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ACTUALIZ
ACIÓN EN TR
ATAMIENTO
HIPOLIP
EMIANTE
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
2011
MI PACIENTE
Varón 65 años
FRCV: HTA + Exfumador + DM-II
AP: Apendicectomía
IM. FEVI 50%
Perfil l ipídico peri-IAM…
MI PACIENTE
RIESGO CARDIOVASCULAR…
¿CUÁLES SON LOS OBJE
TIVOS
DE CONTROL LIP
ÍDICO
RECOMENDADOS?
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
Objetivo160
mg/dl
Objetivo130
mg/dl
Objetivo100
mg/dlo
opcional
70mg/dl*
Objetivo130
mg/dlo
opcional
100mg/dl**N
ivel
es d
e C
-LD
L
70
190
160
130
100
Grundy SM y cols. Circulation 2004;110:227-239.
NCEP ATP III: Objetivos C-LDLModificaciones propuestas 2004
* Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo (diabético y coronario x ej) y en pacientes con TG altos, C-No-HDL <100 mg/dl;** Opción terapéutica; 70 mg/dl =1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l
Alto Riesgo
EC o riesgo
equivalente de EC
(riesgo a
10 años >20%)
Riesgo
Moderadamente
Alto ≥2 FR
(riesgo a
10 años 10-20%)
Riesgo Moderado
≥2 FR
(riesgo a
10 años <10%)
Riesgo Bajo
<2 FR
Objetivos terapéuticos para el manejo de pacientes diabéticos dislipémicos
c-LDL = low-density cholesterol; ECV = enfermedad cardiovascular; ESC = European Society of Cardiology; EASD = European Association for the Study of Diabetes; ADA = American Diabetes Association; AHA = American Heart Association; ACC = American College of Cardiology; JSB2 = Second Joint British Societies; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(a) Recomendación opcional; (b) o reducción de c-LDL del 30% desde basal1.Ryden L, Eur. Heart 2007 doi: 10.1093/eurheartj/ehl261; American Diabetes Association. Diabetes Care, 2007;30(suppl 1):S4-S41;Smith SC et al. Circulation 2006;113:2363-2372; 2.Buse JB et al. Circulation 2007; 115:114-126; Joint British Societies 2. Heart.2005;91(suppl):v1-v52;3 Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239
Guías
ESC/EASD 2007
ADA/AHA/ACC 2007
JBS2 2005
NCEP ATP III 2004(<1.8 mmol/L) (<2.6 mmol/L)
(<2.0 mmol/L) (<2.0 mmol/L)
<70 mg/dl <100 mg/dl
(<1.8 mmol/L)<100 mg/dl
(<2.6 mmol/L)
<77 mg/dl (b) <77 mg/dl (b)
(<1.8 mmol/L)<97 mg/dl
(<2.5 mmol/L)
<70 mg/dl
Objetivo c-LDL
Diabéticos CON ECV (a) Diabéticos SIN ECV
<70 mg/dl Opcional 80 mg/dl
50 70 90 110 130 150 170 190 210300
5
10
15
20
25
30
CARE-Rx
PROVE-IT-ATPROVE-IT-PR
HPS-SHPS-SLIPID-S
CARE-P
4S-S4S-SLIPID-P
4S-P
Even
tos
de E
C (%
)
Colesterol LDL (mg/dL)
Tomado de O´Keefe J, et al Journal of American College of Cardiology, 2004, vol 43:2142-2146
Y=0.1629x – 4.6776 2R = 0.9029P< 0.0001
Cuanto mas bajo mejor
Reducción de c-LDL y de eventos coronarios
Prevencion SecundariaPrevencion Primaria
CARE-Rx
4S-Rx4S-Rx
LIPID-Rx
CARE-PL
LIPID-PL
4S-PL
AFCAPS-Rx
AFCAPS-PL
WOSCOPS-RxWOSCOPS-PL
0
50 70 90 110 130 150 170 190 210
5
10
15
20
25
Colesterol LDL (mg/dL)
(%) E
vent
os C
oron
ario
s
Tomado de Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42.
Reducción de c-LDL y de eventos coronarios
Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Enfermedad Coronaria
Estos datos sugieren que por cada aumento de 30 mg/dL en c-LDL, el riesgo relativo para Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente un 30%
1.0
1.3
1.7
2.2
2.9
3.7
40 70 100 130 160 190
Colesterol LDL (mg/dL)
Rie
sgo R
elat
ivo p
ara
EC
(Esc
ala
Logar
ítm
ica)
–30 mg/dL
–30% riesgo
Tomado de Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.
*Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report Scott M. Grundy,.(Circulation. 2002;106:3143.)
*1% de disminución
en LDL reduce el r iesgo de
Enfermedad Coronaria un
1%
MI PACIENTE
30
25
20
15
10
5
00 70 90 110 130 150 170 190 210
LDL-C (mg/dL)
Com
plica
cion
es C
V (
%)
MI PACIENTE
¿CUMPLIMOS CON LOS
OBJETIV
OS?
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
Distribución de las alteraciones lipídicas en los pacientes de alto riesgo (EC y equivalentes) (n=2.273)
31%No en objetivo
de c-LDL;HDL y TGnormales
38%En objetivo de c-LDL
31%No en objetivo
de c-LDL;HDL y TG alterados
Guijarro C et al. "Anomalías persistenes en el perfil lipídico de los pacientes tratados con estatinas en España. Estudio Internacional de dislipidemia (DYSIS-España)“. XXX Congreso SEMI 2009.
Anomalías lipídicas en Pacientes de Alto Riesgo en ESPAÑA (ECV, Diabetes y/o SCORE ≥5%)
Españan: 3.700
Evaluó la prevalencia de alteraciones lipídicas persistentes segúnlos distintos perfiles de riesgo de los pacientes tratados con estatinasestatinas
GlobalN: 22.000
Participaron3000 médicos AP
TG elevados(>150 mg/dL)
Bajo HDL-C (<40(H)/50(M) mg/dL)
LDL-C no en objetivo(≥100 mg/dL)
11.1%(200)
38.7%(695)
7.4%(133)
5.9%(106)
7.5%(135)
7.4%(132)
21.9%(393)
Españan: 3.700
GlobalN: 22.000
El 77.7% de los pacientes de alto riesgo tratados con estatinas en España, que están fuera de los valores y objetivosrecomendados por las guías, tienen su c-LDLno controlado
Estudio HISPALIPIDControl de la dislipemia en Global y en el grupo de Muy Alto Riesgo
Control Dislipemia en Consultas (NCEP-ATP III)Control Dislipemia en Consultas (NCEP-ATP III)
33%%
Contr
ol
El control de la dislipemia en España es bajo
(sólo uno de cada tres dislipémicos)
15%
Global Muy Alto Riesgo
(p<0,001)
0%
20%
40%
Tomado de Serrano PJ, Estudio Hispalipid: Control de la Dislipemia en pacientes atendidos ambulatoriamente en el sistema sanitario Español. Abstract P823 Revista Española de Cardiologia 2003; 56 (supl 2):P.162 1-197 ), y disponible en la web www.hispalipid.com
¿DE QUÉ H
ERRAMIENTAS
DISPONEMOS PARA
ALCANZAR NUESTR
OS
OBJETIV
OS?
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
Terapias no farmacológicas
Intervención terapéutica
Incremento en los niveles de c-HDL (%) Mecanismo de acción
Ejercicio aeróbico 5–10
∀ ↑ Pre-β-HDL∀ ↑ Transporte reverso de colesterol ∀ ↑ LPL y subpoblaciones ateroprotectoras
Dejar de fumar 5–10∀ ↑ LCAT y transporte reverso de colesterol ∀ ↓ CETP
Pérdida de peso0,009 mmol/l
por cada kilogramo de pérdida de peso
∀ ↑ LCAT∀ ↑ Transporte reverso de colesterol ∀ ↑ LPL
Consumo de alcohol
5–15
∀ ↑ ABCA1∀ ↑ apo A-1 y paraoxonasa∀ ↓ CETP
Factores de la dieta (n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA)
0–5• Mejora relación c-LDL: c-HDL y
↑ subpoblaciones ateroprotectoras
c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LPL=lipoproteína lipasa; LCAT=lecitina-colesterol aciltransferasa; CETP=proteína de transferencia de ésteres de colesterilo; ABCA1=transportador A1 con cassette de unión a adenosina trifosfato; apo A-1=apolipoproteína A-1; PUFA=ácido graso poliinsaturado; MUFA=ácido graso monoinsaturadoReimpreso con permiso de Singh IM y cols. JAMA. 2007;298:786–798.
Clase / fármaco Efecto en C-LDL
Efecto en triglicéridos
Ácido nicotínico ↓ 5–25% ↓ 20–50%
Ácidos fíbricos ↓ 5–20% ↓ 20–50%
Estatinas ↓ 18–55% ↓ 7–30%
Secuest. ácidos biliares ↓ 15–30% = / ↑
Ezetimiba ↓ 19% ↓ 8%
Efecto en C-HDL
↑ 15–35%
↑ 10–20%
↑ 5–15%
↑ 3–5%↑ 3%
Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
JAMA. 2001;285:2486–2497.
MI PACIENTE
30
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00 70 90 110 130 150 170 190 210
LDL-C (mg/dL)
Com
plica
cion
es C
V (
%)
MI PACIENTE
MI PACIENTE
SI NO ALCANZO O
BJETIV
OS…
¿CUÁL ES MI P
ROTOCOLO D
E
ACTUACIÓ
N MÁS H
ABITUAL?
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
PROTOCOLO MÁS HABITUAL
1.- No modif ico nada
2.- Doblo dosis
estatina
3.- Cambio estatina
4.- Añado ezetimibe
5.- Otras
alternativas
MI PACIENTE
Doblo dosis estatina = -6%
30
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LDL-C (mg/dL)
Com
plica
cion
es C
V (
%)
MI PACIENTE
Doblo dosis estatina = -6%
MI PACIENTE
Peri-IAM Simvastatina 40
Ch Total 230 171
Ch-LDL 158 105
Ch-HDL 50 46
TG 130 107
¿QUÉ VENTAJA
S TIENEN LAS
ESTATIN
AS?
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
VENTAJAS DE LAS ESTATINAS
RELACIÓN REDUCCIONES C-LDLY RIESGO CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Adapted with permission from Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1855–1862.
15 20 25 30 35 40
–20
0
20
40
60
80
100
Reducción c-LDL, %
IM N
o fa
tal y
mue
rte
por
card
iopa
tía
isqu
émic
aR
educ
ción
de
riesg
o re
lativ
o,%
4S CARDSPOSCH ASCOT-LLANHLBI PROSPERLRC ALERTUpjohn HPSLos Angeles AF/TexCAPS
MRC LIPIDOslo CARELondon WOSCOPS
¿QUÉ LIMITA
CIONES TI
ENEN
LAS ESTATIN
AS?
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
LIMITACIONES ESTATINAS
SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM 10mg 10mg/10mg 20mg 10mg/20mg 40mg 10mg/40mg 80mg 10mg/80mg
*P<0,001 para EZE/SIM vs monoterapia con SIM
Adaptado de Goldberg AC et al. Mayo Clin Proc Mayo 2004;79:620-629
-34,9
-41,5-45,6
-31,3
-46,2*-50,5*
-54,9*
-60,8*
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Cam
bio
% m
edio
SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM SIM EZE+SIM 10mg 10mg/10mg 20mg 10mg/20mg 40mg 10mg/40mg 80mg 10mg/80mg
Eficacia Eficacia del 3 al del 3 al 9% al 9% al
duplicar duplicar la dosis la dosis
de la de la estatinaestatina
“…Cada vez que se duplica la dosis de una estatina, los niveles de colesterol LDL disminuyen alrededor de un 6 por ciento…” – NCEP ATP III, informe final
A10, 20, 40, 80 = atorvastatina 10, 20, 40, 80 mg, respectivamente; S10, 20, 40, 80 = simvastatina 10, 20, 40, 80 mg, respectivamente; P10, 20, 40 = pravastatina 10, 20, 40 mg, respectivamente; R20, 40 = rosuvastatina 20, 40 mg, respectivamente.
Atorvastatina Lovastatina
20 mg 40 mg 80 mg
20 mg 40 mg 80 mg
Simvastatina
40 mg 80 mg
40 mg 80 mg
1.7 x 2.
3 x
% R
educ
ción
-LD
L
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Tra
nsam
inas
as E
leva
das
(% P
acie
ntes
)
4 x
ParámetrosSimvastatina
20/40mg (n = 4,449)
Atorvastatina 40/80mg
(n = 4,439)P valores
Cualquier evento adverso que
provoque al abandono permanente186 (4.2%) 426 (9.6%) <.001
AST ≥ 3 X ULN en las 2 pruebas de
laboratorio consecutivas2 (0.04%) 18 (0.41%) <.001
ALT ≥ 3 X ULN en las 2 pruebas de
laboratorio consecutivas5 (0.11%) 43 (0.97%) <.001
Disminución de dosis de atorvastatina 80 mg a 40mg debido a los eventos adversos: 587 (13%)
JAMA, Nov 16, 2005-Vol 294, No. 19
Estudio IDEAL : Seguridad y tolerabilidad
¿PUEDO MEJO
RAR EL
CONTROL D
EL LDL?
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
ÁcidosBiliares
Síntesis
LipoproteínasAterogénicas
Intestino
Excreción en heces
Bilis
Absorción
Hígado
Dieta
Colesterol
Dos Fuentes de Colesterol: Síntesis hepática y Absorción intestinal
1100 mg
750 mg
400 mg
Efecto de Ezetimiba sobre Absorción de Colesterol
Adaptado de Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948.
0
10
20
30
40
50
70
80
54% Reducción de absorción de colesterol con ezetimiba
Placebo
% A
bsor
ción
de
Col
este
rol
en s
eman
a 2
Ezetimiba
60
49.8%
22.7%
Tasas de absorción individualesTasas de absorción medias
Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos
HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol
*Median values; **p<0.001
Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948.
Mea
n %
cha
nge
from
ba
selin
e at
2 w
eeks
PlaceboEzetimiba
C-LDL C-HDLTG*Colesterol Total
–25
–20
–15
–10
–5
0
5
–1.9
–15.1**
1.9
–5.2
2.70.5
–7.9
–20.4**
Eficacia de la duplicación de Eficacia de la duplicación de atorvastatina y atorvastatina y simvastatinasimvastatina frente a frente a INEGY en INEGY en pacientes pacientes coronarioscoronarios ambulatorios, con/sin diabetes. ambulatorios, con/sin diabetes.
Estudio EASEGOEstudio EASEGO
•Estudio prospectivo, randomizado, multicéntrico, abierto. •367 pacientes coronarios ambulatorios, con/sin diabetes•Diciembre de 2005 a marzo de 2007.•Clínicas cardiológicas de Holanda.•Duración 15 semanas.•Los pacientes fueron randomizados a 2 estratos de tratamiento:1) Ezetimiba+Simva 20 vs Simva 40mg. (Previamente con Simva 20 mg)2) Ezetimiba+Simva 20 vs Atorva 20mg. (Previamente con Atorva 10 mg)
Eficacia de la duplicación de atorvastatina y simvastatina frente a Eficacia de la duplicación de atorvastatina y simvastatina frente a simvastatina + ezetimibesimvastatina + ezetimibe
Estudio EASEGOEstudio EASEGO
End point 1º:End point 1º: Pacientes que logran objetivo de cLDL <100 mg/dl Pacientes que logran objetivo de cLDL <100 mg/dl
El El 67 %67 % de los pacientes de la rama Ezetimiba+ Simva 20 mg frente de los pacientes de la rama Ezetimiba+ Simva 20 mg frente a un a un 26 %26 % de los que duplicaron la dosis de Simvastatina de 20 a 40 de los que duplicaron la dosis de Simvastatina de 20 a 40 mg o Atorvastatina de 10 a 20 mg mg o Atorvastatina de 10 a 20 mg
End point 2º: Eficacia reductora de cLDLLa reducción del c-LDL fue de un 29,1% para los que coadministraron y de 11,5% para los que duplicaron.
•La seguridad fue similar para ambas ramas de tratamiento
•Ningún paciente debió abandonar el estudio debido a elevación de enzimas hepáticas o de la CPK.
•Tampoco hubo diferencias en la incidencia de mialgias entre ambos grupos.
Eficacia de la coadministración de simva+ezetimibe (10+40mg) en la disminución de c-LDL comparada con la duplicación de la dosis de estatina en pacientes recién
ingresados por un evento coronario.
Curent Medical Research and Opinion® Vol. 24, No. 3, 2008, 659–670
Estudio INFORCEEstudio INFORCE
Objetivo primario: Bajada en los niveles de c-LDL del 27 % para Ezetimiba+ Simva 40 mg
Bajada del 4.2 % en los que duplicaron la dosis de estatina
Ezetimiba/Simvastatina frente a rosuvastatina en pacientes
hipercolesterolémicos de alto riesgo controlados de forma insuficiente con su monoterapia previa con estatinas
Estudio IN-CROSS
IN-CROSS=Lipid-Altering Efficacy of Ezetimibe/Simvastatin (INEGY) 10/20 mg Compared to Rosuvastatin 10 mg in High-Risk Hypercholesterolemic Patients Inadequately Controlled With Prior Statin Monotherapy. 1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547–559.
Ezetimiba/Simvastatina redujo significativamente el c-LDL
IN-CROSS=Lipid-Altering Efficacy of Ezetimibe/Simvastatin (INEGY) 10/20 mg Compared to Rosuvastatin 10 mg in High-Risk Hypercholesterolemic Patients Inadequately Controlled With Prior Statin Monotherapy.aP≤0,001 frente al valor basal.
1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547–559.
Ezetimiba/Simvastatina 10/20 mg(n=301–305)
Rosuvastatina 10 mg(n=292–297)
Diferencia entre tratamientos: 10,8%P≤0,001
–27,7a
–16,9a
–30
–25
–20
–15
–10
– 5
0
Cam
bio
med
io d
el v
alor
ba
sal
en la
sem
ana
6, %
Estudio IN-CROSS
Ezetimiba/Simvastatina se toleró generalmente bien
Acontecimientos adversos
Ezetimiba/Simvastatina
10/20 mg/día
(n=314)
Rosuvastatina
10 mg/día
(n=304)
≥1 acontecimiento clínico 7,1% 11,2%
Acont. clínico relacionado con el
fármaco
2,6% 3,3%
Retirada por acont. clínico relacionado
con el fármaco
2,2% 1,0%
ALT y/o AST ≥3 × LSN (consecutivo) 0,7% 0
CK ≥5 × LSN 0 0IN-CROSS=Lipid-Altering Efficacy of Ezetimibe/Simvastatin (INEGY) 10/20 mg Compared to Rosuvastatin 10 mg in High-Risk Hypercholesterolemic Patients Inadequately Controlled With Prior Statin Monotherapy; ALT=alanina-aminotransferasa; AST=aspartato-aminotransferasa; LSN=límite superior normal; CK=creatina-cinasa.
Lipid-altering efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/20 mg compared with rosuvastatin 10 mg in high-risk hypercholesterolaemic patients inadequately controlled with prior statin monotherapy—the IN-CROSS study. Farnier M, Averna M, Missault L, et al. ©2009 International Journal of Clinical Practice. Reproducido con permiso de Blackwell Publishing Ltd.
1. Farnier M et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547–559.
Estudio IN-CROSS
Resumen de los resultados
• En pacientes de alto riesgo fuera del objetivo de C-LDL <100 mg/dL con tratamiento estatínico, el cambio a ezetimiba/simvastatina 10/20 mg frente a rosuvastatina 10 mg logró:
– Reducciones significativamente mayores del C-LDL (P≤0,001)
– Significativamente más pacientes con C-LDL <100 mg/dL y <70 mg/dL (P≤0,001)a
– Mejorías significativamente mayores del colesterol total, el C-no-HDL y la Apo B (P≤0,001)
• Ezetimiba/simvastatina se toleró generalmente bien
Estudio IN-CROSS
Implicaciones del IN-CROSS
• La inhibición de la absorción y producción de colesterol con ezetimiba/simvastatina podría ayudar a controlar a los pacientes de alto riesgo que no han alcanzado su objetivo de C-LDL con una estatina en monoterapia
• Eficacia en el IN-CROSS– Reducción ulterior del C-LDL del 27,7%– 72,5% de pacientes con C-LDL <100 mg/dL – 25,2% de pacientes con C-LDL <70 mg/dL
• Tolerabilidad en el IN-CROSS– Perfil de acontecimientos adversos similar al de rosuvastatina
10 mg después de 6 semanas de tratamiento
Estudio IN-CROSS
Incremento de la reducción del colesterol con ezetimiba⁄simvastatina, atorvastatina y
rosuvastatina en la práctica de atención primaria del Reino Unido
Estudio IN-PRACTICEEstudio IN-PRACTICE
T. McCormack, et all Int J Clin Pract, July 2010, 64, 8, 1052–1061
Objetivo principal: pacientes que alcanzan el objetivo de c-LDL
Estudio IN-PRACTICEEstudio IN-PRACTICE
69,4 %69,4 %
33,5 %33,5 %
14,3 %14,3 %
T. McCormack, et all Int J Clin Pract, July 2010, 64, 8, 1052–1061
Estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection )
Drs Colin Baigent y Martin Landray en nombre de los Investigadores del estudio
SHARP
Nota: el estudio SHARP fue esponsorizado, diseñado, dirigido y analizado por la Universidad de Oxford. Financiado por Merck, la UK
MRC, la British Heart Foundation, y la Australiana NHMRC.
SHARP: ¿Por que este estudio?
• En los pacientes con enfermedad renal crónica, el riesgo de eventos vasculares es elevado.
• En esta población no existe una clara asociación entre los niveles de colesterol y el riesgo de enfermedad vascular.
• El patrón de la enfermedad vascular es atípico.
• Los ensayos clínicos previos con terapia reductora del cLDL en enfermos renales crónicos, no son concluyentes.
SHARP: Criterios de Inclusión
• Pacientes con historia de enfermedad renal crónica– No dializados: creatinina elevada en 2 ocasiones
• Hombres: ≥1.7 mg/dL (150 µmol/L)• Mujeres: ≥1.5 mg/dL (130 µmol/L)
– En diálisis: hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Edad ≥40 años• Sin historia de infarto de miocardio o revascularización
coronaria.
SHARP: Diseño
SHARP: Características Basales
Característica Media (SD) o %Edad 62 (12)Varones 63%PA sistólica (mm Hg) 139 (22)PA diastólica (mm Hg) 79 (13)Índice de masa corporal 27 (6)Fumadores 13%Enfermedad vascular 15%Diabetes mellitus 23%
Pacientes no dializados (n=6247)
eGFR (ml/min/1.73m2) 27 (13)
Albuminuria 80%
SHARP: Cumplimiento y Reducción c-LDL en el Punto Medio del Estudio
Eze /simv Placebo
Cumplimiento 66% 64%
Si con un 65% de cumplimiento se reducen 32 mg/dL de c-LDL, con un cumplimiento total se reducirían 50 mg/dL.
SHARP: Plan de análisis de datos y características basales.
Am Heart J 2010;0:1-10.e10
• Reducción en 1 año del c-LDL de 30 mg/dL con simvastatina 20 mg en monoterapia y de 43 mg/dL con la combinación de eze/simv 10/20mg (estudios UK-HARP I y II).
• Confirmación de la seguridad de ezetimiba cuando se combina con simvastatina (resultados a un 1 año en 3º rama)
• Revisión del plan de análisis, publicado como apéndice A, antes de romper el ciego de la base de datos.
SHARP: Resultados
• Principal• Principales eventos isquémicos (muerte coronaria, Infarto de
miocardio, Ictus no-hemorrágico, o revascularización)
• Secundarios• Principales eventos cardiovasculares (muerte de origen
cardíaco, IM, ictus, o revascularización)• Causas de los principales eventos isquémicos
• Sobre parámetros renales• Necesidad de diálisis o transplante al final del estudio
0 1 2 3 4 5 Años de seguimiento
0
5
10
15
20
25
Porc
enta
je d
e ev
ento
s (%
)
Ratio de riesgo 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022
Placebo
Eze/simv
SHARP: Principales eventos isquémicos
CTT: Efectos sobre los eventos isquémicos
Redu
cció
n de
rie
sgo
rela
tivo
de e
vent
os is
quém
icos
(95%
CI)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30% Estatinas vs control(21 estudios)
Tratamientohipolipemiante
intensivovs
convencional(5 estudios)
SHARPSHARP32 mg/dL32 mg/dL
0 20 4010 30Diferencia media de cLDL
entre los grupos tratados (mg/dL)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
SHARP32 mg/dL
0 20 4010 30
CTT: Efectos sobre los eventos isquémicos
Redu
cció
n de
rie
sgo
rela
tivo
de e
vent
os is
quém
icos
(95%
CI)
Estatinas vs control(21 estudios)
Diferencia media de cLDLentre los grupos tratados (mg/dL)
Tratamientohipolipemiante
intensivovs
convencional(5 estudios)
SHARP17% de
reducción de riesgo
Risk ratio & 95% CIEvento PlaceboEze/simv(n=4620)(n=4650)
Evento Coronario 213 (4.6%) 230 (5.0%) Ictus no hemorrágico 131 (2.8%) 174 (3.8%) Revascularización 284 (6.1%) 352 (7.6%)
Eventos isquémicos 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reducción
(p=0.0022)
Otras muertes orígen cardíaco 162 (3.5%) 182 (3.9%) Ictus hemorrágico 45 (1.0%) 37 (0.8%)
Otros eventos vasculares 207 (4.5%) 218 (4.7%) 5.4% SE 9.4 reducción (p=0.57)
Eventos vasculares 701 (15.1%) 814 (17.6%) 15.3% SE 4.7 reducción (p=0.0012)
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
SHARP: Eventos isquémicos
Eze/simv mejor
Placebo mejor
SHARP: Reducción de eventos CV en los distintos subgrupos del estudio
• De los 8384 pacientes aleatorizados inicialmente para eze/simv vs placebo, la tasa de riesgo de episodios vasculares = 0.84 (95% CI 0.75 – 0.93; p=0.0010)
• La reducción de eventos isquémicos fue similar en todos los subgrupos de estudio (incluyendo dializados y no dializados)
Risk ratio & 95% CIPlaceboEze/simv
Eze/simv Mejor
Placebo Mejor
(n=4620)(n=4650)
No dializados (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dializados (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%)
Eventos isquémicos 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reducción
(p=0.0022)
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
SHARP: Eventos isquémicosSegún la función renal en la aleatorización
NO hay diferencia significativa entre NO hay diferencia significativa entre pacientes dializados y no dializados pacientes dializados y no dializados
(p=0.25)(p=0.25)
SHARP: Causas Específicas de Mortalidad
Risk ratio & 95% CIEvento PlaceboEze/simv
Eze/simvmejor
Placebomejor
(n=4620)(n=4650)
Coronarias 91 (2.0%) 90 (1.9%) Otras(cardíacas) 162 (3.5%) 182 (3.9%)
Subtotal (cualquier causa cardíaca) 253 (5.4%) 272 (5.9%) 7.4% SE 8.4 reducción
(p=0.38) Ictus 68 (1.5%) 78 (1.7%) Otras (vasculares) 40 (0.9%) 38 (0.8%)
Subtotal (cualquier causa vascular) 361 (7.8%) 388 (8.4%) 7.3% SE 7.0 (p=0.30)
Cáncer 150 (3.2%) 128 (2.8%) Renales 164 (3.5%) 173 (3.7%) Otras (no vasculares)
Subtotal (no vasculares) 668 (14.4%) 612 (13.2%) 8.6% SE 5.8 Aumento
(p=0.14) Causa descnonocida 113 (2.4%) 115 (2.5%)
Total (cualquier causa) 1142 (24.6%) 1115 (24.1%) 1.9% SE 4.2 (p=0.65)
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
354 (7.6%) 311 (6.7%)
reducción
Aumento
Risk ratio & 95% CIEventos PlaceboEze/simv
Eze/simvmejor
Placebomejor
(n=3130)(n=3117)
Evento renal principalEstadío final de Enfermedad Renal (ESRD)
1057 (33.9%) 1084 (34.6%) 0.97 (0.89-1.05)
Eventos renales secundarios
ESRD o muerte 1477 (47.4%) 1513 (48.3%) 0.97 (0.90-1.04)
ESRD o 2x Cr 1190 (38.2%) 1257 (40.2%) 0.94 (0.86-1.01)
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
SHARP: Datos sobre parámetros Renales
SHARP: Incidencia de Cáncer
0 1 2 3 4 5 0
5
10
15
20
25
Porc
enta
je d
e pa
cien
tes
que
desa
rrol
lan
cáce
r (%
)
Placebo Eze/simv
Risk ratio 0.99 (0.87 – 1.13) Logrank 2P=0.89
Años de seguimiento
PlaceboEze/simv(n=4620)(n=4650)
Orofaringe/esófago 14 16 Estómago 11 14 Intestino 53 35 Páncreas 9 10 Hepatobiliar 8 4 Pulmón 42 35 Otros (repiratorio) 3 4 Piel 136 153 Mama 29 21 Próstata 39 52 Riñón 31 23 Vejiga y tracto urinario 26 32 Genital 12 14 Hematológico 26 27 Otros (conocidos) 9 12 Otros (sin especificar) 13 7 Cualquier caso de cáncer 438
(9.4%) 439
(9.5%)
No hay diferencias significativasNo hay diferencias significativas
SHARP: Incidencia de Cáncer por Localización
SHARP: SeguridadSHARP: Seguridad
Eze/simv(n=4650)
Placebo(n=4620)
Miopatía
CK >10 x y ≤40 x ULN 17 (0.4%) 16 (0.3%)
CK >40 x ULN 4 (0.1%) 5 (0.1%)
Hepatitis 21 (0.5%) 18 (0.4%)
Aumento continuado ALT/AST >3x ULN 30 (0.6%) 26 (0.6%)
Complicaciones por cálculos biliares 85 (1.8%) 76 (1.6%)
Otras hospitalizaciones por cálculos biliares
21 (0.5%) 30 (0.6%)
Pancreatitis sin cálculos biliares 12 (0.3%) 17 (0.4%)
SHARP: ResumenSHARP: Resumen• Reducción de eventos isquémicos: RR 17%, p<0.0022 con un 66% de cumplimiento. • El cumplimiento de un 100% reduciría el riesgo de eventos isquémicos en un 25%,
evitando entre 30–40 eventos por cada 1000 pacientes tratados durante 5 años.
• Reducción de eventos CV: RR 15%, p=0.0012
• Reducciones de eventos similares en dializados y no dializados
• Progresión a ESRD (enfermedad renal en fase terminal) RR 3%, p=ns
• 2x SeCR (creatinina sérica) y ESRD RR 6%, p=ns• • No hay diferencias en la mortalidad puesto que la mayoría de las muertes no son de
naturaleza isquémica.
• El efecto clínico obtenido con la combinación ezetimiba/simvastatina fue consistente con la relación entre la disminución de LDL y la reducción del riesgo cardiovascular del CTT
• Perfil de seguridad semejante en ambas ramas de estudio.
• No aumento de incidencia de cáncer o de mortalidad por cáncer.
MI PACIENTE
MI PACIENTE
MI PACIENTE
30
25
20
15
10
5
00 70 90 110 130 150 170 190 210
LDL-C (mg/dL)
Com
plica
cion
es C
V (
%)
Simvastatina 20+
Ezetimibe
CONCLUSIONES
AZUQUECA DE H
ENARES 6 DE ABRIL
DE 2011
La reducción c-LDL se traduce en beneficios clínicos incuestionables en una relación lineal
Las estatinas siguen siendo la piedra angular del tratamiento hipolipemiante, pero en ocasiones (principalmente sujetos de alto RCV) son insuficientes para lograr objetivos de c-LDL.
Con la combinación fija Ezetimiba-Simvastatina conseguimos:
Un mecanismo de acción complementario a las estatinas en monoterapia
Mayor eficacia hipolipemiante que las estatinas mas potentes en monoterapia
Mayor número de pacientes alcanzan los objetivos establecidos por las guías
Disminución morbi-mortalidad en pacientes de alto riesgo (estudio SHARP)
Con la combinación fija de Ezetimiba-Simvastatina (INEGY) logramos eficacia, seguridad y reducción de morbi-mortalidad en un sólo comprimido.
Por tanto, es una de las mejores estrategia terapéuticas para alcanzar control de c-LDL
CONCLUSIONES
ACTUALIZACIÓ
N EN
TRATA
MIENTO H
IPOLIP
EMIANTE
¡That’s al l folks!
Azuqueca de H
enares 6
de A
bri l d
e 2011
Javie
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bas