Date post: | 01-Oct-2018 |
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Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
DISRUPCIÓN ENDOCRINA Y AGENTES QUÍMICOS:
UNA NUEVA PROBLEMÁTICA
Jordi Obiols Quinto
Jornada Técnica: LA PREVENCION DEL RIESGO QUÍMICO. NUEVOS RETOS Y OPORTUNIDADES- Santander,10/06/10
Interesa :
-Tipo de fenómeno
-Definición del fenómeno y Efectos
-Cómo ocurre y tipos de agentes
-Actuaciones y Perspectivas
DISRUPCIÓN ENDOCRINA
-Afecta la Naturaleza y a la especie humana
-Rachel Carson la describe por vez primera en 1962 (“ Silent spring ”)
-OMS, resolución 50.13 (1997) para “... Liderar ... la evaluación del riesgo … de los efectos sobre la salud relacionados con el sistema endocrino (S.E.) por exposición a
productos químicos ”
DISRUPCIÓN ENDOCRINA (II)
La preocupación generada en los últimos 25 años proviene de:
-Efectos adversos en ciertas especies , peces y ecosistemas
-El aumento de enfermedades humanas relacionadas con el S.E.
-Alteración endocrina en animales por exposición en el laboratorio a ciertos agentes químicos
LA ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN ENDOCRINA
Definición (IPCS, 2002; Weybridge 1996 ):“ Substancia exógena o mezcla de ellas que altera la función/es del sistema endocriono y, consecuentemente, ocasiona efectos adversos para la salud en el organismo intacto, o su progenie o sus (sub)poblaciones .”
“ALTERADOR ENDOCRINO” (A.E.)(“Endocrine Disruptor Chemical”)
Complementariamente (IPCS, 2002;
Weybridge 1996 ):
“Substancia exógena o mezcla de ellas que posee unas propiedades de las que se podría esperar que lleve a producir alteraciones endocrinas en un organismo intacto, o su progenie o (sub)poblaciones.”
“ALTERADOR ENDOCRINO POTENCIAL”
Características :-Dificultad de establecer una
asociación causal entre niveles de exposición en la población humana y efectos adversos
-Los A.E. pueden actuar de formas muy diversas , por mecanismos muy variados, de los que se conocen ejemplos concretos
ALTERACIÓN ENDOCRINA (A.E.)
COM(1999)706 final
ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE ALTERADORES
ENDOCRINOS (A.E.)
COMUNICACIÓN DE LA COMISIÓN AL CONSEJO Y AL PARLAMENTO EUROPEO
Regula las siguientes funciones básicas:
- Digestión, y metabolismo de nutrientes
-Crecimiento y desarrollo -Metabolismo del agua y minerales -Función reproductiva
SISTEMA ENDOCRINO
Tiene dos características básicas:
Acción pleyotrópica: 1H n efectos(Insulina: absorción glucosa
músculo, glicolisis, glucogénesis,in. glicogenolisis, absorc. aminoácidos)
Multiplicidad: 1Effecto n Hormonas
(Metabol. glicógeno hepático regulado por: insulina, glucagón, epinefrina, horm. Tiroideas, glucocorticoides)
SISTEMA ENDOCRINO
HORMONAS (S.E.) RELACIÓN DE FEED-BACK SENCILLA // NORMAL
ORGANISMO
Célula endocrina
ORGANISMO Célula diana
endocrina
HORMONAS (S.E.) RELACIÓN DE FEED-BACK EN UN EJE // NORMAL
ORGANISMO
Célula endocrina
ORGANISMO Célula diana
endocrina
Célula diana endocrina
HORMONAS RELACIÓN ES DE FEED-BACK EN UN EJE // Alterado
ORGANISMO
Célula endocrina
ORGANISMO
ALTERADOR ENDOCRINO
ALTERADOR ENDOCRINO
Célula diana endocrina
Célula diana endocrina
ALTERADOR ENDOCRINO
ALTERADOR ENDOCRINO
ALTERADOR ENDOCRINO
Mecanismos por los que actúan los alteradores endocrinos:
- Efecto agonista : Imitan la actividad de una hormona; respuesta anómala
- Efecto antagonista : se unen a los receptores, impiden la respuesta
- Unión a la proteína de transporte- Interferencia con los procesos
metabólicos: síntesis o degradación
ALTERACIÓN ENDOCRINA (A.E.)
- La reproducción * (desde 1930)
- Función neural
-Función inmunológica (hombre y animales)
- Cáncer de tejidos hormonalmente sensibles : mama, endometrio, testicular, próstata, tiroides
Se relacionan sus posibles efectos (IPCS) sobre la salud humana en:
ALTERACIÓN ENDOCRINA (A.E.)
Hipotálamo
Hipófisis
Tiroides
Hipotálamo
Hipófisis
Gonadas
Hipotálamo
Hipófisis
Glándula adrenal
3 EJES DEL SISTEMA ENDOCRINO
Identificadas: 150 sustancias
Entornos: laboral y medioambiental
Ejemplo: CAPACIDAD de ALTERAR la FUNCIÓN TIROIDEA
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TIROIDES
Pueden actuar de distinta manera:
7CATABOLISMO BILIAR
23GLUCORONIDACIÓN
15CATABOLISMO T3 T4
1UNION A ALBUMINA
39UNION TRANSTIRETINA
2UNION A TIROGLOBULINA
1PEROXIDASA IODACION TIROSINA
12ACCIÓN PEROXIDASA OXID. IODURO
7ACCIÓN PEROXIDASA GENERAL
11NIVEL SÉRICO YODO PROTEICO
2IODURO SYMPORTER
49CAPTACIÓN DE IODO por la glándula
MECANISMOS Nº Sust
Mecanismos: 12 diferentes
Multiplicidad: 14 sustancias por dos o más mecanismos
A. E.: FUNCIÓN TIROIDEA
Hipotálamo
Hipófisis
LHFSHInhibin B
GnRH
Testosterona Estradiol GONADA
Cél. de SertoliCél. de Leydig
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GONADA
FTALATOS
DIBUTILFTALATO (DBP)
MONOBUTILFTALATO (MBP) metabolito en orina
METABOLISMO
Empleados como plastificantes: flexibilidad, transparencia,
OTRAS MALFORMACIONES
Prenatal phthalate exposure and reduced masculine play in boys .Swan SH, Liu F, Hines M, Kruse RL, Wang C, Redmon JB, Sparks A, Weiss B.Int J Androl. 2010 ;33(2):259-69.
Decrease .in anogenital distance among male infants with prenatal ph thalateexposureSwan SH, Main Km, Liu F.Environ health Perspect. 2005;113(8): 1056-61.
ALTERADORES ENDOCRINO
Tipos de sustancias
Sustancias naturales :-Hormonas animales // Fitoestrógenos
Sustancias artificiales :-Hormonas sintéticas (anticonceptivos)
-Sustancias químicas artificiales
Agtes.Q.Industr.,plaguicidas, aditivos plástificantes, subproductos (dioxinas)
Antiandrogénicos :
-Vinclozolina (fungicida)-DDT y su meabolito DDE (organocl.)-HPTE (metabolito del metoxiclor, MXC)-Fenitrotion (organofosforado)-Procimidona (fungicida)-Linuron (herbicida)
ALTERADORES ENDOCRINOS
Estrogénicos (in vivo ) :
-Bisfenol A y B-DES (detilestilbestrol)-MXC (metoxiclor)-Clordecone-Fenitrotion (organofosforados)-Procimidona (fungicida)-Linuron (herbicida)-Octilfenol, nonilfenol, fitoestrógenos
ALTERADORES ENDOCRINOS
Cuestiones importantes (I):ALTERACIÓN ENDOCRINA
-Efectos no predecibles , en otros tejidos diana no previstos (“ Cross talk ”)
- Cambios permanentes de función por exposición durante el desarrollo del S.E. (desarrollo embrionario o fetal)
-La exposición a un mismo A.E. puede producir efectos distintos según la fase vital del individuo
Cuestiones importantes (II):ALTERACIÓN ENDOCRINA
-La exposición en la fase adulta puede ser compensada por los mecanismos homeostáticos y no producir efectos
-Debido al “ cross talk ” deberían tomarse grandes precauciones en la extrapolación de las medidas de
actividad hormonal in vitro a las situaciones in vivo
HIPOTÁLAMO(En condiciones fisiológicas )
DATI
+ (Ef. Estimulador)DA PRL PRL (S)
(Efec. Inhibidor) –
HIPÓFISISCélulas
lactotropas
HIPOTÁLAMO(Bajo la acción de un neurotóxico )
Secrec.DATI
+ (Ef. Estimulador)DA PRL PRL (S)
(Efec. Inhibidor) —
HIPÓFISISCélulas
lactotropas
SNC
?
SENSIBILID.QUÍMICA IDIOPÁTICA
ALTERAC. ACTIVIDADDA-érgica
TRASTORNO NEUROPSICOL. // NEUROCOMPORT.
AGENTE NEUROTÓXICO
Heptacloro76-44-8
Ftalato de di 2-etilhexilo117-81-7
Ftalato de dibutilo84-74-2
Estireno (monómero)100-42-5
Endrín72-20-8
Endosulfán115-29-7
Diurón330-54-1
Disulfuro de carbono75-15-0
Dieldrín60-57-1
Diazinón333-41-5
DDT50-29-3
2,4-D94-75-7
Clorodifenilo (54% de cloro)11097-69-1
Clorodifenilo (42% de cloro)53469-21-9
Clordano57-74-9
Canfeno clorado8001-35-2
Bromuro de metilo74-83-9
Atrazina1912-24-9
3-Amino-1,2,4-triazol61-82-5
Aldrín309-00-2
AGENTE QUÍMICONº CAS
Hexaclorobenceno (C2)118-74-1
Lindano58-89-9
Malatión121-75-5
Metil paratión298-00-0
Tiram137-26-8
Resorcinol108-46-3
Percloroetileno127-18-4
Paratión56-38-2
4-Nitrotolueno99-99-0
Nitrofeno (C2)1836-75-5
“ALTERADORES ENDOCRINOS”
CONVALORES LEP
ENFERMEDADES CUESTIONADAS. INDUSTRIA-MEDIOAMBIENTE (V)
- Carece de sentido el intento de proteger exclusivamente la salud de las personas:
No hay salud humana sin protección del medio ambiente, están estrechamente vinculadas
En consecuencia:
ENFERMEDADES CUESTIONADAS. INDUSTRIA-MEDIOAMBIENTE (II)
•El conocimiento de la peligrosidad de los agentes
•La evaluación de los riesgos, “situaciones” para poblaciones potencialmente expuestas
•La transmisión de información a los distintos niveles: la cadena de usuarios
•El uso de las sustancias y preparados: “usos inapropiados”
Relacionadas con graves INSUFICIENCIAS NORMATIVAS:
•PROTECCIÓN DE LA SALUD HUMANA
•PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE
Reglamento REACH. Dos OBJETIVOS FUNDAMENTALES:
•Un dossier técnico (≥ 1 tm)
•INFORME DE SEGURIDAD QUÍMICA (≥ 10 tm)
De cada sustancia, el fabricante/importador debe presentar:
CAMBIO DE SISTEMA REGLAMENTARIO
PROTECCIÓN DE LA SALUD HUMANA
•SALUD DE LOS TRABAJADORES
•SALUD DE LA POBLACIÓN EN GENERAL Y SUS SUBPOBLACIONES
En TODOS LOS ÁMBITOS relacionados con los agentes químicos:
PROTECCIÓN DE LA SALUD HUMANA Y DEL MEDIO AMBIENTE
•1-EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD SUSTANCIAS
•2-LA INFORMACIÓN Y SU TRANSMISÓN
•3-ACTUALIZACIÓN
Desde la VERTIENTE TÉCNICA se basa en :
Quantitative Structure-ActivityRelationship
Posibilidad de cálculo:
Biological Activity = Const + (C1 * P1) + (C2 * P2) + (C3 * P3) + ... + (Cn * Pn)
P1 … Pn = parámetros (propiedades moleculares)
C1 … Cn = coeficientes
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
ALTERACIÓN ENDOCRINA
Definición (COM(1999)706 final ):“Por ‘A.E.’ se entiende un mecanismo que afecta al funcionamiento del sistema endocrino , es decir, al desarrollo, crecimiento, reproducción y comportamiento humano y animales”. “Alterador endocrino”son “ sustancias que se sospecha
interfieren en los procesos endocrinos ”
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
FORMAS DE ABORDAR EL PROBLEMA DE LAS ALTERACIONES
ENDOCRINAS Necesidades :
-Investigación
-Coordinación internacional
-Comunicación al público
-Medidas políticas
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
ASPECTOS AMBIENTALES Y DE SALUD HUMANA (SCTEE)
La legislación comunitaria prevé tres etapas :
-IDENTIFICACIÓN DEL PELIGROCapacidad inherente de efectos
nocivos (Anexos V a VIII Dir 67/548/CEE)-EVALUACIÓN (ANÁLISIS) DEL RIESGOBasándose en el ‘peligro’ y la exposición
-GESTIÓN DEL RIESGOEstrategia para reducir o eliminar el
riesgo
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
ESTRATEGIA COMUNITARIA EN A.E.
CORTO PLAZO: “ lista prioritaria de alteradores endocrinos ” (1-2 años).
-Sustancias prioritarias , tratamiento legislativo, lagunas en el conocimiento científico (dosis-respuesta), fuentes y exposición, grupos vulnerables poblac.
-Grupos de vigilancia : cálculo de exposición y efectos de la l.p.a.e.
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
ESTRATEGIA COMUNITARIA EN A.E.
MEDIO PLAZO (2-4 años): Recursos para
-Identificación y evaluación de a.e. Métodos de ensayo (“National Coordinators for Test Guidelines”).
- I+D: Investigación y desarrollo Comprender el fenómeno
-Determinación de sustitutosPara facilitar restricciones de
sustancias
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
COM(2001)262 final
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE
ALTERADORES ENDOCRINOS (A.E.)
COMUNICACIÓN DE LA COMISIÓN AL CONSEJO Y AL PARLAMENTO EUROPEO
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
Contexto :
-Existen unos alteradores endocrinos
-Cuatro requisitos clave (Investigación coordinación, comunicación, políticas)
-Principio de precaución y su aplicación-Necesidad de estrategias de gestión de riesgos rápidas y eficaces
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
Lista de sustancias propuestas en el informe BKH:
-553 sustancias artificiales
-9 hormonas (sintéticas y naturales)
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
-Prioridad a la evaluación de 12 sustancias propuestas -9 de ellas de las categorías “industrial”y “otras sustancias”, “ con pruebas científicas que confirman su capacidad -real o potencial- para causar a.e., pero no son objeto de restricción ”
(Cuadro 2, Anexo 1, COM )
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
-9 de ellas de las categorías “industrial”y “otras sustancias”, “ con pruebas científicas que confirman su capacidad -real o potencial- para causar a.e., pero no son objeto de restricción ”
(Cuadro 2, Anexo 1, COM )
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.- 4-(1,1,3 3-tetrametibutil)fenol Ind.- 4-nitrotolueno Otras sust.- Resorcinol “ “- 2,4 diclorofenol Ind.- Clorocresol Ind.- 2,2-bis-[4-(2,3
epoxipropoxi)fenil)propano Ind.-2,2’,4,4’-tetrabromodifenil eter
(2,2’,4,4’tetraBDE) S.P.I.-Bifenil-2-ol (Ind.) //-S 2C (O.S.)
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APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
115 sustancias ya reglamentadas con pruebas de su capacidad de a.e.:
- 46 “ ya son objeto de una evaluación de riesgos con arreglo a la legislación comunitaria vigente” (Cuadro 3, Anexo 1, sustancias sombreadas):
- 30 Plaguicidas : Maneb, tiram, zineb, lindano, atrazina, linurón, endosulf.,Vin.
- 13 Industriales (estireno, nonilfenol,fatalato, bisfenol A) + 3 otras
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.
Entre las 69 restantes (hasta las 115):
-Clordano, clordecon, toxafeno, DDT (análogos), nitrofene, HCB, PCB, PCB 153 y otros (i.pr.), PCB arocloro1242 y otros (i.pr.), ignífugos bromados (i.r.), TCDD, PeCDF, comp. orgán. Sn,
-Aldrin, dieldrin, endrin, oxiclordano, fotomirex
-(*) 17-ββββ-estradiol, progesterona, testosterona, acet.meleng.,
trembolona, zeranol
Centro Nacional de Condiciones de Trabajo
PRINCIPIO DE PRECAUCIÓN COM(2000) 1 // (Conf. De Río 1992)
-Abarca todos los ámbitos cuando las pruebas científicas son insuficientes, pero hay motivos razonables de preocupación por daños potenciales a
la salud ambiental, humana, animal, vegetal
-Principio 15: “… Cuando hay amenazas de daño grave o irreversible, la falta de una plena certeza científica no deberáser empleada como razón para retrasar medidas efectivas en relación al costo para evitar la degradación ambiental.
HIPOTÁLAMO(En condiciones fisiológicas )
DATI
+ (Ef. Estimulador)DA PRL PRL (S)
(Efec. Inhibidor) –
HIPÓFISISCélulas
lactotropas
HIPOTÁLAMO(Bajo la acción de un neurotóxico )
Secrec.DATI
+ (Ef. Estimulador)DA PRL PRL (S)
(Efec. Inhibidor) —
HIPÓFISISCélulas
lactotropas
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AGENTE NEUROTÓXICO
SNC
?
SENSIBILID.QUÍMICA IDIOPÁTICA
ALTERAC. ACTIVIDADDA-érgica
TRASTORNO NEUROPSICOL. // NEUROCOMPORT.