DESARROLLO DE LAS DESARROLLO DE LAS CALCIFICACIONES CALCIFICACIONES
CARDIOVASCULARES CON LA CARDIOVASCULARES CON LA EDADEDAD
Dr. F. Dr. F. GrasesGrasesLaboratoriLaboratori dd’’InvestigaciInvestigacióó en en LitiasiLitiasi RenalRenal
Las calcificaciones coronarias Las calcificaciones coronarias afectan al afectan al 50%50% de las personas de las personas entre entre 4040--4949 aañños y al os y al 80%80% entre entre 6060--6969 aañños.os.
* * ArteriasArterias: altera : altera susu flexibilidadflexibilidad y y facilita trombosis y rupturafacilita trombosis y ruptura
* * VVáálvulaslvulas: da : da lugarlugar a diversos a diversos desdesóórdenesrdenes que que acabanacaban en fallo en fallo cardcardííacoaco
TiposTipos, , composicicomposicióónn y y morfologmorfologííaa
ArteriaArteria VVáálvulalvula
HidroxiapatitaHidroxiapatita: Fosfato : Fosfato ccáálcicolcico((CCáálculoslculos renalesrenales, , calcificacionescalcificaciones cardiovascularescardiovasculares, , huesohueso))
MecanismoMecanismo general de general de formaciformacióónnde una de una calcificacicalcificacióónn vascularvascular
¿¿CCóómomo se se formanforman los los cristalescristales? (1)? (1)
NucleaciNucleacióónn HomogHomogééneanea
Núcleo homogeneo (estable)
crecimiento cristalino
(A)
(B)Inhibidor dela nucleaciónhomogénea
¿¿CCóómomo se se formanforman los los cristalescristales? (2)? (2)NucleaciNucleacióónn HeterogHeterogééneanea
(A)
(B)
Nucleante heterogéneo
Inhibidor de lanucleaciónheterogénea
Inicio de la Inicio de la calcificacicalcificacióónn::NucleaciNucleacióónn heterogheterogéénana LesiLesióónn
CAUSAS:CAUSAS:* * EDAD AVANZADAEDAD AVANZADA* * DiabetesDiabetes* * AgentesAgentes citotcitotóóxicosxicos* * HipertensiHipertensióónn* * ObesidadObesidad* * HipercolesterolemiaHipercolesterolemia ((LDLLDL↑↑, , HDLHDL↓↓))* * TriglicTriglicééridosridos elevadoselevados* Infecciones* Infecciones
OtrosOtros factores promotores de la factores promotores de la calcificacicalcificacióónn::
* * HipercalcemiaHipercalcemia
* * HiperfosfatemiaHiperfosfatemia
Factores Factores represoresrepresores de la de la calcificacicalcificacióónn::
* Inhibidores de la * Inhibidores de la cristalizacicristalizacióónn
* * MecanismosMecanismos celularescelulares de defensade defensa
Inhibidores de la Inhibidores de la cristalizacicristalizacióónnNucleaciNucleacióónn HeterogHeterogééneanea
(A)
(B)
Nucleante heterogéneo
Inhibidor de lanucleaciónheterogénea
* * Inhibidores de la Inhibidores de la cristalizacicristalizacióónn::-- PirofosfatoPirofosfato11
-- FitatoFitato22
-- (Mg)(Mg)
1.1.-- KA KA LomashviliLomashvili, S , S CobbsCobbs, RA , RA HennigarHennigar, KI , KI HardcastleHardcastle, WC , WC OO’’NeillNeill. . PhosfatePhosfate--inducedinduced vascular vascular calcificationcalcification: : rolerole of of pyrophosphatepyrophosphate and and osteopontinosteopontin. . J.Am.Soc.NephrolJ.Am.Soc.Nephrol. 15: 1392. 15: 1392--1401 (2004)1401 (2004)2.2.-- F F GrasesGrases, P , P SanchisSanchis, J , J PerelloPerello, B Isern, RM Prieto, C , B Isern, RM Prieto, C FernandezFernandez--PalomequePalomeque, M , M FiolFiol, O , O BonninBonnin, JJ Torres. , JJ Torres. PhytatePhytate((myomyo--inositolinositol hexakisphosphatehexakisphosphate) inhibits cardiovascular ) inhibits cardiovascular calcificationscalcifications in rats. in rats. Front.BiosciFront.Biosci., 11: 136., 11: 136--142 (2006).142 (2006).
Calcio aortas
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
AIN AIN modificada AIN + 1%IP6 UAR
Grupo
ug /
g te
jido
seco
a,b a,b
MecanismosMecanismos celularescelulares de de defensa :defensa :**HayHay proteinasproteinas que se que se unenunen a la a la hidroxiapatitahidroxiapatita y y actactúúanan seseññalizalizáándolandola::
--movilizanmovilizan macrmacróófagosfagos y y osteoosteoclastos que la clastos que la destruyendestruyen ((OsteopontinOsteopontin ) )
--inhibeninhiben la la acciaccióónn de los de los osteoosteoblastos (blastos ( OsteocalcinOsteocalcin ((BoneBone Gla Gla proteinprotein)) ))
FOSFOPROTEINAS Y FOSFOPROTEINAS Y CARBOXIPROTEINASCARBOXIPROTEINAS
OSIFICACIONOSIFICACION
* * EstudiosEstudios recientesrecientes parecenparecen demostrar que demostrar que proteinasproteinastales como la tales como la osteopontinaosteopontina, , oteocalcinaoteocalcina y y osteonectinaosteonectina, , NONO estestáánn envueltosenvueltos en las en las etapasetapasinicialesiniciales de los de los procesosprocesos de de calcificacicalcificacióónn aaóórticartica, , aunqueaunque desempedesempeññenen una una funcifuncióónn posterior de posterior de regulaciregulacióónn..
GadeauGadeau AP, et al. AP, et al. Time Time coursecourse of of OsteopontinOsteopontin, , OsteocalcinOsteocalcin, and , and OsteonectinAccumulationOsteonectinAccumulation and and calcificationcalcification afterafter acuteacute vesselvessel wallwall injuryinjury. . TheThe journalOfjournalOf HistochemistryHistochemistry and and CytochemistryCytochemistry, 49, 79, 49, 79--86, 2001.86, 2001.
Control del desarrollo de calcificaciones tisulares.
(A) Los inhibidores de la cristalización impiden o dificultan el desarrollo de hidroxiapatita (HAP) o depósito mineral en el tejido lesionado
(B) Los moduladores celulares, entre las posibles acciones, destruirían los microdepósitos minerales mediante la fagocitosis de los mismos.
Factores Factores represoresrepresores
* Inhibidores de la * Inhibidores de la calcificacicalcificacióónn y mecay meca--nismosnismos celularescelulares de defensa de defensa actactúúanansimultsimultááneamenteneamente, , evitandoevitando el el desarrollodesarrolloy y progresiprogresióónn de los de los cristalescristales de de hidroxihidroxi--apatita.apatita.
AcciAccióón protectora de proten protectora de proteíínas de elevada nas de elevada concentraciconcentracióón plasmn plasmáática : la FETUINAtica : la FETUINA
A A HeissHeiss, A , A DuChesneDuChesne, B , B DeneckeDenecke, J , J GrotzingerGrotzinger, K Yamamoto, T , K Yamamoto, T RenneRenne, W , W JahnenJahnen--DechentDechent. . StructuralStructural basis basis ofof calcificationcalcification inhibitioninhibition by by FetuinFetuin--A. A. J J BiolBiol ChemChem, 278, , 278, 1333313333--13341, 200313341, 2003
¿¿CuCuáándondo se se produceproduce la la calcificacicalcificacióónn cardiovascular?cardiovascular?
IndividuosIndividuos sanossanos Individuo conIndividuo concalcificacionescalcificaciones
RepresoresRepresores PromotoresPromotoresRepresoresRepresores PromotoresPromotores
SOLUCIONESSOLUCIONES
ELIMINARELIMINAR CirugCirugííaa
PREVENIRPREVENIR Actuar Actuar previamentepreviamenteo en las o en las primerasprimeras fasesfasesde la de la calcificacicalcificacióónn, , evitandoevitando lalapromocipromocióónn e e incrementandoincrementando loslosfactores factores represoresrepresores
CONCLUSICONCLUSIÓÓNN
* Es * Es necesarionecesario identificar factores identificar factores promotores, promotores, relacionarlosrelacionarlos con el con el tipotipode de calcificacicalcificacióónn y estudiar y estudiar ccóómomoevitarlosevitarlos..
* Es * Es necesarionecesario identificar factores identificar factores represoresrepresores y estudiar y estudiar sussus efectosefectos