Análisis de mutaciones KRAS/NRAS en el PEAK: un estudio aleatorizado de
fase 2 de FOLFOX6 más panitumumab (pmab) o bevacizumab (bev) como
tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm)
con KRAS no mutado (WT) Exón 2
Fernando Rivera1, Lee Schwartzberg2, Meinolf Karthaus3, Gianpiero Fasola4, Jean-Luc
Canon5, Hua Yu6, Kelly S, Oliner6, William Y, Go6
1 Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander; 2 The West Clinic, Memphis, TN; 3 Städtisches Klinikum
München GmbH - Klinikum Neuperlach, Munich, Germany; 4 University Hospital S, Maria della Misericordia, Udine, Italy;
5 Centre Hospitalier Notre Dame et Reine Fabiola; Charleroi, Belgium; 6 Amgen Inc,, Thousand Oaks, CA
1
DISCUSIÓN
ANDRES CERVANTES
2
Puntos para la discusión
La importancia de la selección molecular en cáncer de colon avanzado Fortalezas y debilidades del análisis de PEAK ¿Cómo empezar el tratamiento en los pacientes RAS WT?
Grb2 Sos
Shc Grb2
Sos
PI3K Akt
Ras
Raf
MEK1/2
MAPK BAD
Survival Proliferation
PTEN
mTOR
Cell cycle progression
FKHR GSK3 p27
Cyclin D1, E
RAS y la via de señalización EGFR-MAPK
Figure 5.30 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 5.31 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
6
Prevalencia de mutaciones KRAS exon 3/4 Y NRAS EXON 2/3/4
PEAK FIRE3 PRIME N pacientes 221 480 641 KRAS exon 3 4% 4% 4% exon 4 7% 5% 6% NRAS exon 2 5% 4% 3% exon 3 6% 2% 4% exon 4 0% 0% 0% TOTAL 22% 15% 17%
7
DIAGRAMA DEL ESTUDIO PRIME
PRIMER ANALISIS KRAS WT EXON 2 N=696/1096 (60%) SEGUNDO ANALISIS RAS WT EXON 2 N=512/1050 (49%) PFS HR: 0.8 0.72 OS HR: 0.83 0.78
Douillard JY et al. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705
Douillard JY et al. NEJM 2013;369;1023-1034
8
SUPERVIVENCIA GLOBAL DEL ESTUDIO PRIME
Douillard JY et al. NEJM 2013;369;1023-1034
9
DIAGRAMA DEL ESTUDIO PEAK
PACIENTES REGISTRADOS KRAS WT EXON 2 N=285 PACIENTES ANALIZADOS PARA OTRAS MUTACIONES RAS N=221 (77%) PACIENTES NO ANALIZADOS N= 64 (23%) PACIENTES RAS MUTADOS N= 51 PACIENTES RAS WT N=169 (73%)
10
Mejoría de SLP en pacientes con CCRm RAS WT
tratados con Panitumumab + FOLFOX6m
KRAS WT Exón 2 (población ITT) RAS WT (Exones 2,3,4 de KRAS/NRAS)
Eventos n/N (%)
Mediana (IC 95%) meses
Panitumumab + FOLFOX6m
100/142 (70)
10,9 (9,7–12,8)
Bevacizumab + FOLFOX6m
108/143 (76)
10,1 (9,0–12,0)
HRa = 0,84 (IC 95%: 0,64–1,11)
Valor P = 0,22
Eventos n/N (%)
Mediana (IC 95%) meses
Panitumumab + FOLFOX6m
57/88 (65)
13,0 (10,9–15,1)
Bevacizumab + FOLFOX6m
66/82 (80)
10,1 (9,0–12,7)
HRa = 0,66 (IC 95%: 0,46–0,95)
Valor P = 0,03
aModelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado
Pro
po
rtio
n E
ve
nt-
Fre
e
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Months
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Treatment Group
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 142)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 143)
Pro
po
rtio
n E
ve
nt-
Fre
e
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Months
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Treatment Group
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)
Grupo de tratamiento
Panitumumab + FOLFOX6m (n = 142)
Bevacizumab + FOLFOX6m (n = 143)
Grupo de tratamiento
Panitumumab + FOLFOX6m (n = 88)
Bevacizumab + FOLFOX6m (n = 82)
Meses
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s
lib
res d
e e
ven
to
Meses P
rop
orc
ión
de p
acie
nte
s
lib
res d
e e
ven
to
11
SG en pacientes con CCRm RAS WT
y KRAS Exón 2 WT/otras mut en RAS
Seguimiento a largo plazo Fecha cierre base datos 3 Enero 2013
Eventos n/N (%)
Mediana (IC 95%) meses
Panitumumab + FOLFOX6m
10/24 (42)
27 (15.1-NA)
Bevacizumab + FOLFOX6m
21/27 (78)
16.6 (13.3-21.6)
HRa = 0,41 (IC 95%: 0,19-0.87)
Valor P = 0,02
Eventos n/N (%)
Mediana (IC 95%) meses
Panitumumab + FOLFOX6m
30/88 (34)
41,3 (28,8–41,3)
Bevacizumab + FOLFOX6m
40/82 (49)
28,9 (23,9–31,3)
HRa = 0,63 (IC 95%: 0,39–1,02)
Valor P = 0,058
NA: no alcanzada; aModelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado
Pro
po
rtio
n A
liv
e
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Months
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Treatment Group
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)
KRAS WT Exón 2 / Otras Mut en RAS RAS WT (Exones 2,3,4 de KRAS/NRAS)
Pro
po
rtio
nA
liv
e
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Months
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Treatment Group
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 24)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 27)
Grupo de tratamiento Grupo de tratamiento
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s vi
vos
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s vi
vos
Meses Meses
FIRE-3 study design
FOLFIRI + Cetuximab
Cetuximab: 400 mg/m2 i.v. 120min initial dose
250 mg/m2 i.v. 60min q 1w
FOLFIRI + Bevacizumab
Bevacizumab: 5 mg/kg i.v. 30-90min q 2w
mCRC
1st-line therapy
KRAS wild-type
Randomize 1:1
• Primary endpoint: Overall response rate (RECIST 1.0)
• Amendment in October 2008 to include only KRAS wild-type patients
• 150 active centers in Germany and Austria
FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (i.v. bolus);
folinic acid: 400mg/m2
irinotecan: 180 mg/m2
5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46h)
Stintzing S et al. Proc ECCO 17th 2013
Independently
blinded review?
Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)
Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value
Overall response rate
(primary endpoint not met) 62% 58% 0.183
Progression-free survival 10.0 months 10.3 months 0.547
Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=297)
Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=295)
OS
es
tim
ate
HR=0.77
p=0.017
28.7
months
25.0
months
Overall
survival
0.75
1.0
0.50
0.25
0.0 12 24 36 48 60 72
Months since start of treatment
Δ = 3.7 months
FIRE-3 study results
Events
n/N (%)
Median
(months)
95% CI
― FOLFIRI + Cetuximab 91/171
(53.2%)
33.1 24.5 – 39.4
― FOLFIRI + Bevacizumab 110/171
(64.3%)
25.6 22.7 – 28.6
HR 0.70 (95% CI: 0.53 – 0.92)
p (log-rank)= 0.011
Overall survival
RAS* wild-type
0.0 12 24 36 48 60 72
months since start of treatment
171
171 No. at
risk 128
127
71
68
39
26 20
9
6
1
0.75
1.0
0.50
0.25
0.0
Pro
ba
bilit
y o
f s
urv
iva
l
RAS* wild-type: KRAS61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3
Δ = 7.5 months
Stintzing S et al. Proc ECCO 17th 2013
15
SELECCIÓN MOLECULAR EN CA. COLON AVANZADO
ANALISIS RETROSPECTIVO NO PLANIFICADO INICIALMENTE ALTA PALUSIBILIDAD BIOLÓGICA DATOS CONSISTENTES EN AL MENOS EN TRES ESTUDIOS LA SELECCION MOLECULAR PUEDE MEJORAR LOS RESULTADOS DE TRATAMIENTOS DIRIGIDOS ACEPTADO COMO CAMBIO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Garraway LA, Verwey J, Ballman K. J Clin Oncol 2013
GENOMICS DRIVEN CANCER MEDICINE
17
DEBILIDADES DEL ESTUDIO PEAK
FASE II? NO ESTIMACIÓN DE HIPÓTESIS PREVIA EN EL DISEÑO ESTUDIO EXPLORATORIO: ¿ES IMPORTANTE LA SECUENCIA DE TRATAMIENTOS EN PACIENTES SELECCIONADOS RAS WT? BAJA PROPORCIÓN DE PACIENTES TRATADOS EN SEGUNDA LÍNEA NO CAMBIA LA PRACTICA CLÍNICA SON NECESARIOS ESTUDIOS FASE III
18
ESTUDIOS FIRE3 y CALGB
La importancia de la selección molecular en cáncer de colon avanzado Fortalezas y debilidades del análisis de PEAK ¿Cómo empezar el tratamiento en los pacientes RAS WT?
FIRE-3
CALGB 80405
Patients with untreated
KRAS 12/13 wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
Patients with untreated
KRAS 12/13 wt mCRC
N=1177
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOX/FOLFIRI
Bevacizumab +
FOLFOX/FOLFIRI
Bevacizumab + cetuximab +
FOLFOX/FOLFIRI*
R
Efficacy data expected
Q1/Q2 2014
Ph
ase III
ORR
OS
1º endpoint
PI: A. Venook
19
ESTUDIO GERCOR STRATEGIC-1
PI: B. Chibaudel
MUCHAS GRACIAS