Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica · 2019-05-13 · 37 Curso de...

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Monitorización de aminoglucósidos

José Martínez Lanao

Catedrático de Universidad

Universidad de Salamanca

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37


CONTENIDO

• Farmacocinética de aminoglucósidos

• Uso racional de aminoglucósidos

• Indicaciones de la monitorización

• Laboratorio clínico

• Muestreo pacientes

• Individualización farmacocinética

• Individualización posológica

• Poblaciones especiales

• Conclusiones


Actividad frente a gérmenes Gram (-) y Staphylococcus spp

Agentes más utilizados

------------------------------------------------------------------------------------

Gentamicina Amicacina

Netilmicina

Tobramicina

5-7 mg/kg/día 15-20 mg/kg/día

Aminoglucósidos


Actividad frente a gérmenes Gram (-) y Staphylococcus spp

Nuevos aminoglucósidos

------------------------------------------------------------------------------------

Plazomicina

15 mg/kg/día ODA

Aminoglucósidos


Farmacocinética de aminoglucósidos

Absorción baja y errática en el tracto GI

Buena absorción intramuscular

Baja unión a proteínas plasmáticas

Dificultad para atravesar barreras lipídicas

Distribución preferentemente extracelular

Eliminación por excreción renal

Altamente hemodializables

Dosificación en base al PCI o PD


Vías de administración

Vía oral (acción tópica o profiláctica)

Vía percutánea (riesgo de toxicidad )

Vía peritoneal (alternativa, profiláctica)

Vía inhalatoria (pacientes ICU, fibrosis quística)

Vía parenteral

• I.M. (absorción rápida y completa)

• I.V.

o Bolus

o Perfusión (corta)


Factores que modifican la cinética de aminoglucósidos

Patológicos • Meningitis • Hipoxia • Peritonitis y ascitis • Grandes quemaduras • Fibrosis quística • Insuficiencia renal

Fisiológicos • Edad • Peso corporal • Hematocrito • Estado de hidratación


Indicaciones clínicas de aminoglucósidos

Endocarditis infecciosa

Bacteriemia

Neumonía nosocomial

Neutropenia febril

Pielonefritis aguda

Fibrosis quística

Infección intraabdominal


Uso racional de aminoglucósidos

Confirmar la presencia de la infección

Identificar el patógeno

Seleccionar la terapia antimicrobiana

Monitorizar la respuesta terapéutica


C.M.I. Antibiograma Aminoglucósidos


Antibióticos aminoglucósidos

Dosificación convencional ??

• 2-3 administraciones diarias: τ 8-12 horas

Dosificación con extensión intervalo??

• 1 dosis diaria: τ 24 horas o superior


Dosificación con extensión de intervalo

CRITERIOS DE EXCLUSION • Insuficiencia renal severa (Clcr < 30 ml/min)

• Noenatos prematuros (EG < 31 semanas) • Endocarditis enterocócica ??

IMPORTANTE: Revisar información clínica previa en poblaciones especiales


_____________________________________________________________________ Dosis total diaria Intervalo entre Niveles plasmáticos (mg/Kg) dosis (h) esperados (µg/ml) Adultos Niños Máximo Mínimo ______________________________________________________________________ Estreptomicina 1-2 g 20-30 12 - - Gentamicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 Tobramicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 Netilmicina 4-6,5 7,5 8-12 4-8 1-2 Amikacina 15 15 8-12 20-25 4-8 ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Modificaciones en la insuficiencia renal Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis (mg/Kg) 50-80 10-50 < 10 ______________________________________________________________________ Estreptomicina 0,5-1 g 24 h 24-72 h 72-96 h Gentamicina 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 h Tobramicina 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 h Netilmicina 1,3-2,2 8-12 h 12-24 h 24-48 h Amicacina 5-7,5 12 h 24-36 h 36-48 h ______________________________________________________________________

Dosificación convencional de aminoglucósidos


Nomograma Sarubbi-Hull

Sarubbi FA, Hull JH. Ann Intern Med. 89: 612-8. 1978


Dosificación gentamicina. Nomograma de Chan

Thomson et al. Ther. Drug. Monit. 12(3): 258. 1990


______________________________________________________

Aminoglucósido Dosis(mg/Kg/día) ______________________________________________________ Gentamicina 5-7 Tobramicina 5-7 Netilmicina 5-7 Amicacina 15-20 _______________________________________________________________

Dosificación una vez al día. Dosificación estandarizada


Roberts JA, Lipman, J. Clin. Pharmacokinet. 45:756. 2006 Roberts JA. Antimicrobial Prescribing. Biomerieux. 2018

Indices de eficacia PK/PD en antibióticos


Antibióticos: características PD

Roberts JA. Antimicrobial Prescribing. Biomerieux. 2018


Zazo H, Marín-Suárez A, Lanao JM. Int. J. Antimicrob. Ag. 2013

Indices de eficacia PK/PD en aminoglucósidos


Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford (Genta-Tobra)


Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford

Nicolau DP et al. Antimicrob. Ag. Chemother. 39: 650. 1995


Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford (5 mg/kg)

Anaizi, N. A consesus document. 1997


Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford (Amicacina)


Dosificación extensión del intervalo Dosificación pediatria (5 mg/kg)

Urban AW, Craig WA. Daily dosage of aminoglycosides. 1997



Intervalo Concentración Máxima

>10 -TOXICIDAD

>5 - EFICACIA

>2 TOXICIDAD

Conc.

Tiempo

0.5 – CMI

Margen terapéutico Gentamicina

Intervalo Concentración Mínima


Regímenes convencionales. Márgenes terapéuticos

Alvarez de Lerma F y col. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 26(4):230. 2008


Figura.- Niveles simulados e intervalo de confianza (68%) de gentamicina para un régimen dosis/día.

Romano S y col. J.Clin:Pharm.Ther.23:141-8. 1998

Gentamicina Dosis/Día


Regímenes extensión intervalo. Márgenes terapéuticos

Alvarez de Lerma F y col. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 26(4):230. 2008


Monitorización aminoglucósidos. Ventajas

1.- Mayor eficacia

• Optimización de terapia antimicrobiana

• Reducción de la mortalidad

2.- Menor toxicidad


_____________________________________________________________________ AMINOGLUCÓSIDO Nº PACIENTES NEFROTOXICIDAD (%) _____________________________________________________________________ DOSIFICACIÓN NO INDIVIDUALIZADA Gentamicina 25 40 Gentamicina 47 48 Tobramicina 29 28 Tobramicina 51 44 Amicacina 16 16 Gentamicina 120 41 Gentamicina 120 24 Amicacina 25 20 Tobramicina 92 23 DOSIFICACIÓN INDIVIDUALIZADA Gentamicina 1640 0,9 Gentamicina 417 2,0 Gentamicina 249 0,0 Gentamicina 77 1,2 Tobramicina 77 3,9 Amicacina 87 5,8 _____________________________________________________________________ Tabla.- Incidencia de la dosificación individualizada en la reducción de nefrotoxicidad de Aminoglucósidos en diferentes poblaciones de pacientes.

Incidencia nefrotoxicidad . Aminoglucósidos


Criterios en la corrección posológica de aminoglucósidos

Información farmacocinética

• Datos concentración/tiempo

• Individualización farmacocinética y posológica

Situación clínica del paciente

• Respuesta al tratamiento

o Leucocitos, fiebre.

• Nefrotoxicidad: control creatinina

o >0.5 mg/dl 72 horas posible nefrotoxicidad

• Ototoxicidad: audiometrías periódicas

o >15 db posible ototoxicidad


Toxicidad de aminoglucósidos. Factores de riesgo

Situación inicial del paciente

• Edad avanzada

• Disfunción renal previa

• Tratamiento previo con A.G.

• Enfermedad hepática

• Hipotensión, shock, hipovolemia

Administración del antibiótico

• Dosis total elevada

• Largos tratamientos

• Cortos intervalos

Desarrollo del tratamiento

• Valores elevados de Cmax y Cmin

• Otros agentes nefrotóxicos

o Cefalotina

o Ciclosporina

o Anfotericina B

o Cisplatino


Predicción de nefrotoxicidad. Nomograma de Moore

Moore RD et al. JAMA. 256: 864. 1986


Monitorización de aminoglucósidos. Laboratorio clínico


Recogida de muestra

Suero

Plasma (citrato, aedt, oxalato)

Coagulación completa muestra

Tubos de vidrio o plástico sin gel

Evitar hemólisis (cent. 8-10.000 rpm x 10 min.)

Almacenadas hasta 24 horas (2 – 8ºC)

Precaución muestras varios antibióticos • (Análisis inmediato o congelación muestra)


Monitorización de aminoglucósidos. Laboratorio clínico

Técnicas analíticas

• Inmunoensayo polarización fluorescente (FPIA) (****)

• Enzimoinmunoensayo de micropartículas (MEIA) (***)

• Enzimoinmunoensayo (EMIT) (***)

• Ensayo homogéneo turbidimétrico (PETINIA) (***)

• Radioinmunoensayo (RIA) (***)

• Inmunoensayo radioenzimático (REA) (**)

• Cromatografía líquida (HPLC) (**)


Interferencias analíticas

ERROR < 10% CON AxSYM (Gentamicina) - Bilirrubina 15 mg/dl Error <5% - Hemoglobina 1.0 g/dl Error <10% - Triglicéridos 880 mg/dl Error <10%

- Proteína total 3.2-12.8 g/dl Error <10%

Abbott Axsym System. Abbott Laboratories. 2002


DOSIFICACIÓN CONVENCIONAL A. El muestreo se realiza al inicio (3ª-4ª DOSIS): 2-3 muestras sangre.

Primeras 24-48 horas. B. Preferentemente pico y valle C. Deben transcurrir 0.5-1 horas desde el final de la infusión para el

máximo D. Cuando la infección está bajo control el nivel mínimo ayuda a

prevenir toxicidad E. Cuando la eficacia clínica es prioritaria se dará mayor valor al nivel

máximo DOSIFICACION EXTENSION INTERVALO F. Regímenes Dosis/día (τ=24 HORAS): Nivel máximo (0.5-1 hora

después infusión) e intermedio (8-12 horas). Monitorización 1ª dosis

G. Regímenes Dosis/día (τ>24 HORAS): Nivel máximo (0.5-1 hora después infusión) e intermedio (24 horas). Monitorización 1ª dosis

Metodología monitorización. Toma de muestra



Muestreo • Regímenes convencionales

o Valle y Pico (3ª - 4ª dosis) • Regímenes Dosis/día

o Pico y nivel 8-12 horas (1ª dosis) • Muestrear inicio tratamiento

o ↑ supervivencia • Muestreo frecuente U.C.I.

o ↑ Variabilidad farmacocinética


Supervivencia o mortalidad. Factores clínicos asociados

Moore RD. et al., J. Infec. Dis. 149: 443. 1984

Severidad de la patología

Niveles máximos terapéuticos precoces

Recuento inicial de leucocitos

Temperatura


Influencia del nivel máximo inicial

Resultado del tratamiento

Exito Fracaso

78% 22%

32% 68%

> 7 µg/ml* > 28 µg/ml**

*Gentamicina y tobramicina **Amicacina

Moore RD. et al., Am. J. Med. 77: 657. 1984

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2 EXITO FRACASO

Cmax

< 7 µg/ml* < 28 µg/ml**


Muestreo aminoglucósidos



Muestreo semanal

Cultivos clínicos con elevada CMI

Pacientes no mejoran clínicamente

Función renal inestable

Duración terapia > 10 días


Individualización farmacocinética

Estimación de parámetros cinéticos

• Regresión no lineal simple

• Regresión no lineal bayesiana

• Pks, capcil, drugcalc, etc..

• Disponibilidad modelos de población

Modelo cinético monocompartimental

• Volúmen de distribución (Vd) Dosis

• Aclaramiento eliminación (Cl) intervalo


Unidad farmacocinética clínica (UFC) Informe para la planta

Nueva pauta posológica aminoglucósidos

Hora de implantación

Posteriores tomas de muestra

Control de creatinina

Audiometría periódica


Poblaciones especiales. Monitorización aminoglucósidos

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes pediátricos: prematuros

Pacientes neoplásicos: hematológicos

Pacientes críticos: U.C.I, quemados

Pacientes con fibrosis quística


Correlación entre Ke Gentamicina y Clcr

CLcr (mL/min)

Ke

(h

-1)

GENTAMICINA

Zaske DE et al. Antimicrog. Ag. Chemother. 21(3): 407. 1982


Gentamicina: recién nacidos. Relación nivel/dosis

Cmax/Dosis

EG (semanas)

28-34 35-38 >38

0

1,0

2,0

3,0

3,5

0,5

1,5

2,5

EG (semanas) 28-34 35-38 >38

Cmin/Dosis

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Izquierdo M. et al., Ther. Drug Monit. 14: 177. 1992


Monitorización de gentamicina Paciente prematuro. EG 35 semanas EP 1 día

Inicio 2.5 mg/Kg/12 h

Cl=0.10 l/h Vd=0.57 l/Kg T1/2=8 h

Final 4.2 mg/Kg/24 h


Dosificación de gentamicina en neonatos

Dosis/día (mg)

20

10

A B C A B C

15

30

45

1 2 3

0

2

4

6

30

Intervalo dosif. (horas)

A: EG 28-33 semanas B: EG 35-38 semanas C: EG > 38 semanas

Inicial

Optima

Izquierdo M. et al., Ther. Drug Monit. 14: 177. 1992

1 2 3

0

2

4

6


Gentamicina neonatos. Extensión del intervalo

Lanao JM et al. J. Antimicrob. Chemother. 54: 193. 2004


Neoplasias hematológicas. Utilización de antibióticos

Complicaciones infecciosas: 50-70% de la mortalidad

Tratamiento procesos febriles en neutropénicos

Necesidad de concentraciones máximas elevadas

Asociaciones de antibióticos

Alteraciones farmacocinéticas

Necesidades de dosificación mayores


Monitorización de amicacina. Paciente hematológico. 35 años. 65 kg. Leucemia. Hipoalbuminemia

Inicio 7.5 mg/Kg/12 h

Cl=8.97 l/h Vd=0.39 l/Kg T1/2=1.9 h

Final 12.3 mg/Kg/12 h


Paciente hematológicos. Amicacina

Distribución de frecuencias de la dosis

15 20 25 30 35 40 45

Frecuencia

Amicacina (mg/Kg/día)

Zeitany RG. et al., Antimicrob. Ag. Chemother 34: 702. 1990

0

2

4

6

8


FLUIDOTERAPIA

NUTRICION PARENTERAL

POLITERAPIA

VENTILACION MECANICA

CIRUGIA MAYOR

Pacientes de U.C.I.


Efectos fisiopatológicos en PK

Roberts JA et al. Lancet Inf Dis. 14:498-509. 2014. Roberts JA. Antimicrobial Prescribing. Biomerieux. 2018


SEPSIS

GASTO CARDIACO

PERMEABILIDAD CAPILAR FLUIDOS

DISFUNCIÓN ORGANOS

ACLARAMIENTO VOLUMEN DISTRIBU.

VIDA MEDIA ACLARAMIENTO

CONCENTRACIÓN SÉRICA

CONCENTRACIÓN SÉRICA


Amicacina U.C.I.

Varón, 32 años, 185 cm, 60 kg, creatinina 0.9 mg/dl

• Cirugía cardiovascular de alto riesgo

• Ventilación mecánica

• Sepsis gram (-)

• Amicacina perfusión i.v. 30 min.

• Dosis inicial: 500 mg/12 horas


Inicio 8.3 mg/Kg/12 h 500 mg/12 h

Cl=6.75 l/h Vd=0.44 l/Kg t1/2=2.72 h

Final 13.3 mg/Kg/12 h 800 mg/12 h

Monitorización amicacina. Paciente U.C.I.


Inicio 8.3 mg/Kg/12 h 500 mg/12 h

Cl=6.75 l/h Vd=0.44 l/Kg t1/2=2.72 h

Final 26.6 mg/Kg/24 h 1600 mg/24 h

Monitorización amicacina. Paciente U.C.I. (Dosis día)


Paciente de U.C.I. Amicacina. Variabilidad intraindividual

2500

2000

1500

1000

500

0

5 6 12 14 18

Dosis amicacina (mg/día)

Día de tratamiento

Vd: 0,52 l/Kg Clcr: 122 (ml/min)





Edad: 52 Peso: 70 Varón


100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

93

91

89

87

85

83

81

79

Intervalo dosificación

Pacientes de U.C.I. Nomograma gentamicina

q12h q18h q24h q36h q72h

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

% Dosis choque

Dosis de choque 3 mg/Kg

Watling SM et al. Ann. Pharmacother. 27: 151. 1993.


Pacientes críticos. Implicaciones de la monitorización

Volúmenes de distribución elevados: altas dosis

Función renal variable: cambios de intervalo

Variabilidad intraindividual: muestreo frecuente

Mayor control farmacocinético y clínico


Aminoglucósidos. Conclusiones

1. Técnica analítica recomendada FPIA

2. Monitorizar al inicio del tratamiento

3. Muestrear pico y valle

4. Modelo cinético monocompartimental

5. Estimación bayesiana de parámetros

6. Fundamental en ciertas poblaciones


Bibliografía recomendada

Abdul-Mutakabbir JC, Kebriaei R, Jorgensen SCJ, Rybak MJ. Teaching an Old Class New Tricks: A Novel Semi-

Synthetic Aminoglycoside, Plazomicin. Infect Dis Ther. doi: 10.1007/s40121-019-0239-0. 2019.

Álvarez-Lerma F, Olaechea P, Grau S, Marín M, Domínguez-Gil, A, Lanao JM, Soy D, Alos M, Calvo MV, Sádaba B,

Mediavilla, Fatela D. Recomendaciones para la monitorización de antibióticos en pacientes críticos ingresados en

UCI. Enferm Infecc Microbiol Clin 26(4):230-9. 2008.

Boyer A, Gruson D, Bouchet S, Clouzeau B, Hoang-Nam B, Vargas F, Gilles H, Molimard M, Rogues AM, Moore N.

Aminoglycosides in septic shock: an overview, with specific consideration given to their nephrotoxic risk. Drug Saf.

Apr;36(4):217-30. 2013

Destache CJ. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity--a focus on monitoring: a review of literature. J Pharm Pract.

27(6):562-6. 2014.

Fernández de Gatta MM, Martin-Suarez A, Lanao JM. Approaches for dosage individualisation in critically ill

patients. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 9(11):1481-93. 2013.

Jager NG, van Hest RM, Lipman J, Taccone FS, Roberts JA. Therapeutic drug monitoring of anti-infective agents in

critically ill patients. Expert Rev Clin Pharmacol. 9(7):961-79. 2016.

Kim MJ, Bertino JS Jr, Erb TA, Jenkins PL, Nafziger AN. Application of Bayes theorem to aminoglycoside-associated

nephrotoxicity: comparison of extended-interval dosing, individualized pharmacokinetic monitoring, and multiple-

daily dosing. J Clin Pharmacol. 44(7):696-707. 2004. Erratum in: J Clin Pharmacol. 44(9):1072-4. 2004.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23508544





















Bibliografía recomendada

Lanao JM, Calvo MV, Mesa JA, Martín-Suárez A, Carbajosa MT, Miguelez F, Domínguez-Gil A. Pharmacokinetic

basis for the use of extended interval dosage regimens of gentamicin in neonates. J Antimicrob Chemother.

54(1):193-8. 2004.

Muller AE, Huttner B, Huttner A. Therapeutic Drug Monitoring of Beta-Lactams and Other Antibiotics in the

Intensive Care Unit: Which Agents, Which Patients and Which Infections?. Drugs. 78 (4): 439–451. 2018.

Prescott WA Jr, Nagel JL. Extended-interval once-daily dosing of aminoglycosides in adult and pediatric patients

with cystic fibrosis. Pharmacotherapy. 30(1):95-108. 2010.

Roberts JA, Norris R, Paterson DL, Martin JH. Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br J Clin

Pharmacol. 73(1):27-36. 2012.

Smits A, Kulo A, van den Anker J, Allegaert K. The amikacin research program: a stepwise approach to validate

dosing regimens in neonates. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 13(2):157-166. 2017.

Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ.. Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides in neonates. Clin

Pharmacokinet. 48(2):71-88. 2009. Erratum in: Clin Pharmacokinet. 48(3):209-10. 2009.

Wong G, Sime FB, Lipman J, Roberts JA. How do we use therapeutic drug monitoring to improve outcomes from

severe infections in critically ill patients? BMC Infect Dis. 28;14:288. 2014.

Zazo H, Martín-Suárez A, Lanao JM. Evaluating amikacin dosage regimens in intensive care unit patients: a

pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis using Monte Carlo simulation. Int J Antimicrob Agents. 42(2):155-

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wong%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25430961

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sime%20FB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25430961

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lipman%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25430961

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Roberts%20JA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25430961





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