¿Cuándo y por qué deben efectuarse estudios de trombofilia en
neonatos y niños?
Mª Ángeles Dasi Carpio Unidad de Hematología Pediátrica
Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia
MA Dasi Montanya 2013 2
Pacientes con dos o más trombosis Trombosis venosas en menores de 50 años Antecedentes familiares de trombosis Trombosis idiopáticas? Trombosis de localización inusual?
La relación coste / beneficio Obtener el diagnóstico Ofrecer beneficio clínico
Aportar información sobre la etiología Influir en el tratamiento Prevenir en las futuras situaciones de riesgo del paciente y familiares
Estudio Trombofilia
MA Dasi Montanya 2013 3
• TH y 1º episodio trombotico
• TH y recurrencia
• TH y tratamiento:
•Indicación
•Duración
• Estudio de TH
•Que estudiar
•Como interpretar los resultados
•Cuando estudiar
• Estudio de TH en niños asintomaticos
¿Cuándo y por qué deben efectuarse estudios de trombofilia en neonatos y niños?
MA Dasi Montanya 2013 4
Referencia Casos Tipo Prevalencia
%
PC
%
PS
%
AT
%
FVL
%
M Prot
%
Ehrenforth
285 TE 79 14.4 14.4 6 42 NE
Kosch
261
TE 57 9.2 5.7 3.52 31.8 4.2
Van Ommen 100 TE 16 1 1 1 13 3
Revel-Vilk
171 TV 13 0.6 1.2 0 4.7 2.4
Bonduel 110 TV 15 5.5 2.7 0 7.2 2.7
NowaK-Gottl
18 TV 83 27.7 0 0 44.4 NE
TROMBOFILIA HEREDITARIA EN NIÑOS
Def. combinados: 8-20 %
Trombosis venosa
Revel-Vilk S, Kenet G Thromb Res 2006 118:59-65
945
MA Dasi Montanya 2013 5
Prevalencia Nº Edad media CVC
Canadiense 13 % 171 2.3 meses 77 %
Alemán 79 % 278 6 años 18 %
• Diferente diseño del estudio
• Dificultad en diferenciar congénitos de adquiridos
• Tamaño muestra
• Diferente definición de estado protrombotico
• Diferente selección de pacientes
TROMBOFILIA HEREDITARIA EN NIÑOS
MA Dasi Montanya 2013 6
16 países
50 estudios TH
2653 pacientes /
1979 controles
70% F de riesgo
adquiridos
Asociación
significativa con
TH
MA Dasi Montanya 2013 7
Trombofilia Hereditaria
Primer episodio trombosis venosa
OR (95% CI) P
Mutación Protrombina G20210A
(heterocigoto)
2.63 (1.61–4.29)
<0.0001
Factor V Leiden (heterocigoto)
3.56 (2.57–4.93) <0.0001
Deficiencia de Proteína S 5.77 (3.07–10.85) <0.0001
Deficiencia de Proteína C 7.75 (4.48–13.38) <0.0001
Deficiencia de Antitrombina 8.73 (3.12–24.42) <0.0001
Lipoproteína(a) > 30 mg/dl
4.50 (3.19–6.35) <0.001
‡ 2 defectos genéticos 8.89 (3.43–23.06) <0.0001
Riesgo de trombosis
MA Dasi Montanya 2013 8
• TH y 1º episodio trombotico
• TH y recurrencia
• TH y tratamiento:
•Indicación
•Duración
• Estudio de TH
•Que estudiar
•Como interpretar los resultados
•Cuando estudiar
• Estudio de TH en niños asintomaticos
¿Cuándo y por qué deben efectuarse estudios de trombofilia en neonatos y niños?
MA Dasi Montanya 2013 9
En 100 niños con trombosis venosa
RECURRENCIA
Van Ommen CH. et alJ Throm Haemost 2003 1:2516-22
Recurrencia= 11%
MA Dasi Montanya 2013 10
Prevalencia En todos los pacientes
Recurrencia
1 F.TH
Nº % %
FVL 88 29.2 19.3
Lpa 48 14.9 12.5
PT20210A 11 3.7 18.2
PC 20 6.6 25
PS 4 1.3 -
AT 5 1.7 20
Total 176 58.5 17.6
RECURRENCIA
Nowak-Göttl et al Blood 2001 97:858-868
Recurrencia: ≥ 2 F.TH 48.4%
• Prospectivo
• 301 pacientes caucasianos
edad: 6 años (0-18 años)
• TVP espontánea
MA Dasi Montanya 2013 11
RECURRENCIA
Nowak-Göttl et al Blood 2001 97:858-868
Def. Combinados
Solo un defecto
Sin TH objetivada
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Trombofilia hereditaria
Recurrencia
OR (95% CI ) valor P
M Protr G20210A (heterocigoto)
2.15 (1.12–4.10)
0.020
F V Leiden (heterocigoto)
0.77 (0.40–1.45)
Def Proteína S 3.76 (1.76–8.04)
0.0006
Def Proteína C 2.53 (1.3–4.92)
0.006
Def Antitrombina 3.37 (1.57–7.20)
0.001
Lipoproteína (a) > 30 mg/dl
0.84 (0.0–1.40)
‡ 2 defectos genéticos
4.91 (3.12–7.74)
0.0001
RECURRENCIA
Recurrencia
127 pacientes (11.4%)
Edad: 14 a (3.6-15)
Durante anticoagulación:19.7%
Al finalizar: 80.3 %
6 /13 estudios
Seguimiento 48 meses (12-96 m)
Edad: 7.2 años (0.1-14 a)
Young G et al . Circulation
2008: 118: 1373-1382
MA Dasi Montanya 2013 13
TROMBOSIS EN EL NIÑO
• TH y 1º episodio trombotico
• TH y recurrencia
• TH y tratamiento:
•Indicación ¿influye ?
•Duración
• Estudio de TH
•Que estudiar
•Como interpretar los resultados
•Cuando estudiar
• Estudio de TH en niños asintomáticos
MA Dasi Montanya 2013 14
Tratamiento
MA Dasi Montanya 2013 15
The impact of a variety of inherited thrombophilia markers on the risk of recurrence for pediatric venous thrombosis has long been debated and was the subject of a meta-analysis and review article
There are insufficient data to support the presence or absence of thrombophilia markers as a determinant of intensity or duration of therapy and as distinct from the presence or absence of clinical precipitants of thrombosis (ie, spontaneous vs secondary thrombosis)
Recommendation: For children with VTE independent of the presence or absence of inherited thrombophilic risk factors, we suggest that the duration and intensity of anticoagulant therapy as per Recommendation VTE
(Chest. 2012; 141(2):737s-801s)
¿ Influye la TH en el tratamiento ?
MA Dasi Montanya 2013 16
Trombofilia Hereditaria y tratamiento
anticoagulante
• En las guías disponibles
• La TH no influye en
• la indicación
• la intensidad
• la duración
• Salvo en la deficiencia
• Proteína C
• Proteína S
• Antitrombina
PC: 1/250.000 - 500.000 RN
las otras mas raras
Neonatos: Púrpura Fúlminans
MA Dasi Montanya 2013 17
TROMBOSIS EN EL NIÑO
• Introducción
• Importancia del TE
• Factores de riesgo. Trombofilia Hereditaria (TH)
• TH y 1º episodio trombotico
• TH y recurrencia
• TH y tratamiento:
•Indicación
•Duración
• Estudio de TH
•A quien
•Que estudiar
•Como interpretar los resultados
•Cuando estudiar
• Estudio de TH en niños asintomáticos
• Comentarios
MA Dasi Montanya 2013 18
Laboratory testing for Thrombophilia in Pediatric Patients
Marilyn J. Manco-Johnson, E. F. Grabowsk, M. Hellgreen, A. S. Kemahli, M. P.Massicotte, W. Muntean, M. Peters, U. Nowak-Göttl*,
Committee for Perinatal and Pediatric Haemostasis of SSC (ISTH)
¿A QUIEN ESTUDIAR?
TROMBOFILIA
MA Dasi Montanya 2013 19
Nivel I : Todos
Nivel II :
● Trombosis espontánea
● Trombosis con severidad desproporcionada al factor de riesgo
● Historia de tromboembolismo familiar. Trombofília
● Trombosis de localización inusual : Senos venosos cerebrales,
mesenterica, renal,
subclavia, cava
● Recurrencia
Nivel III : Investigación
¿A QUIEN ESTUDIAR?
TROMBOFILIA HEREDITARIA
MA Dasi Montanya 2013 20
NIVEL I :
Antitrombina
Proteína C funcional
Proteína S libre y antigénica
Factor V Leiden/o RPCA
Protrombina G20210A
Homocisteína *
Lipoproteína (a)*
F VIII*
Anticuerpos Anticardiolipina, Lúpico
¿ QUÉ ESTUDIAR?
Trombofilia Hereditaria
MA Dasi Montanya 2013 21
• Anticoagulantes naturales : PC,PS, AT
• Desarrollo de la hemostasia
• Valores de normalidad
• Deficiencia adquiridas, transitorias
Trombofilia Hereditaria: Como interpretar los resultados
MA Dasi Montanya 2013 22
Parametro
%
Semanas
19-23
de
24-29
Gestación
30-38
Recién
nacido
Adultos
AT 20.2 (12-31) 30 (20-39) 37 (24-55) 59 (42-80) 99.8 (65-130)
PC Ag 9.5 ( 6-14 ) 12 (8-16 ) 15.9 ( 8-30 ) 32.5 (21-47) 100 (65-125)
PC act 9.6 ( 10.4 ) 10.4 (8-13 ) 14 ( 8-18 ) 28 (14-42) 98.8 (68-129)
PS total 15.1 (11-21) 17.4 (14-25) 21 (15-30) 38.5 (22-55) 99.6 (72-118)
Anticoagulantes naturales
MA Dasi Montanya 2013 23
MA Dasi Montanya 2013 24
PC PS AT FVIII Lp(a) ACAs Homo
cisteína
Trombosis aguda
Hepatopatía
Cardiopatia. V, Único
S Nefrotico
Infección +
Inflamación
A Oral
Asparraginasa
Heparina
Deficiencia nutricional
Embarazo
Alteraciones adquiridas
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TH: ¿Cuándo?
• A las 6 semanas del proceso TE
• A las 6 semanas de finalizado el Tto anticoagulante
• Estudios ADN en cualquier momento
● Espontánea
● Rapidez de progresión
● Extensión inusual
● Localización inusual
● ● Neonatos
Confirmar en una 2ª determinación, pasado unos meses Estudio a los padres
MA Dasi Montanya 2013 26
TROMBOSIS EN EL NIÑO
• Introducción
• Importancia del TE
• Factores de riesgo. Trombofilia Hereditaria (TH)
• TH y 1º episodio trombotico
• TH y recurrencia
• TH y tratamiento:
•Indicación
•Duración
• Estudio de TH
•A quien
•Que estudiar
•Como interpretar los resultados
•Cuando estudiar
• Estudio de TH en niños asintomáticos
MA Dasi Montanya 2013 27
Estudio TH en niños asintomáticos
Estudio Familiar: Tema a debate
• OMS , AAP, ACMG : recomendaciones
• Beneficio para el niño: mejora la morbi-mortalidad.
• Información previa
• Consentimiento informado
• Voluntario. Si se puede: esperar a mayor edad y preguntar
al interesado
MA Dasi Montanya 2013 28
Estudio Familiar: Tema a debate
• Estudio EPCOT (profilaxis)
• Media de edad 33 años
• El riego de trombosis en portadores de TH es menor que
el del sangrado asociado a la anticoagulación (1-3%)
• Tormene y col.
•81 niños < 15 años
•Seguimiento 5 años (1-8años)
•Ningún proceso trombotico
NO HAY EVIDENCIA
MA Dasi Montanya 2013 29
MA Dasi Montanya 2013 30
Estudio Familiar: Tema a debate
• PROS Profilaxis en situaciones de alto
riesgo Patologías intercurrentes Anticonceptivos hormonales Estilo de vida
•Obesidad, •Sedentarismo •Tabaquismo
Educación Puede reducir la trombosis en la
familia
•CONS
No tiene un beneficio inmediato Ansiedad familiar Coste Falsa seguridad Problemas con la interpretación Aseguradoras
Genetic non discriminatión Act 2008
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MA Dasi Montanya 2013 32
Guía clínica: indicaciones “pediátricas”
• Púrpura fúlminans neonatal : es imperativo
• Trombosis venosa cerebral: Recurrencia
• No en trombosis arteriales
• Se sugiere que no se indique en niños con ACV
• Familiares con deficiencias PC; PS; AT: seleccionar
• Pacientes seleccionados con intensa historia familiar de trombosis recurrente
MA Dasi Montanya 2013 33
TH: Resumen
• El conocimiento de la TH ha contribuido a que entendamos la
fisiopatología de la trombosis
• Los niños con TE presentan frecuentemente una combinación de factores
de riesgo congénitos y adquiridos
• ¿Como trasladamos este conocimiento a la clínica?.
Esta por determinar
• Estudio de la trombofilía: no hay recomendaciones fuertes, con base
MA Dasi Montanya 2013 34
Estudio de trombofilia en niños con trombosis
• Neonato con P Fúlminans o trombosis extensa, inusual.
• Niños con trombosis venosa o arterial: Individualizar
• Puede predecir el riego de recurrencia.
• tratamiento estratificado por f. riesgo. Duración no esta bien establecida
• Permite el estudio familiar
• No hay ensayos clínicos que demuestren la eficacia de la tromboprofilaxis en niños
• Orienta la tromboprofilaxis en situaciones de alto riesgo
• Adolescentes con trombosis espontánea: frecuencia de defectos combinados
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El conocimiento de la trombosis en el niño:
¿progresa adecuadamente?
Necesidad de registros y estudios prospectivos colaborativos
2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 147, 277–288