Ag2
FARMACOORIGINAL
ANALOGOS MEJORADOS
GENERICOS
18
13%
FC 2 20%
FC 1 7%
PRECL.10%
DESC.50%
DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSCOSTE DE LAS FASESCOSTE DE LAS FASES
B. G. Reuben y H. A. Wittcoff “Pharmaceutical Chemicals in Perspective”
19
Coste medio, antes de impuestos, del desarrollo de un fármaco (NCE), en el momento de su aprobación
J. A. DiMasi et al, J. Health Economics, 2003, 22, 151
84214
335
54104
467
138
318
802
0
200
400
600
800
1000
Mill. $(2000)
Preclinica F. Clinicas Total
Hansen 1979 DiMasi 1991 DiMasi 2001
COSTE I+D/FARMACOCOSTE I+D/FARMACO
20Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.
COSTE I+D/FARMACO
1 FARMACO 800 M€1 FARMACO = 3 AIRBUS 380
21
COSTE I+D/FARMACO
1 FARMACO 800 M€1 FARMACO=9 GUGGENHEIM
Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.
22
COSTES I+D AUMENTAN
COSTES DE PRODUCCION AUM.(LA GESTION DE LA CALIDAD ESCARA…)
BENEFICIOS LIMITADOS (NADIEQUIERE PAGAR MAS DE LO DEBIDO)
SECTORES DE POBLACION SIN ACCESO A LAS NUEVAS TERAPIAS
COMO SOBREVIVIR EN ESTECOMO SOBREVIVIR EN ESTEMERCADO.....MERCADO.....
REDUCCION DE COSTES
A
SUBCONTRATAS
B C NICHOSMERCADO
FUSIONINTEGRACION
23
% DE MERCADO
V. 2003 V. 1998 COMPAÑIAS PRINCIPALES
Pfizer 10,1 9,0 Pfizer, Pharmacia, Upjohn, Warner-Lambert, Searle
GlaxoSmithKline 6,6 7,2 Glaxo, Wellcome, SmithKlineFrench, Beecham
Sanofi-Aventis 5,4 5,8 Sanofi, Synthelabo,Hoechst, Rhône-Poulenc, Fisons
Merck&Co 4,8 4,2
Johnson&Johnson 4,8 3,6
Novartis 4,3 4,2 Ciba-Geigy, Sandoz
AstraZeneca 4,1 4,3 Astra, Zeneca
Bristol-Myers Squibb 3,4 4,2 Bristol-Myers Squibb, DuPont Pharma
H. La Roche 3,3 3,1
Abbott 2,8 3,3 Abbott, BASF Pharma (Knoll)
10 PRIM. EMPRESAS 49,6 48,9
INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICAFUSIONES RECIENTESFUSIONES RECIENTES
S. Class, Chem. & Eng. News, 6 Dec. 2004, pag 19
24
INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICAMEGALABORATORIOSMEGALABORATORIOS
PHARMACIA
PHARMACIA-UPJOHN
MONSANTO (1999)
PHARMACIA CORP.
PFIZER INC.
PFIZER INC. (2003)
WARNER-LAMBERT (2000)
PFIZER
UPJOHN (1995)
WYETH
60.000.000 $
(2009)
25
INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICAMEGALABORATORIOSMEGALABORATORIOS
SANOFI
SANOFI-WINTHROP
SYNTHELABO (1999)
SANOFI-SYNTHELABO
FISONS
AVENTIS (2004)
RHONE-POULENC R (1995)
SANOFI-AVENTIS
STERLING W (1992)
26
INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICAMEGALABORATORIOSMEGALABORATORIOS
Merck-Serono Biopharmaceuticals
Bayer (Alemania)
Schering (Alemania)
OPAS EN 2006
COSTE 10.600 MEUROSEMPLEADOS 35.000VENTAS 7.700 MEUROS
El Pais, 22 Septiembre 2006, pag. 98
Merck (Alemania)
Serono (Suiza)
27
EFECTOS DE LOS FARMACOS EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...
CASO 1CASO 1
EN AGOSTO, BAYER HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA
DE LIPOBAY.... (Rhabdomyolisis)
EN SEPTIEMBRE, POR TEMORAL ANTRAX, RECUPERO LO PERDIDO GRACIAS A CIPROFLOXACINO
CH3
CH3 O OH
O
CH3 CH3
N
F
OCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
OH OH O
O
Na+
N
O
OH
O
N
F
NH
GemfibroziloLOPIDWarner-LambertHiperlipidemia
Cerivastatina sódicaLIPOBAYBayerHipercolesterolemia
CiprofloxacinoCIFLOXBayerAntimicrobiano
20012001
28
EFECTOS DE LOS FARMACOS EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...
CASO 2CASO 2
EN SEPTIEMBRE MERCK HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE VIOXX UN INHIBIDOR DE COX-2 (ANTIINFLAMATORIO) QUE PRODUCE AUMENTO DE RIESGO DE ATAQUE CARDIACO
A FINALES DE AÑO, LA REVISION SOBREPRODUCTOS ANALOGOS HA PRODUCIDOLA REVISION DE BEXTRA, UN PRODUCTO DE PFIZER Y HA FORZADO LA INTRODUC-CION DE INFORMACION ADICIONAL EN SUSRECOMENDACIONESO
O
SO
CH3
O
NO
SO
NH2
OCH3
RofecoxibVIOXXMerck, 1995
ValdecoxibBEXTRAPfizer, 1996
20042004
29
EFECTOS DE LOS FARMACOS EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...
CASO 3CASO 3
GRIPE AVIAR
O
CH3CH3
O
O
CH3
NH2
NH
CH3
O
H3PO4
OHOH
O
OH
OH
Oseltamivir fosfato TAMIFLURoche
Ac. (-)Shikimico
10 pasos
Las acciones de Roche se dispararon.Mientras la compañía ha ido mejorando lasíntesis entre 2005-2008
20052005
30
MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO10 PRIMEROS PAISES 10 PRIMEROS PAISES (JUL 2007(JUL 2007--JUN 2008)JUN 2008)
SOBRE UN MERCADO MUNDIAL DE 710.000 MILLONES $
VENTAS 2006-7 1000 MILL $
%VENTAS %CREC.
1 Estados Unidos 288,9 40,7 1,5 2 Japón 63,5 8,9 4,6 3 Francia 42,5 6,0 5,0 4 Alemania 40,4 5,7 6,9 5 Italia 25,1 3,5 3,4 6 Reino Unido 23,5 3,3 2,8 7 España 21,6 3,0 8,1 8 Canada 19,1 2,7 6,1 9 China 16,8 2,4 28,4
10 Brasil 11,9 1,7 9,8 TOP 10 553,4 77,9 4,0
S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15
31
N
CH3CH3
O
NH
F
OH OH
OH
O
N
NH S
N
NCH3
CH3
S
N
HO OMe
Cl
N
CH3
O
SO
N
NH
CH3
CH3
OMe
OH
OH
CH3
NH
O42
O
CH3
F
F H
H H CH3
OOCEtCH3OH
SCH2FO
N
N
O
CH3
N
ON
N
S
N
N O
OH
N
ClOH
CH3 CH3
OH
OS
AtorvastatinaLIPITORPfizerHipercolesterolemia
QuetiapinaSEROQUELAstraZenecaTrastorno bipolarEsquizofrenia
OlanzapinaZYPREXAEly LillyEsquizofrenia
ClopidogrelPLAVIXBMSArterioesclerosis
EsomeprazolNEXIUMAstraZenecaReflujo gástrico
SalmeterolFluticasona ADVAIRGlaxoSmithKlineAsma
RisperidonaRISPERDALJohnson&JEsquizofrenia
EtanercetENBRELAmgenArtritis reumatoide
1
2
3
4
5
6
7
8InfliximabREMICADECentocorArtritis reumatoide
9MontelukastSINGULAIRMerck&Co.AsmaAlergias
10
MERCADO FARMACEUTICO. 10 MERCADO FARMACEUTICO. 10 ““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS”” (JUL 2007(JUL 2007--JUN 2008)JUN 2008)
S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15
32
MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO10 10 ““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS””(JUL 2007(JUL 2007--JUN 2008)JUN 2008)
FARMACO COMPAÑIA INDICACION VENTAS 2007-8
(1000M$)
% CREC.
1 Atorvastatina Pfizer Hipercolesterolemia 13,8 -2,1 2 Clopidogrel Bristol-Myers
Squibb Arterioesclerosis 8,3 33,4
3 Esomeprazol AstraZeneca Ulcera gastrica 7,7 7,5 4 Fluticasona&
Salmeterol GlaxoSmithKline Asma 7,5 7,4
5 Etanercept Amgen Artritis reumatoide 5,6 11,9 6 Quetiapina AstraZeneca Esquizofrenia 5,1 17,9 7 Olanzapina Ely Lilly & Co Esquizofrenia 5,1 -1,2 8 Risperidona Johnson&Johnson Esquizofrenia 5,0 0,8
9 Infliximab Centocor Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide
4,7 15,7
10 Montelukast Merck&Co. Asma, alergia 4,6 8,7 TOP 10 67,4 8,3
S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15
33
MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS””
J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, pag 17
N
CH3CH3
O
NH
F
OH OH
OH
O
AtorvastatinaLIPITORPfizerHipercolesterolemia
¿QUE ES UN FARMACO “BLOCKBUSTER”?
UN FARMACO QUE VENDE 1000 MILL. $/AÑO
37% DE LAS VENTAS EN EL PERIODO
101 FARMACOS CON VENTAS SOBRE 1000 M $35 CON VENTAS SOBRE 2000 M $16 SOBREPASAN LOS 3000 M $
SIGUEN SIENDO EL OBJETIVO DE TODA EMPRESAFARMACEUTICA
34
MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICOCOMPACOMPAÑÑIAS CON MAS VENTASIAS CON MAS VENTAS
(JUL 2005(JUL 2005--JUN 2006)JUN 2006)580.000 M $ aprox.(+5,9%)580.000 M $ aprox.(+5,9%)
COMPAÑIA PAIS %MERC %CREC 1 Pfizer US 8,1 -5,0 2 GlaxoSimthKline UK 6,1 5,8 3 Novartis SUI 5,2 8,4 4 Sanofi-Aventis FR 5,2 2,4 5 AstraZeneca UK 4,4 9,3 6 Johnson&Johnson US 4,3 11 7 Merck&Co US 4,3 5,8 8 Roche SUI 3,6 15,6 9 Abbott US 2,7 5,8
10 Wyeth US 2,5 0,1 TOP 10 46,4 3,6
J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, pag 17
35
MERCADO FARMACEUTICO ESPAMERCADO FARMACEUTICO ESPAÑÑOLOL(JUN 2006(JUN 2006--MAYO 2007)MAYO 2007)9.000 M $ aprox.(+7,5%)9.000 M $ aprox.(+7,5%)
36
MEDICAMENTOS GENERICOSMEDICAMENTOS GENERICOS
FIN DEPATENTE DE A
A
Ag1
D
CB
Ag4
Ag3
Ag2
FARMACOORIGINAL
ANALOGOS MEJORADOS
GENERICOS
37
VIDA UTIL DE UN FARMACO....VIDA UTIL DE UN FARMACO....O QUE SON LOS GENERICOSO QUE SON LOS GENERICOS
A. Maureen Rouhi, Chem. Eng. News Sept 23 2002, p. 37
Gemfibrozilo(Warner-Lambert, 1978)regula trigliceridos en sangre
156 $
Coste/año
1.038 $LOPID
Gemfibrozilo generico
OCH3
CH3
COOH
CH3
CH3
38
MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICOCOMPACOMPAÑÑIAS DE GENERICOSIAS DE GENERICOS
(2001)(2001)
M. Rohui, Chem. & Eng. News, 23 Sept. 2002, pag 37
VENTAS (Mill $) COMPAÑÍA GENERICOS TOTAL % GENERICOS
1 Teva 1.475 2.077 712 Novartis Generics 1.442 18.988 83 Barr 1.104 1.171 944 Mylan 971 1.104 885 Ivax 893 1.215 736 Merck KGaA 828 6.740 127 Ratiopharm 806 ND ND8 Hexal 716 716 1009 Watson 597 1.146 5210 Alpharma 569 975 58
DIEZ PRIMEROS 9.401 34.132 25
39
MERCADO DE GENERICOSMERCADO DE GENERICOSExpectativas....Expectativas....
N COMERCIAL DCI INDICACION EMPRESA VENTAS JUL 2005 JUN 2006 (1000M$)
2007 Norvasc Amlodipino Hipertension Pfizer 5,0 Risperdal Risperidona Esquizofrenia Johnson&J 4,3 Betaloc Metoprolol Hipertension AstraZeneca 1,9 Zyrtec Cetirizino Alergia Pfizer 1,5
J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, pag 27
NH
CH3NH2
O
OO
CH3O
OCH3
Cl
N
N
O
CH3
N
ON
OCH3
OOH
NH
CH3
CH3
Cl
N NO
OH
O
AmlodipinoNORVASCPfizerHipertension
RisperidonaRISPERDALJohnson&JEsquizofrenia
MetoprololBETALOCAstraZenecaHipertension
CetirizinoZYRTECPfizerAlergia
40
MERCADO FARMACEUTICO: MERCADO FARMACEUTICO: GENERICOS EN EUROPAGENERICOS EN EUROPA
M. Rohui, Chem. & Eng. News, 23 Sept. 2002, pag 37
%CRECIMIENTO VENTAS 2000-1 GENERICOSMEDICAMENTOS GENERICOS %MERCADO
Alemania 10 10 21,1Austria 6 16 6,5Belgica 9 123 2,6Dinamarca 8 4 12,3España 11 55 3,2Francia 9 53 2,9Holanda 10 7 12,1 Irlanda 20 17 6,4Italia 14 291 0,5Reino Unido 6 11 10,6
41
MERCADO FARMACEUTICO: MERCADO FARMACEUTICO: % CRECIMIENTO MERCADO GENERICOS 2003% CRECIMIENTO MERCADO GENERICOS 2003
S. Class, Chem. & Eng. News, 6 Dec. 2004, pag 19
0 10 20 30 40
Japon
USA
Canada
Alemania
España
Francia
Italia
UK
Genericos
F Innovadores
42
MERCADO FARMACEUTICO: MERCADO FARMACEUTICO: FUTUROFUTURO……..
R. Mullin, Chem&Eng. News 10 may 2004, pag 19
FARMACOS EN DESARROLLO CLINICO
43R. Mullin, Chem. & Eng. News, 19 Jun. 2006, pag 30
EMPRESAS FARMACEUTICASEMPRESAS FARMACEUTICASIMAGEN PUBLICAIMAGEN PUBLICA
(2005)(2005)
44
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
EL MERCADO FARMACEUTICO SE ESTRUCTURADE LA MANERA SIGUIENTE:
1) GRANDES MULTINACIONALES (CADA VEZ MAS GRANDES)EXPLOTAN “FARMACOS DE MARCA” INNOVADORES
2) EMPRESAS MAS PEQUEÑAS EXPLOTAN FARMACOS GENERICOS MAS CONSERVADORES (EMERGENTES)
3) EL DESARROLLO DE UN FARMACO INNOVADORES CADA VEZ MAS CARO Y ARRIESGADO,
4) LOS BIOFARMACOS, AREA EMERGENTE
5) LAS REACCIONES ADVERSAS Y EL PRECIO DE LOS NUEVOSFARMACOS, GENERAN MALA IMAGEN DE ESTA INDUSTRIA
45
Sectors High R&D intensitySectors High R&D intensity
Pharmaceutical/BiotechnologyPharmaceutical/Biotechnology 19,2% Total R&D invest.19,2% Total R&D invest.
Healthcare equipment/servicesHealthcare equipment/services
Technology hardware/equipmentTechnology hardware/equipment
Software/Computer servicesSoftware/Computer services
Schering-Plough 33,7% growingAstraZeneca 29,8%Roche 25,9%Novartis 21.1%
46
LAB I+D LAB DESARROLLO PLANTA PILOTO PROD. INDUSTRIAL
CAT TRANSFERENCIA DE FASEULTRASONIDO
MICROONDAS F SUPERCRITICOS
F FLUOROSASLIQUIDOS IONICOS
R. SIN DISOLVENTE
LAS TECNICAS DE SINTESIS
