Dinámica Molecular

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Departamento de Química Inorgánica y Nuclear

Dr. Sigfrido Escalante Tovar

Modelación Molecular

1nov-08

El campo de fuerzas

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La mecánica molecular no puede:

• Proveer parámetros.

• Calcular valores “naturales” (enlaces, ángulos, cargas, etc.)

• Abordar estructuras inestables (edos. de transición)

• Simular modificación estructural (reacciones)

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• Simular modificación estructural (reacciones)

• Tomar en cuenta dependencia conformacional de las cargas eléctricas.

• En general no puede tomar en cuenta ningún efecto relacionado con redistribución de electrones.

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Métodos de la mecánica molecular

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Asisted Model Building with Energy Refinement (AMBER)

Chemistry at Harvard Macromolecular Mechanics (CHARMM)

Consistent Force Field (CFF)

Carbohidrate Hidroxyls represented by External Atoms (CHEAT)

DREIDING

Empirical Conformational Energy Program for Peptides (ECEPP)

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Campos de fuerzas

Empirical Conformational Energy Program for Peptides (ECEPP)

Empirical Force Field (EFF)

Gronigen Molecular Simulation (GROMOS)

Molecular Mechanics (MM1, MM2, MM3, MM4)

Universal Force Field (UFF)

Optimized Potentials for Liquid Simulation (OPLS)

Tripos

…

El factor tiempo

La mayoría de las propiedades de interés involucran movimientos de las moléculas:

• Propiedades cinéticas de líquidos y sólidos.

• Reacciones

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• Reacciones

• Solubilidades

• Propiedades termodinámicas

• Formación de enlaces

• Plegamiento de proteínas, polímeros y ácidos nucleicos.

• …5

Dinámica Molecular

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Ciclo general del cálculo

- Calcular la energía potencial E(r1, r2, …rn)

- Calcular la fuerza en cada átomo

- Calcular la aceleración en cada átomo

- Calcular la velocidad de cada átomo

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- Calcular la velocidad de cada átomo

- Calcular la nueva posición de cada átomo

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Dinámica Molecular

• La dinámica molecular DM calcula los movimientos “reales” de un sistema a partir del cual pueden calcularse propiedades moleculares promedio en el tiempo.

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• Las propiedades se calculan mediante expresiones derivadas de la mecánica estadística.

• La DM muestrea, en general, ensambles moleculares de tipo microcanónico pero puede aplicarse a otros tipos de ensambles.

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Ensambles moleculares

• Los estados de equilibrio en cada ensamble se

caracterizan de la manera siguiente:

- ensamble canónico: mínima energía libre de

Helmholtz (A)

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- ensamble microcanónico: máxima entropía (S)

- ensamble isotérmico-isobárico: mínima energía

libre de Gibbs (G)

- ensamble gran canónico: máximo presión x

volumen (PV)

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Las propiedades

• La energía interna:

• La capacidad calorífica:

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• La capacidad calorífica:

• La temperatura:

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¿Con qué frecuencia debe repetirse el

ciclo de cálculo?

tiempos en proteínas:

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Movimiento Tiempo (s)

Vibración de enlaces 10-14

Rotación de cadenas laterales 10-11 - 10-10

11

Liberación torsional de grupos

sepultados

10-11 - 10-9

Rotaciones de regiones

globulares

10-11 - 10-7

Rotación de cadenas laterales

en el interior

10-4 - 1

Desnaturalización local 10-5 - 10

1 ps = 10-12 1 fs= 10-15

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El intervalo ∆∆∆∆t• Como regla práctica, el tamaño del intervalo ∆t

debe ser aproximadamente 1/10 de la frecuencia de movimiento más alta, es decir, 1/10 del tiempo de la vibración de un enlace.

• Esto da un tamaño ∆t del orden de 1 fs = 0.001 • Esto da un tamaño ∆t del orden de 1 fs = 0.001 ps.

• Si se mantienen las distancias fijas se puede incrementar el ∆t por un factor de 2.

• En la práctica se llega, a veces hasta 10 fs.12

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Precaución con dinámica molecular

• El tamaño del intervalo de tiempo es muy pequeño: usualmente 1-2 fs.

• El tiempo total de simulación está limitado a 300-500 ps.

• La exploración del espacio conformacional es • La exploración del espacio conformacional es limitada.

• Los errores numéricos se acumulan conforme el tiempo de simulación crece.

• Tener presente que:

En general, la dinámica molecular es excelente para predecir estructuras no realistas

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Protocolo estándar de DM

1- Describir al sistema

Definir posiciones atómicas

Definir conectividad (topología)

Definir función de potencial (parámetros)

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Definir función de potencial (parámetros)

Optimizar geometría

Agregar disolvente, contraiones ,etc.

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Protocolo estándar de DM

2- Describir la simulación

Tamaño del intervalo de tiempo

Número de pasos (longitud de la simulación)

Condiciones de la simulación (T,V(P))

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Condiciones de la simulación (T,V(P))

Velocidades iniciales.

Características adicionales (condiciones

periódicas, etc)

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Protocolo estándar de DM

3- Equilibrar al sistema

Equilibrar soluto y disolvente

Definir número y de pasos de calentamiento y

equilibración.

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equilibración.

Monitorear propiedades (Ec, Ep, T, P)

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Protocolo estándar de DM

4- Análisis

Estabilidad de la estructura

Identificar los movimientos moleculares

importantes.

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importantes.

Definir la estructura promedio

Termodinámica.

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Protocolo estándar de DM

Existen otras consideraciones como son:

- las formas de incorporar al disolvente

- las condiciones periódicas

- los alcances de las interacciones (cutoffs)

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- los alcances de las interacciones (cutoffs)

El tamaño S de una caja se ajusta de acuerdo

con: S = D + 2Rcutoff D= tamaño molecular.

- Templado simulado. (simulated annealing)

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Condiciones

periódicas

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Ejercicio:

plegamiento del tripéptido: RGD

Los péptidos en general tienden a formar hélices.

Si se parte de una conformación extendida,

¿será posible apreciar el plegamiento?

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Actividad: Siguiendo el protocolo recomendado,

armar una simulación con el fin de visualizar la

dinámica de plegamiento del RGD.

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