Diagnóstico y Manejo de las
Dislipidemias
Dr. Alberto Maiz G.
Profesor Titular
Depto. de Nutrición, Diabetes y Metabolismo
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
5 de Agosto de 2005
2º CURSO INTERNACIONAL: FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARES
3ª JORNADAS REGIONALES DE CARDIOLOGÍA
UNIVERSIDAD DE TALCA
• Prevalencia de Dislipidemias
• C-LDL, principal objetivo en el tratamiento de
las dislipidemias (NCEP)
• Niveles recomendables de C-LDL. Evidencias
de los últimos estudios clínicos
• Terapia combinada de Hipolipemiantes
• C-HDL ¿la próxima meta?
Diagnóstico de Dislipidemias
Etiopatogenia:
• Primaria (genética)• Secundaria a patologías asociadas• Secundaria a factores ambientales
(dieta, estilos de vida, drogas)• Mixta (genética + secundaria)
Diagnóstico de Dislipidemias
Clínico:
• Hipercolesterolemia: ↑↑↑↑C-LDL s/ RCV global
•Hipertrigliceridemia: Tgls > 150 mg/dl
• Hiperlipidemia mixta: C-LDL y Tgls
• C-HDL bajo: < 40 mg/dl
C-LDL = C-total - (C-HDL + Tgls/5)
RCV: - Hombre ≥≥≥≥ 45 / Mujer ≥≥≥≥ 55- Enf CV familiar precoz- Tabaco- HTA- DM- C-HDL< 35
Encuesta Nacional de Salud - CHILE 2003 (n 3.619 > 17 años)
Riesgo Cardiovascular
(criterio NCEP-ATPIII)
Prevalencia de Dislipidemias
↑↑↑↑ C-LDL 24,9%
↑↑↑↑ Tgls (>150) 27,0%
↓↓↓↓ C-HDL (<40) 39,3%(EMN Minsal - PUC, 2003)
54,9% tienen un RCV alto (2 o más FRCV) o muy alto
Prevalencia de Dislipidemias en Chile
(Criterio NCEP-ATP III. Encuesta Nacional de Salud. Minsal-PUC)
Tgls >150 C-HDL <40
C-LDL↑↑↑↑ según RCV Nacional VII Región
↑↑↑↑ Tgls 27 34
↓↓↓↓ C-HDL 39 69
↑↑↑↑ C-LDL 25 21
National Cholesterol Education Program
Guidelines: Objetivo principal C-LDL
?1970s ATP I 1988
ATP II 1993
ATP III 2001
ATP III Update2004
Framingham,
MRFIT,
LRC-CPPT,
Coronary
Drug Project,
Helsinski
Heart Study,
CLAS
Angiográficos
FATS,
POSCH,
SCOR,
STARS,
Ornish,
MARS
Meta-análisis
Holme,
Rossouw
4S,
WOSCOPS,
CARE,
LIPID,
AFCAPS/Tex
CAPS,
VA-HIT,
MIRACL,
AVERT
HPS,
PROSPER,
ALLHAT-LLT,
ASCOT-LLA,
PROVE IT
CARDS,
TNT......
Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17–S21.
25
20
15
10
5
0
Patients with CHD event (%
)
2.3
(90)2.8(110)
3.4(130)
3.9(150)
4.4(170)
4.9
(190)5.4(210)
S = statin-treated P = placebo-treated
*Extrapolated to 5 y
4S-P
CARE-P
LIPID-P4S-S
WOSCOPS-SWOSCOPS-P
AFCAPS-PAFCAPS-S
LIPID-S
CARE-S
Primary preventionSimvastatin
Pravastatin
LovastatinPROSPER-S
PROSPER-P
HPS-S
HPS-P
Atorvastatin
ASCOT-S*ASCOT-P*
Secondary prevention
TNT
IDEAL
?
LDL-C mmol/L (mg/dL)
Estatinas: los grandes estudios
Relación entre C-LDL y RCV
Riesgo CV
C-LDL (mg/dl)100
Curvilínea: más bajo mejor
con menor efectividad
60
HPS (5 años)
Simvas 40 mg ↓ RR 26%Simvas 40 mg ↓ RR 22%
PROVE IT (2 años)
Pravas 40 mg
Atorvas 80 mg ↓ RR 16%
TNT (5 años)
Atorvas 10 mg
Atorvas 80 mg ↓ RR 22%
“mientras más bajo, mejor”
Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: 227-39
LaRosa JC et al N Engl J Med 2005; 352
ATP III Update: Metas terapéuticas para el C-LDL
Grundy SM el al. Circulation 2004;110: 227-230
Riesgo CV C-LDL
Alto(EC o equivalentes
Riesgo CV a 10 años >20%)
Moderadamente Alto(≥ 2 factores de riesgoRiesgo CV a 10 años 10-20%)
Moderado(≥ 2 factores de riesgoRiesgo CV a 10 años <10%)
Bajo(0-1 factor de riesgo)
<<<< 100 mg/dl
Opcional <<<< 70 mg/dl
<<<< 130 mg/dlOpcional <<<< 100 mg/dl
<<<< 130 mg/dl
<<<< 160 mg/dl
HPS Heart Protection Study PROSPER Prospective Study of Pravastatine in the Elderly at Risk ALLHAT-LLT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Lipid Lowering Trial ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm PROVE-IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy
NCEP - ATP III Update
HPS Heart Protection Study PROSPER Prospective Study of Pravastatine in the Elderly at Risk ALLHAT-LLT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Lipid Lowering Trial ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm PROVE-IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy
Grundy SM el al. Circulation 2004;110: 227-230
• Pacientes de Muy Alto Riesgo con meta
C-LDL <70 mg/dl:
Enf CV ateroesclerótica establecida+ múltiples factores de riesgo (esp DM)+ factores de riesgo no controlados (tabaco)+ Sindrome Metabólico (↑↑↑↑ TGs ↓↓↓↓ C-HDL)+ Sindromes coronarios agudos
• Pacientes con ↑↑↑↑ TGs ↓↓↓↓ C-HDL:
Considerar Ac. nicotínico o fibratos asociados a drogas reductoras de C-LDL
Tratamiento de ↑↑↑↑ C-LDL: ↑↑↑↑ actividad del receptor LDL/ApoB-E y ↓↓↓↓ C-LDL
1. Dieta:
– ↓ grasas saturadas y trans ácidos grasos
– ↓ colesterol y agregar esteroles y estanoles
2. Fármacos
– Inhibidores de síntesis de Col: estatinas
– Inhibidores de absorción de Col: ezetimibe
– Resinas/secuestrantes de sales biliares
(colesteramina, colesevelam)
Efectividad de las Drogas Hipolipemiantes (%)
C-LDL C-HDL Tgls
Estatinas ↓↓↓↓ 20-60 ↑↑↑↑ 5-15 ↓↓↓↓ 10-30
Ezetimibe ↓↓↓↓ 15-20 ↑↑↑↑ 0-5 ↓↓↓↓ 0-5
Fibratos ↓↓↓↓ 0-20 ↑↑↑↑ 10-20 ↓↓↓↓ 20-50
Ac. Nicotínico ↓↓↓↓ 15-25 ↑↑↑↑ 15-35 ↓↓↓↓ 20-50
Fármacos para el Tratamiento de las
Dislipidemias
Estatinas: los más potentes hipolipemiantes
derivados de un principio muy antiguo
Dinastía Zhou 770-221 DC: bebidas
fermentadas de arroz con el hongo
Monascus purpureus
Li Shizhen: BEN CAO GANG MU (Grand Materia Medica), Dinastía Ming, 1578 DC
• Endo A. Monacolin K a new hypocholesterolemic agentproduced by Monascus species. J Antibiot 1979; 32: 852
Describe las Monacolinas aislando Mevalonina (Lovastatina)
VLDL
IDL
↓↓↓↓ LDL↑↑↑↑LDL-R
LDL-R
SR-A
Llp
Estatinas
VIA ENDOGENA
Ac.grasoslibres
acetil-CoA
HMG-CoA
Mevalonato
Farnesil-PP
Escualeno
↓↓↓↓ Colesterol:
↑ LDL-R
↓↓↓↓ LDL
macrófago
tejidos
LDLoxHMG-CoA
reductasa
Farnelisación y
Genarilación
de proteínas
↓↓↓↓ Colesterol
Efectos Extralipídicos Cardiovasculares
Estatinas
↓↓↓↓ C-LDL
• Efecto anti-inflamatorio
• Mejoría disfunción endotelial
• Efecto anti-trombótico
⇒⇒⇒⇒ Menor aterogénesis⇒⇒⇒⇒ Estabilización de placas
• ↑↑↑↑ eNOS • Modulan vasoconstricción (endotelina-1,
angiotensina II)• ↓↓↓↓ PCRs, expresión de MPC-1, Pselectina,
VCAM-1, ICAM-1 y citokinas mediadas por NF-kB
• Efecto anti-oxidante: reducen ox-LDL y NADH oxidasas dependientes de Rho
Estatinas: Toxicidad
Hepática: ↑↑↑↑ transaminasas en 0,5 a 2 % es dosis
dependiente y reversible
Miopatías: ~ 5 %, similar al placebo
Rabdomiolisis: < 0,1 %; muerte < 1 por millón
Factores de riesgo:•Altas dosis
•Insuficiencia renal o hepática
•Edad mayor 70 años
•Interacción de drogas: Fibratos (GEMFIBROZILO) Ac. nicotínico,
macrólidos, fluoconazol, ketoconazol, fluoxetina,verapamil,
ciclosporina, inhibidores proteasa en HIV, jugo pomelo
MANAGEMENT OF CARDIOVASCULAR RISK: MANAGEMENT OF CARDIOVASCULAR RISK:
THE VALUE OF STATIN THERAPYTHE VALUE OF STATIN THERAPY
Brendan M. Buckey, MD, DPhil. Director Clinical Trials Unit,
Department of Pharmacology and Therapeutics. National University
of Ireland, Cork, Ireland
XV International Symposium on Drugs Affecting Lipid
Metabolism. Venice, October 24 - 27, 2004
El efecto adverso más importante de las
estatinas en un paciente de alto riesgo
cardiovascular, es que no se las tome !
El Porqué Combinar Hipolipemiantes
• Las metas para el C-LDL se alcanzan sólo
parcialmente:
• 38% en el estudio L-TAP(Pearson TA et al. L-TAP. Arch Intern Med 2000; 160: 459-67)
• 51% en EUROASPIRE II(EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; 22: 554-72)
• Las estatinas más potentes y a dosis máximas
reducen el C-LDL en 40-60% y disminuyen la
morbi-mortalidad en sólo un 20 a 40%
• En las dislipidemias mixtas con frecuencia no se
alcanzan las metas deseables
0+20 -40-20 -60
Mortalidad total
Muertes coronarias
Muertes CV
Eventos coronarios
Angina
AVE
Claudicación intermitente
Eventos no CV
Reducción del Riesgo Relativo (%)
Reducción del RCV con Estatinas• Atorvastatina • Pravastatina • Simvastatina
LaRosa JC et al. JAMA 1999; 282: 2340-46 / Crouse JR et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1305-10 /
Pedersen TR et al. Am J Cardiol 1998; 81: 333-35.
Combinación de Hipolipemiantes
↑ C-LDL: estatinas + ezetimibe
estatinas + resinas o colesevelam
↑↑↑↑ C-LDL y Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):estatinas + fibratosestatinas + ác nicotínicoestatinas + aceites ω3ezetimibe + fibratos
↑↑↑↑ Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):fibratos + nicotínicos o aceites ω3
El Col-LDL es regulado por el LDL-R cuya expresión
aumenta si ↓↓↓↓ la síntesis de Colesterol (Estatinas)
o su absorción intestinal (Ezitimibe)
Ezetimibe
Estatinas
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
% Red
uccióndebasal a sem
ana 8ª C-LDL C-HDL Tgls
- 3,7
- 25,1 *
1,02,7 *
- 2,9
- 14,0*
estatinas + placebo (n 390)
estatinas + ezetimibe 10 mg (n 379)
*p<<<< 0,01
Gagne C et al. Am J Cardiol 2002; 90: 1084-91
0
20
40
60
80
100
% Pacientes co
n m
eta ATP II
19 %
72 %
p<<<< 0,001
estatina + placebo (n 322)
estatina + ezetimibe (n 305)
Agregar Ezetimibe a Estatinas aumenta la reducción
C-LDL y TGs y los pacientes alcanzan las metas
-12 -13
-24-29-27
-31
-40-36
-50
-40
-30
-20
-10
0
Simva80 mg
EZE +Simva80 mg
Simva20 mg
EZE +Simva20 mg
Simva40 mg
EZE +Simva40 mg
Simva10 mg
EZE +Simva10 mg
% de cambio
en PCRus
Ezetimibe + Simvastatina reduce la PCRus
Sanger PT et al. Am J Cardiol 2003; 92: 1414-18
Efectividad de las Drogas Hipolipemiantes (%)
C-LDL C-HDL Tgls
Estatinas ↓↓↓↓ 20-60 ↑↑↑↑ 5-15 ↓↓↓↓ 10-30
Ezetimibe ↓↓↓↓ 15-20 ↑↑↑↑ 0-5 ↓↓↓↓ 0-5
Fibratos ↓↓↓↓ 0-20 ↑↑↑↑ 10-20 ↓↓↓↓ 20-50
Ac. Nicotínico ↓↓↓↓ 15-25 ↑↑↑↑ 15-35 ↓↓↓↓ 20-50
Fármacos para el Tratamiento de las
Dislipidemias
4 4
PPARα RXR
retinoico
Fibrato
AGGTCA XAGGTCA
PPRE (DR-1)
Mecanismo de acción de los Fibratos
– agonistas PPARαααα -
Regulación de la
Transcripción de genes• Metabolismo lipídico• Inflamación• Función endotelial
Lipoproteínas:
↑↑↑↑ Apo AI y Apo AII
= ↑↑↑↑ HDL
↑Lipasa Lp y ↓↓↓↓ Apo CIII
= ↓↓↓↓ Tgls, rQM e IDL ↓↓↓↓ LDL p&d
VLDL
IDL
LDL
Mecanismo de Acción de Niacina (Ac. Nicotínico)
↓↓↓↓ AGL
1 ↓↓↓↓ Lipolisis↓↓↓↓ Síntesis de TGs y apoB
↓↓↓↓ Secreción VLDL y ↑↑↑↑ Llp
↓↓↓↓Tgls↓↓↓↓ VLDL-IDL y rQM
↓↓↓↓ LDL p&d (ox)
↑↑↑↑ C-HDL↓↓↓↓ catabolismo de ApoA1
2 ↑↑↑↑ eflujo Col
↑↑↑↑ PPARγγγγ y ABCA1HDLn
macrófago
tejidos
LDLp&d
1
↓↓↓↓ TGsApoB
HDL3
HDL2
Llp
2
Karpe F et al. Lancet 2004; 363: 1892-4
Rubic T et al. Biochem Pharmacol 2004; 67: 411-9
2
Combinación de Hipolipemiantes
↑ C-LDL: estatinas + ezetimibe
estatinas + resinas o colesevelam
↑↑↑↑ C-LDL y Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):estatinas + fibratosestatinas + ác nicotínicoestatinas + aceites ω3ezetimibe + fibratos
↑↑↑↑ Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):fibratos + nicotínicos o aceites ω3
La combinación de Pravastatina o Simvastatina +
Fenofibrato logra efectos complementarios en las
dislipidemias mixtas
-60
-40
-20
0
20
40
166 191
34
- 28 %
- 41 %
22 %
Col-LDL
Col-HDL
TglsCambio porcentual
Ellen RL et al. Am J Cardiol 1998; 81: 608-58
Agregar Niacina LM (Niaspan®) a Estatinas mejora
las dislipidemias mixtas, especialmente el Col-HDL
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
Cambio porcentual
- 8%
- 24%
24%27%
- 23%
- 30%
C-LDL C-HDL Tgls C-LDL C-HDL Tgls
1 g/día 2 g/día
Wolfe ML et al. Am J Cardiol 2001; 87: 476-79
Simvastatina + Ac. Nicotínico reducen la
morbi-mortalidad CV
0
10
20
30
Muerte CHD. IM, AVE, Cirugía RV
a 3 años
Placebo
Niacina LS
+ Simva
23,7
2,6*
89 %
Reducción
Brown BG et al. N Engl J Med 2001; 345: 1583-92
p<0,05
HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)
n 160 con CHD y C-HDL bajo
¿y el futuro…
….C-HDL?
VLDL
IDL
LDLLDL-R
HDLn
HDL2
HDL3
CETPCETP
LCAT
ABCA1
ABCA1
SR-B1
Transporte Reverso del Colesterol
ABCG5/8
Torcetrapib
•Utilización de un potente inhibidor de CEPT (Torcetrapib)
•Doble ciego, placebo control, tres cohortes, 4 semanas
•19 sujetos con C-HDL <<<< 40 mg dl, 9 tratados con
Atorvastatina 20 mg/día
•Tres cohortes:
1)Atorvastatina 20 mg + Torcetrapib 120 mg,
2)Torcetrapib 120 mg
3)Torcetrapib 240 mg/día
**
0
40
80
120
160
T120-A20 T120 T240
Efecto del Torcetrapib sobre los niveles del C-LDL sérico en
humanos
Inicial
4 semanas
**
Col LDL mg/dl * p=
<0.001
T120-A20= Atorvastatina 20 mg/día
Torcetrapib 120 mg/día
T120 = Torcetrapib 120 mg/día
T240 = Torcetrapib 240 mg/día
Torcetrapib aumenta el Col-HDL
Brousseau MA. N Engl J Med 2004; 350: 15
*
0
20
40
60
80
T120-A20 T120 T240
Efecto de Torcetrapib sobre el C-HDL en humanos
Inicial
4 semanas
Col HDL mg/dl
* *
*
* p= <0.001
THE CETPTHE CETP--INHIBITOR TORCETRAPIB RAISES HDL AND INHIBITOR TORCETRAPIB RAISES HDL AND
PREVENTS AORTIC ATHEROSCLEROSIS IN RABBITSPREVENTS AORTIC ATHEROSCLEROSIS IN RABBITSL.A. Morehouse, et al. Cardiovascular and Metabolic Diseases and General
Pharmacology Pfizer Global Research and Development, Croton CT. USA
Conejos con dieta hiperlipemiante y aterogérnica
Controles sin Torcetrapib
• Col noHDL 645 ± 105 mg/dl
• Col HDL 57 ± 6 mg/dl
• CETP normal
• Superficie aórtica con
lesiones ateroescleróticas
39,8 ± 5,4 %
Experim. con Trocetrapib
• Col noHDL 690 ± 104 mg/dl
• Col HDL 207 ± 32 mg/dl
• CETP inhibida en 70 a 80 %
• Superficie aórtica con
lesiones ateroescleróticas
16,4 ± 3,4 %
XV International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. Venice, October 2004
Reducción de 60 % (p<<<< 0,001)
• En población con angina inestable
•••• Estudio clínico prospectivo, controlado,
randomizado, doble ciego.
•••• Administración EV de placebo y un complejo
fosfolípido/ ApoA1 Milano recombinada,
1 vez por semana por 5 semanas.
•••• Ultrasonido intravacular coronario
previo y a las 5 semanas de tratamiento
La reducción absoluta del volumen del ateroma en el grupo tratado fue de -14.1 mm3 o 4.2% sobre la basal
(p= <.001)
Cambios en la Ultrasonografía Intravascular
Coronaria después del uso de Liposoma
Fosfolípido/Apo A1 Milano recombinante 15-45
mg/kg EV semanal
Previa Final
Conclusiones♥ La efectiva ↓↓↓↓ C-LDL con estatinas, ha disminuido significativamente el riesgo cardiovascular
♥ A pesar de ello, no se logra una protección en el 70% de los pacientes.
♥ En pacientes de muy alto riesgo, es recomendable llegar a C-LDL <70 mg/dL
♥ La combinación estatinas + ezetimibe es segura y efectiva en ↓↓↓↓ C-LDL. Faltan estudios que demuestren una reducción de los eventos cardiovasculares, al menos similar al de estatinas en altas dosis
♥ La combinación estatinas + fibrato o + niaspan mejora las dislipidemias mixtas. Faltan estudios que demuestren una reducción de los eventos cardiovasculares