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DISTRIBUCIOacuteN FENOTIacutePICA DEL CARCINOMA DE MAMA

INSTITUTO DE ONCOLOGIacuteA ldquoDR LUIS RAZETTIrdquo

EFREacuteN BOLIacuteVAR ABREU DANIELA CIALONI LUIS BETANCOURT ALIacute GODOY

LAURA BERGAMO GABRIEL ROMERO PEDRO MARTIacuteNEZ

SERVICIO DE PATOLOGIacuteA MAMARIA INSTITUTO DE ONCOLOGIacuteA ldquoDR LUIS RAZETTIrdquo

CARACASVENEZUELA

Servicio de Patologiacutea Mamaria IOLR

Residente de Post-Grado de Cirugiacutea Oncoloacutegica IOLR

Jefe de Servicio de Patologiacutea Mamaria IOLR

Correspondencia a Efreacuten Boliacutevar Abreu Servicio de Patologiacutea Mamaria Instituto de Oncologiacutea Luis

Razetti Calle Real de Cotiza San Joseacute Caracas e-mail bolivarefrenyahoocom

RESUMEN

El carcinoma de mama es actualmente la segunda causa de muerte por caacutencer

en mujeres en Venezuela El estatus de receptores hormonales y de la proteiacutena

HER-2 neu todo esto comuacutenmente llamado fenotipo tunoral constituyen una variable

con implicaciones terapeacuteuticas y pronoacutesticas importantes Los tratamientos

quimioteraacutepicos asiacute como la hormonoterapia pueden ser individualizados seguacuten las

caracteriacutesticas fenotiacutepicas del carcinoma En Venezuela existen pocos estudios

epidemioloacutegicos significativos de receptores hormonales y HER-2 neu En vista de

esto se plantea la realizacioacuten de dicho estudio acerca de la distribucioacuten fenotiacutepica del

carcinoma de mama de pacientes atendidas en el Servicio de Patologiacutea Mamaria del

2

Instituto de Oncologiacutea Luis Razetti centro de referencia nacional en Caracas

Venezuela Se estudiaron un total de 266 pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de

mama y estudio inmunohistoquiacutemico de la biopsia inicial Se determinaron variables

epidemioloacutegicas cliacutenicas y patoloacutegicas Las pacientes fueron clasificados en grupos de

fenotipos tumorales

Palabras claves -Carcinoma mamario -Receptores hormonales -HER-2neu -

Fenotipo

SUMMARY

Breast carcinoma is the second cause of cancer death in women in Venezuela

The hormone receptor status and the protein HER-2 neu this commonly called tumoral

phenotype are variable with important therapeutic and prognostic implications

Chemotherapy treatments and hormonal therapy can be individualized according to the

phenotypic characteristics of carcinoma In Venezuela there are no significant

epidemiological studies of hormone receptors and HER-2 neu So we propose a study

on the distribution of breast carcinoma phenotype of patients treated at the Breast

Pathology Service of Luis Razetti Oncology Institute a national reference center in

Caracas Venezuela A total of 266 patients with breast carcinoma and

immunohistochemical study of the initial biopsy were reviewed Measurements included

epidemiological clinical and pathological variable were determined Patients were

classified into groups of tumor phenotypes

Keywords Breast Carcinoma- Hormone receptors - HER-2neu- Phenotype

3

INTRODUCCIOacuteN

El caacutencer de mama es la afeccioacuten neoplaacutesica maacutes frecuente en el hemisferio occidental

En el antildeo 2010 se estimaron 15 millones de casos nuevos1 En USA se estiman alrededor de

229060 casos para el antildeo 2011 con una mortalidad estimada de 39920 mujeres2 En

Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519 defunciones representando la segunda causa

de incidencia y mortalidad en mujeres3

Un dato digno de resaltar lo constituye la forma de presentacioacuten cliacutenica de la enfermedad

mientras que en USA el porcentaje de enfermedad localizada a la mama alcanzoacute un 61 en el

lapso 1996-20044 en Venezuela las cifras de enfermedad confinadas a la mama registradas en

los Institutos Puacuteblicos de Salud apenas llegan a un 20 (soacutelo en 2009) destacaacutendose una

mayoriacutea de estadios donde la enfermedad se ha extendido fuera de la mama traducieacutendose

esto en una mayor morbi-mortalidad y costos elevados del tratamiento respectivo5 Un hecho

adicional es que la expresioacuten de receptores hormonales y HER2neu en el tumor proporciona

informacioacuten valiosa para instaurar la terapeacuteutica y establecer el pronoacutestico de los pacientes Sin

embargo a pesar de que existen muchos estudios a nivel mundial que caracterizan los tumores

de pacientes en ciertas localizaciones geograacuteficas en cuanto a receptores hormonales y

HER2neu en Venezuela son muy escasos los antecedentes de estudios cientiacuteficos al respecto

Jensen en 19716 y McGuire en 19737 fueron los primeros en establecer la relacioacuten entre la

presencia de receptores de estroacutegeno en el citosol del tejido mamario neoplaacutesico y la respuesta

a la manipulacioacuten hormonal En 1986 se identificoacute por primera vez la presencia en exceso en

algunos tumores de mama de la proteiacutena HER2 tambieacuten conocida como c-erbB-2 situada en

4

la superficie celular Esta sobreexpresioacuten no es una condicioacuten geneacutetica sino una alteracioacuten

resultado de la erroacutenea amplificacioacuten celular producida por razones desconocidas8

En Venezuela existen muy pocos estudios que describan el patroacuten de expresioacuten de

receptores hormonales y proteiacutena HER2neu en mujeres con carcinoma de mama Suaacuterez y col

realizaron el primer estudio de determinacioacuten de RE en la poblacioacuten venezolana en el antildeo

19879 Molina y col10 realizaron un estudio en el estado Carabobo con 53 pacientes con

diagnoacutestico de carcinoma mamario Las pacientes con RE y RP positivos presentaron mayor

tiempo libre de enfermedad y mayor sobrevida aunque sin significacioacuten estadiacutestica Morales y

col11 en 2008 en un trabajo del Hospital Miguel Peacuterez Carrentildeo del estado Carabobo

comunicaron que las pacientes con fuerte expresioacuten de la oncoproteiacutena HER2neu parecieran

tener una tendencia a la quimiorresistencia con el reacutegimen FAC (5-fluoracilo-doxorrubicina-

ciclofosfamida) La expresioacuten del receptor HER2neu estuvo relacionada en dicho trabajo con

una reduccioacuten del intervalo libre de enfermedad y la sobrevida global en las pacientes con

carcinoma ductal infiltrante de mama localmente avanzado

La determinacioacuten de receptores estrogeacutenicos (RE) progesterona (RP) y de la proteiacutena

HER2neu en las biopsias de carcinomas infiltrantes antes del comienzo de las medidas

terapeuacuteticas se ha hecho una praacutectica habitual en el tratamiento de pacientes con carcinoma

de mama La utilidad cliacutenica de los receptores hormonales fue sospechada hace maacutes de 20

antildeos y posteriormente se confirmoacute su correlacioacuten con el grado tumoral Aproximadamente el

60 de los carcinomas primarios de mama y 5 de sus metaacutestasis son receptores

estrogeacutenicos positivos (RE+) Tambieacuten se ha demostrado que responden a la administracioacuten de

terapia hormonal entre el 55 y el 60 de las mujeres con tumores RE+ y alrededor del 8 de

las mujeres con receptores estrogeacutenicos negativos (RE- ) en el tumor Ademaacutes los tumores RE-

muestran una mejor respuesta a las quimioterapias citotoacutexicas Los tumores que son mejor

diferenciados son maacutes probablemente RE+ y tienen un pronoacutestico relativamente mejor12

5

Aproximadamente el 45 al 60 de los caacutenceres de mama primarios y metastaacutesicos

contienen RP La presencia de RE y RP en el mismo tumor aumenta la probabilidad de

respuesta a los tratamientos hormonales desde un 55 observado en pacientes con tumores

RE+ a un 75 y 80 Los receptores de progesterona son tan valorables como los receptores

de estroacutegenos para predecir la conducta de los carcinomas de mama y la peacuterdida de RP por

las ceacutelulas tumorales estaacute asociada con peor pronoacutestico Tambieacuten se ha observado una fuerte

correlacioacuten entre el grado histoloacutegico y los receptores hormonales La presencia de RE y RP

se relaciona con el intervalo libre de enfermedad independientemente de la edad menopausia

tamantildeo tumoral o afectacioacuten de ganglios axilares habieacutendose demostrado que las pacientes

RE positivo tienen intervalos libres de enfermedad maacutes prolongados Por tanto en la actualidad

la determinacioacuten de RE y RP se considera uno de los maacutes importantes datos del tumor para ser

valorados sus resultados se utilizan para tomar decisiones y son considerados como

indicadores pronoacutesticos independientes13

El HER2neu (c-erbB-2) es un oncogeacuten del cromosoma 17 que codifica una proteiacutena de

membrana de 185 kD Se ha observado que estaacute amplificada en alrededor del 25 de los

carcinomas de mama y se ha llegado a la conclusioacuten de que es un factor pronoacutestico de la

supervivencia total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con caacutencer de mama y

ganglios linfaacuteticos positivos La expresioacuten de esta proteiacutena ha sido asociada con un pobre grado

histoloacutegico extensioacuten a ganglios axilares y nuacutemero de ganglios afectados ademaacutes la

amplificacioacuten del oncogeacuten HER2neu se correlaciona con la ausencia de receptores

estrogeacutenicos y de progesterona Tambieacuten se ha comprobado en algunos estudios la relacioacuten

con cada uno de los elementos (patroacuten arquitectural atipia nuclear y nuacutemero de mitosis) del

grado histoloacutegico Incluso si un tumor primario no expresa la proteiacutena c-erbB-2 las

subsiguientes metaacutestasis pueden expresar la proteiacutena por el contrario si un tumor primario

expresa dicha proteiacutena esta capacidad se mantiene en todas las metaacutestasis del tumor Es

6

importante su expresioacuten como posibilidad terapeacuteutica con Trastuzumab un anticuerpo

monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epideacutermico humano

(HER2) el cual inhibe la proliferacioacuten de ceacutelulas humanas tumorales que sobreexpresan

HER214

La lectura de los resultados se realiza de una forma semicuantitativa usando un

microscopio oacuteptico La positividad se valora teniendo en cuenta el grado de intensidad y la

extensioacuten de la tincioacuten en la membrana de las ceacutelulas tumorales Los resultados se expresan de

0 a 3+ Cero y 1+ son considerados como negativos a efectos de tratamiento cliacutenico mientras

que 2+ es necesario la determinacioacuten con FISH o CISH para confirmar o descartar que haya

amplificacioacuten y 3+ es considerado como positivo Cero significa ausencia total de tincioacuten de

membrana 1+ se interpreta como una deacutebil e incompleta tincioacuten en al menos un 10 de ceacutelulas

tumorales 2+ se interpreta como una tincioacuten de intensidad moderada y completa en toda la

membrana en maacutes del 10 de ceacutelulas tumorales 3+ se interpreta como una tincioacuten intensa en

toda la membrana celular en maacutes del 30 de la poblacioacuten tumoral15

El teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de

expresioacuten de proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplaacutesmaacuteticas etc) en este

caso determinados en el anaacutelisis inmunohiacutestoquiacutemico(Receptores hormonales Her2neu Ki67

etc)

Actualmente es posible determinar las caracteriacutesticas geneacuteticas (genotipo tumoral) de

los carcinomas de mamas a traveacutes de microarreglos de ADN lo cual nos da una idea acerca del

pronoacutestico de la enfermedad Esto permite establecer una clasificacioacuten molecular que consta de

4 categoriacuteas Luminal A Luminal B Basal-Like y Her2neu sobreexpresado Existe cierta

correspondencia entre estos tipos moleculares y la expresioacuten de receptores hormonales y

2

Instituto de Oncologiacutea Luis Razetti centro de referencia nacional en Caracas

Venezuela Se estudiaron un total de 266 pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de

mama y estudio inmunohistoquiacutemico de la biopsia inicial Se determinaron variables

epidemioloacutegicas cliacutenicas y patoloacutegicas Las pacientes fueron clasificados en grupos de

fenotipos tumorales

Palabras claves -Carcinoma mamario -Receptores hormonales -HER-2neu -

Fenotipo

SUMMARY

Breast carcinoma is the second cause of cancer death in women in Venezuela

The hormone receptor status and the protein HER-2 neu this commonly called tumoral

phenotype are variable with important therapeutic and prognostic implications

Chemotherapy treatments and hormonal therapy can be individualized according to the

phenotypic characteristics of carcinoma In Venezuela there are no significant

epidemiological studies of hormone receptors and HER-2 neu So we propose a study

on the distribution of breast carcinoma phenotype of patients treated at the Breast

Pathology Service of Luis Razetti Oncology Institute a national reference center in

Caracas Venezuela A total of 266 patients with breast carcinoma and

immunohistochemical study of the initial biopsy were reviewed Measurements included

epidemiological clinical and pathological variable were determined Patients were

classified into groups of tumor phenotypes

Keywords Breast Carcinoma- Hormone receptors - HER-2neu- Phenotype

3

INTRODUCCIOacuteN

El caacutencer de mama es la afeccioacuten neoplaacutesica maacutes frecuente en el hemisferio occidental

En el antildeo 2010 se estimaron 15 millones de casos nuevos1 En USA se estiman alrededor de

229060 casos para el antildeo 2011 con una mortalidad estimada de 39920 mujeres2 En

Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519 defunciones representando la segunda causa

de incidencia y mortalidad en mujeres3

Un dato digno de resaltar lo constituye la forma de presentacioacuten cliacutenica de la enfermedad

mientras que en USA el porcentaje de enfermedad localizada a la mama alcanzoacute un 61 en el

lapso 1996-20044 en Venezuela las cifras de enfermedad confinadas a la mama registradas en

los Institutos Puacuteblicos de Salud apenas llegan a un 20 (soacutelo en 2009) destacaacutendose una

mayoriacutea de estadios donde la enfermedad se ha extendido fuera de la mama traducieacutendose

esto en una mayor morbi-mortalidad y costos elevados del tratamiento respectivo5 Un hecho

adicional es que la expresioacuten de receptores hormonales y HER2neu en el tumor proporciona

informacioacuten valiosa para instaurar la terapeacuteutica y establecer el pronoacutestico de los pacientes Sin

embargo a pesar de que existen muchos estudios a nivel mundial que caracterizan los tumores

de pacientes en ciertas localizaciones geograacuteficas en cuanto a receptores hormonales y

HER2neu en Venezuela son muy escasos los antecedentes de estudios cientiacuteficos al respecto

Jensen en 19716 y McGuire en 19737 fueron los primeros en establecer la relacioacuten entre la

presencia de receptores de estroacutegeno en el citosol del tejido mamario neoplaacutesico y la respuesta

a la manipulacioacuten hormonal En 1986 se identificoacute por primera vez la presencia en exceso en

algunos tumores de mama de la proteiacutena HER2 tambieacuten conocida como c-erbB-2 situada en

4

la superficie celular Esta sobreexpresioacuten no es una condicioacuten geneacutetica sino una alteracioacuten

resultado de la erroacutenea amplificacioacuten celular producida por razones desconocidas8

En Venezuela existen muy pocos estudios que describan el patroacuten de expresioacuten de

receptores hormonales y proteiacutena HER2neu en mujeres con carcinoma de mama Suaacuterez y col

realizaron el primer estudio de determinacioacuten de RE en la poblacioacuten venezolana en el antildeo

19879 Molina y col10 realizaron un estudio en el estado Carabobo con 53 pacientes con

diagnoacutestico de carcinoma mamario Las pacientes con RE y RP positivos presentaron mayor

tiempo libre de enfermedad y mayor sobrevida aunque sin significacioacuten estadiacutestica Morales y

col11 en 2008 en un trabajo del Hospital Miguel Peacuterez Carrentildeo del estado Carabobo

comunicaron que las pacientes con fuerte expresioacuten de la oncoproteiacutena HER2neu parecieran

tener una tendencia a la quimiorresistencia con el reacutegimen FAC (5-fluoracilo-doxorrubicina-

ciclofosfamida) La expresioacuten del receptor HER2neu estuvo relacionada en dicho trabajo con

una reduccioacuten del intervalo libre de enfermedad y la sobrevida global en las pacientes con

carcinoma ductal infiltrante de mama localmente avanzado

La determinacioacuten de receptores estrogeacutenicos (RE) progesterona (RP) y de la proteiacutena

HER2neu en las biopsias de carcinomas infiltrantes antes del comienzo de las medidas

terapeuacuteticas se ha hecho una praacutectica habitual en el tratamiento de pacientes con carcinoma

de mama La utilidad cliacutenica de los receptores hormonales fue sospechada hace maacutes de 20

antildeos y posteriormente se confirmoacute su correlacioacuten con el grado tumoral Aproximadamente el

60 de los carcinomas primarios de mama y 5 de sus metaacutestasis son receptores

estrogeacutenicos positivos (RE+) Tambieacuten se ha demostrado que responden a la administracioacuten de

terapia hormonal entre el 55 y el 60 de las mujeres con tumores RE+ y alrededor del 8 de

las mujeres con receptores estrogeacutenicos negativos (RE- ) en el tumor Ademaacutes los tumores RE-

muestran una mejor respuesta a las quimioterapias citotoacutexicas Los tumores que son mejor

diferenciados son maacutes probablemente RE+ y tienen un pronoacutestico relativamente mejor12

5

Aproximadamente el 45 al 60 de los caacutenceres de mama primarios y metastaacutesicos

contienen RP La presencia de RE y RP en el mismo tumor aumenta la probabilidad de

respuesta a los tratamientos hormonales desde un 55 observado en pacientes con tumores

RE+ a un 75 y 80 Los receptores de progesterona son tan valorables como los receptores

de estroacutegenos para predecir la conducta de los carcinomas de mama y la peacuterdida de RP por

las ceacutelulas tumorales estaacute asociada con peor pronoacutestico Tambieacuten se ha observado una fuerte

correlacioacuten entre el grado histoloacutegico y los receptores hormonales La presencia de RE y RP

se relaciona con el intervalo libre de enfermedad independientemente de la edad menopausia

tamantildeo tumoral o afectacioacuten de ganglios axilares habieacutendose demostrado que las pacientes

RE positivo tienen intervalos libres de enfermedad maacutes prolongados Por tanto en la actualidad

la determinacioacuten de RE y RP se considera uno de los maacutes importantes datos del tumor para ser

valorados sus resultados se utilizan para tomar decisiones y son considerados como

indicadores pronoacutesticos independientes13

El HER2neu (c-erbB-2) es un oncogeacuten del cromosoma 17 que codifica una proteiacutena de

membrana de 185 kD Se ha observado que estaacute amplificada en alrededor del 25 de los

carcinomas de mama y se ha llegado a la conclusioacuten de que es un factor pronoacutestico de la

supervivencia total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con caacutencer de mama y

ganglios linfaacuteticos positivos La expresioacuten de esta proteiacutena ha sido asociada con un pobre grado

histoloacutegico extensioacuten a ganglios axilares y nuacutemero de ganglios afectados ademaacutes la

amplificacioacuten del oncogeacuten HER2neu se correlaciona con la ausencia de receptores

estrogeacutenicos y de progesterona Tambieacuten se ha comprobado en algunos estudios la relacioacuten

con cada uno de los elementos (patroacuten arquitectural atipia nuclear y nuacutemero de mitosis) del

grado histoloacutegico Incluso si un tumor primario no expresa la proteiacutena c-erbB-2 las

subsiguientes metaacutestasis pueden expresar la proteiacutena por el contrario si un tumor primario

expresa dicha proteiacutena esta capacidad se mantiene en todas las metaacutestasis del tumor Es

6

importante su expresioacuten como posibilidad terapeacuteutica con Trastuzumab un anticuerpo

monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epideacutermico humano

(HER2) el cual inhibe la proliferacioacuten de ceacutelulas humanas tumorales que sobreexpresan

HER214

La lectura de los resultados se realiza de una forma semicuantitativa usando un

microscopio oacuteptico La positividad se valora teniendo en cuenta el grado de intensidad y la

extensioacuten de la tincioacuten en la membrana de las ceacutelulas tumorales Los resultados se expresan de

0 a 3+ Cero y 1+ son considerados como negativos a efectos de tratamiento cliacutenico mientras

que 2+ es necesario la determinacioacuten con FISH o CISH para confirmar o descartar que haya

amplificacioacuten y 3+ es considerado como positivo Cero significa ausencia total de tincioacuten de

membrana 1+ se interpreta como una deacutebil e incompleta tincioacuten en al menos un 10 de ceacutelulas

tumorales 2+ se interpreta como una tincioacuten de intensidad moderada y completa en toda la

membrana en maacutes del 10 de ceacutelulas tumorales 3+ se interpreta como una tincioacuten intensa en

toda la membrana celular en maacutes del 30 de la poblacioacuten tumoral15

El teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de

expresioacuten de proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplaacutesmaacuteticas etc) en este

caso determinados en el anaacutelisis inmunohiacutestoquiacutemico(Receptores hormonales Her2neu Ki67

etc)

Actualmente es posible determinar las caracteriacutesticas geneacuteticas (genotipo tumoral) de

los carcinomas de mamas a traveacutes de microarreglos de ADN lo cual nos da una idea acerca del

pronoacutestico de la enfermedad Esto permite establecer una clasificacioacuten molecular que consta de

4 categoriacuteas Luminal A Luminal B Basal-Like y Her2neu sobreexpresado Existe cierta

correspondencia entre estos tipos moleculares y la expresioacuten de receptores hormonales y

3

INTRODUCCIOacuteN

El caacutencer de mama es la afeccioacuten neoplaacutesica maacutes frecuente en el hemisferio occidental

En el antildeo 2010 se estimaron 15 millones de casos nuevos1 En USA se estiman alrededor de

229060 casos para el antildeo 2011 con una mortalidad estimada de 39920 mujeres2 En

Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519 defunciones representando la segunda causa

de incidencia y mortalidad en mujeres3

Un dato digno de resaltar lo constituye la forma de presentacioacuten cliacutenica de la enfermedad

mientras que en USA el porcentaje de enfermedad localizada a la mama alcanzoacute un 61 en el

lapso 1996-20044 en Venezuela las cifras de enfermedad confinadas a la mama registradas en

los Institutos Puacuteblicos de Salud apenas llegan a un 20 (soacutelo en 2009) destacaacutendose una

mayoriacutea de estadios donde la enfermedad se ha extendido fuera de la mama traducieacutendose

esto en una mayor morbi-mortalidad y costos elevados del tratamiento respectivo5 Un hecho

adicional es que la expresioacuten de receptores hormonales y HER2neu en el tumor proporciona

informacioacuten valiosa para instaurar la terapeacuteutica y establecer el pronoacutestico de los pacientes Sin

embargo a pesar de que existen muchos estudios a nivel mundial que caracterizan los tumores

de pacientes en ciertas localizaciones geograacuteficas en cuanto a receptores hormonales y

HER2neu en Venezuela son muy escasos los antecedentes de estudios cientiacuteficos al respecto

Jensen en 19716 y McGuire en 19737 fueron los primeros en establecer la relacioacuten entre la

presencia de receptores de estroacutegeno en el citosol del tejido mamario neoplaacutesico y la respuesta

a la manipulacioacuten hormonal En 1986 se identificoacute por primera vez la presencia en exceso en

algunos tumores de mama de la proteiacutena HER2 tambieacuten conocida como c-erbB-2 situada en

4

la superficie celular Esta sobreexpresioacuten no es una condicioacuten geneacutetica sino una alteracioacuten

resultado de la erroacutenea amplificacioacuten celular producida por razones desconocidas8

En Venezuela existen muy pocos estudios que describan el patroacuten de expresioacuten de

receptores hormonales y proteiacutena HER2neu en mujeres con carcinoma de mama Suaacuterez y col

realizaron el primer estudio de determinacioacuten de RE en la poblacioacuten venezolana en el antildeo

19879 Molina y col10 realizaron un estudio en el estado Carabobo con 53 pacientes con

diagnoacutestico de carcinoma mamario Las pacientes con RE y RP positivos presentaron mayor

tiempo libre de enfermedad y mayor sobrevida aunque sin significacioacuten estadiacutestica Morales y

col11 en 2008 en un trabajo del Hospital Miguel Peacuterez Carrentildeo del estado Carabobo

comunicaron que las pacientes con fuerte expresioacuten de la oncoproteiacutena HER2neu parecieran

tener una tendencia a la quimiorresistencia con el reacutegimen FAC (5-fluoracilo-doxorrubicina-

ciclofosfamida) La expresioacuten del receptor HER2neu estuvo relacionada en dicho trabajo con

una reduccioacuten del intervalo libre de enfermedad y la sobrevida global en las pacientes con

carcinoma ductal infiltrante de mama localmente avanzado

La determinacioacuten de receptores estrogeacutenicos (RE) progesterona (RP) y de la proteiacutena

HER2neu en las biopsias de carcinomas infiltrantes antes del comienzo de las medidas

terapeuacuteticas se ha hecho una praacutectica habitual en el tratamiento de pacientes con carcinoma

de mama La utilidad cliacutenica de los receptores hormonales fue sospechada hace maacutes de 20

antildeos y posteriormente se confirmoacute su correlacioacuten con el grado tumoral Aproximadamente el

60 de los carcinomas primarios de mama y 5 de sus metaacutestasis son receptores

estrogeacutenicos positivos (RE+) Tambieacuten se ha demostrado que responden a la administracioacuten de

terapia hormonal entre el 55 y el 60 de las mujeres con tumores RE+ y alrededor del 8 de

las mujeres con receptores estrogeacutenicos negativos (RE- ) en el tumor Ademaacutes los tumores RE-

muestran una mejor respuesta a las quimioterapias citotoacutexicas Los tumores que son mejor

diferenciados son maacutes probablemente RE+ y tienen un pronoacutestico relativamente mejor12

5

Aproximadamente el 45 al 60 de los caacutenceres de mama primarios y metastaacutesicos

contienen RP La presencia de RE y RP en el mismo tumor aumenta la probabilidad de

respuesta a los tratamientos hormonales desde un 55 observado en pacientes con tumores

RE+ a un 75 y 80 Los receptores de progesterona son tan valorables como los receptores

de estroacutegenos para predecir la conducta de los carcinomas de mama y la peacuterdida de RP por

las ceacutelulas tumorales estaacute asociada con peor pronoacutestico Tambieacuten se ha observado una fuerte

correlacioacuten entre el grado histoloacutegico y los receptores hormonales La presencia de RE y RP

se relaciona con el intervalo libre de enfermedad independientemente de la edad menopausia

tamantildeo tumoral o afectacioacuten de ganglios axilares habieacutendose demostrado que las pacientes

RE positivo tienen intervalos libres de enfermedad maacutes prolongados Por tanto en la actualidad

la determinacioacuten de RE y RP se considera uno de los maacutes importantes datos del tumor para ser

valorados sus resultados se utilizan para tomar decisiones y son considerados como

indicadores pronoacutesticos independientes13

El HER2neu (c-erbB-2) es un oncogeacuten del cromosoma 17 que codifica una proteiacutena de

membrana de 185 kD Se ha observado que estaacute amplificada en alrededor del 25 de los

carcinomas de mama y se ha llegado a la conclusioacuten de que es un factor pronoacutestico de la

supervivencia total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con caacutencer de mama y

ganglios linfaacuteticos positivos La expresioacuten de esta proteiacutena ha sido asociada con un pobre grado

histoloacutegico extensioacuten a ganglios axilares y nuacutemero de ganglios afectados ademaacutes la

amplificacioacuten del oncogeacuten HER2neu se correlaciona con la ausencia de receptores

estrogeacutenicos y de progesterona Tambieacuten se ha comprobado en algunos estudios la relacioacuten

con cada uno de los elementos (patroacuten arquitectural atipia nuclear y nuacutemero de mitosis) del

grado histoloacutegico Incluso si un tumor primario no expresa la proteiacutena c-erbB-2 las

subsiguientes metaacutestasis pueden expresar la proteiacutena por el contrario si un tumor primario

expresa dicha proteiacutena esta capacidad se mantiene en todas las metaacutestasis del tumor Es

6

importante su expresioacuten como posibilidad terapeacuteutica con Trastuzumab un anticuerpo

monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epideacutermico humano

(HER2) el cual inhibe la proliferacioacuten de ceacutelulas humanas tumorales que sobreexpresan

HER214

La lectura de los resultados se realiza de una forma semicuantitativa usando un

microscopio oacuteptico La positividad se valora teniendo en cuenta el grado de intensidad y la

extensioacuten de la tincioacuten en la membrana de las ceacutelulas tumorales Los resultados se expresan de

0 a 3+ Cero y 1+ son considerados como negativos a efectos de tratamiento cliacutenico mientras

que 2+ es necesario la determinacioacuten con FISH o CISH para confirmar o descartar que haya

amplificacioacuten y 3+ es considerado como positivo Cero significa ausencia total de tincioacuten de

membrana 1+ se interpreta como una deacutebil e incompleta tincioacuten en al menos un 10 de ceacutelulas

tumorales 2+ se interpreta como una tincioacuten de intensidad moderada y completa en toda la

membrana en maacutes del 10 de ceacutelulas tumorales 3+ se interpreta como una tincioacuten intensa en

toda la membrana celular en maacutes del 30 de la poblacioacuten tumoral15

El teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de

expresioacuten de proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplaacutesmaacuteticas etc) en este

caso determinados en el anaacutelisis inmunohiacutestoquiacutemico(Receptores hormonales Her2neu Ki67

etc)

Actualmente es posible determinar las caracteriacutesticas geneacuteticas (genotipo tumoral) de

los carcinomas de mamas a traveacutes de microarreglos de ADN lo cual nos da una idea acerca del

pronoacutestico de la enfermedad Esto permite establecer una clasificacioacuten molecular que consta de

4 categoriacuteas Luminal A Luminal B Basal-Like y Her2neu sobreexpresado Existe cierta

correspondencia entre estos tipos moleculares y la expresioacuten de receptores hormonales y

4

la superficie celular Esta sobreexpresioacuten no es una condicioacuten geneacutetica sino una alteracioacuten

resultado de la erroacutenea amplificacioacuten celular producida por razones desconocidas8

En Venezuela existen muy pocos estudios que describan el patroacuten de expresioacuten de

receptores hormonales y proteiacutena HER2neu en mujeres con carcinoma de mama Suaacuterez y col

realizaron el primer estudio de determinacioacuten de RE en la poblacioacuten venezolana en el antildeo

19879 Molina y col10 realizaron un estudio en el estado Carabobo con 53 pacientes con

diagnoacutestico de carcinoma mamario Las pacientes con RE y RP positivos presentaron mayor

tiempo libre de enfermedad y mayor sobrevida aunque sin significacioacuten estadiacutestica Morales y

col11 en 2008 en un trabajo del Hospital Miguel Peacuterez Carrentildeo del estado Carabobo

comunicaron que las pacientes con fuerte expresioacuten de la oncoproteiacutena HER2neu parecieran

tener una tendencia a la quimiorresistencia con el reacutegimen FAC (5-fluoracilo-doxorrubicina-

ciclofosfamida) La expresioacuten del receptor HER2neu estuvo relacionada en dicho trabajo con

una reduccioacuten del intervalo libre de enfermedad y la sobrevida global en las pacientes con

carcinoma ductal infiltrante de mama localmente avanzado

La determinacioacuten de receptores estrogeacutenicos (RE) progesterona (RP) y de la proteiacutena

HER2neu en las biopsias de carcinomas infiltrantes antes del comienzo de las medidas

terapeuacuteticas se ha hecho una praacutectica habitual en el tratamiento de pacientes con carcinoma

de mama La utilidad cliacutenica de los receptores hormonales fue sospechada hace maacutes de 20

antildeos y posteriormente se confirmoacute su correlacioacuten con el grado tumoral Aproximadamente el

60 de los carcinomas primarios de mama y 5 de sus metaacutestasis son receptores

estrogeacutenicos positivos (RE+) Tambieacuten se ha demostrado que responden a la administracioacuten de

terapia hormonal entre el 55 y el 60 de las mujeres con tumores RE+ y alrededor del 8 de

las mujeres con receptores estrogeacutenicos negativos (RE- ) en el tumor Ademaacutes los tumores RE-

muestran una mejor respuesta a las quimioterapias citotoacutexicas Los tumores que son mejor

diferenciados son maacutes probablemente RE+ y tienen un pronoacutestico relativamente mejor12

5

Aproximadamente el 45 al 60 de los caacutenceres de mama primarios y metastaacutesicos

contienen RP La presencia de RE y RP en el mismo tumor aumenta la probabilidad de

respuesta a los tratamientos hormonales desde un 55 observado en pacientes con tumores

RE+ a un 75 y 80 Los receptores de progesterona son tan valorables como los receptores

de estroacutegenos para predecir la conducta de los carcinomas de mama y la peacuterdida de RP por

las ceacutelulas tumorales estaacute asociada con peor pronoacutestico Tambieacuten se ha observado una fuerte

correlacioacuten entre el grado histoloacutegico y los receptores hormonales La presencia de RE y RP

se relaciona con el intervalo libre de enfermedad independientemente de la edad menopausia

tamantildeo tumoral o afectacioacuten de ganglios axilares habieacutendose demostrado que las pacientes

RE positivo tienen intervalos libres de enfermedad maacutes prolongados Por tanto en la actualidad

la determinacioacuten de RE y RP se considera uno de los maacutes importantes datos del tumor para ser

valorados sus resultados se utilizan para tomar decisiones y son considerados como

indicadores pronoacutesticos independientes13

El HER2neu (c-erbB-2) es un oncogeacuten del cromosoma 17 que codifica una proteiacutena de

membrana de 185 kD Se ha observado que estaacute amplificada en alrededor del 25 de los

carcinomas de mama y se ha llegado a la conclusioacuten de que es un factor pronoacutestico de la

supervivencia total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con caacutencer de mama y

ganglios linfaacuteticos positivos La expresioacuten de esta proteiacutena ha sido asociada con un pobre grado

histoloacutegico extensioacuten a ganglios axilares y nuacutemero de ganglios afectados ademaacutes la

amplificacioacuten del oncogeacuten HER2neu se correlaciona con la ausencia de receptores

estrogeacutenicos y de progesterona Tambieacuten se ha comprobado en algunos estudios la relacioacuten

con cada uno de los elementos (patroacuten arquitectural atipia nuclear y nuacutemero de mitosis) del

grado histoloacutegico Incluso si un tumor primario no expresa la proteiacutena c-erbB-2 las

subsiguientes metaacutestasis pueden expresar la proteiacutena por el contrario si un tumor primario

expresa dicha proteiacutena esta capacidad se mantiene en todas las metaacutestasis del tumor Es

6

importante su expresioacuten como posibilidad terapeacuteutica con Trastuzumab un anticuerpo

monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epideacutermico humano

(HER2) el cual inhibe la proliferacioacuten de ceacutelulas humanas tumorales que sobreexpresan

HER214

La lectura de los resultados se realiza de una forma semicuantitativa usando un

microscopio oacuteptico La positividad se valora teniendo en cuenta el grado de intensidad y la

extensioacuten de la tincioacuten en la membrana de las ceacutelulas tumorales Los resultados se expresan de

0 a 3+ Cero y 1+ son considerados como negativos a efectos de tratamiento cliacutenico mientras

que 2+ es necesario la determinacioacuten con FISH o CISH para confirmar o descartar que haya

amplificacioacuten y 3+ es considerado como positivo Cero significa ausencia total de tincioacuten de

membrana 1+ se interpreta como una deacutebil e incompleta tincioacuten en al menos un 10 de ceacutelulas

tumorales 2+ se interpreta como una tincioacuten de intensidad moderada y completa en toda la

membrana en maacutes del 10 de ceacutelulas tumorales 3+ se interpreta como una tincioacuten intensa en

toda la membrana celular en maacutes del 30 de la poblacioacuten tumoral15

El teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de

expresioacuten de proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplaacutesmaacuteticas etc) en este

caso determinados en el anaacutelisis inmunohiacutestoquiacutemico(Receptores hormonales Her2neu Ki67

etc)

Actualmente es posible determinar las caracteriacutesticas geneacuteticas (genotipo tumoral) de

los carcinomas de mamas a traveacutes de microarreglos de ADN lo cual nos da una idea acerca del

pronoacutestico de la enfermedad Esto permite establecer una clasificacioacuten molecular que consta de

4 categoriacuteas Luminal A Luminal B Basal-Like y Her2neu sobreexpresado Existe cierta

correspondencia entre estos tipos moleculares y la expresioacuten de receptores hormonales y

5

Aproximadamente el 45 al 60 de los caacutenceres de mama primarios y metastaacutesicos

contienen RP La presencia de RE y RP en el mismo tumor aumenta la probabilidad de

respuesta a los tratamientos hormonales desde un 55 observado en pacientes con tumores

RE+ a un 75 y 80 Los receptores de progesterona son tan valorables como los receptores

de estroacutegenos para predecir la conducta de los carcinomas de mama y la peacuterdida de RP por

las ceacutelulas tumorales estaacute asociada con peor pronoacutestico Tambieacuten se ha observado una fuerte

correlacioacuten entre el grado histoloacutegico y los receptores hormonales La presencia de RE y RP

se relaciona con el intervalo libre de enfermedad independientemente de la edad menopausia

tamantildeo tumoral o afectacioacuten de ganglios axilares habieacutendose demostrado que las pacientes

RE positivo tienen intervalos libres de enfermedad maacutes prolongados Por tanto en la actualidad

la determinacioacuten de RE y RP se considera uno de los maacutes importantes datos del tumor para ser

valorados sus resultados se utilizan para tomar decisiones y son considerados como

indicadores pronoacutesticos independientes13

El HER2neu (c-erbB-2) es un oncogeacuten del cromosoma 17 que codifica una proteiacutena de

membrana de 185 kD Se ha observado que estaacute amplificada en alrededor del 25 de los

carcinomas de mama y se ha llegado a la conclusioacuten de que es un factor pronoacutestico de la

supervivencia total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con caacutencer de mama y

ganglios linfaacuteticos positivos La expresioacuten de esta proteiacutena ha sido asociada con un pobre grado

histoloacutegico extensioacuten a ganglios axilares y nuacutemero de ganglios afectados ademaacutes la

amplificacioacuten del oncogeacuten HER2neu se correlaciona con la ausencia de receptores

estrogeacutenicos y de progesterona Tambieacuten se ha comprobado en algunos estudios la relacioacuten

con cada uno de los elementos (patroacuten arquitectural atipia nuclear y nuacutemero de mitosis) del

grado histoloacutegico Incluso si un tumor primario no expresa la proteiacutena c-erbB-2 las

subsiguientes metaacutestasis pueden expresar la proteiacutena por el contrario si un tumor primario

expresa dicha proteiacutena esta capacidad se mantiene en todas las metaacutestasis del tumor Es

6

importante su expresioacuten como posibilidad terapeacuteutica con Trastuzumab un anticuerpo

monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epideacutermico humano

(HER2) el cual inhibe la proliferacioacuten de ceacutelulas humanas tumorales que sobreexpresan

HER214

La lectura de los resultados se realiza de una forma semicuantitativa usando un

microscopio oacuteptico La positividad se valora teniendo en cuenta el grado de intensidad y la

extensioacuten de la tincioacuten en la membrana de las ceacutelulas tumorales Los resultados se expresan de

0 a 3+ Cero y 1+ son considerados como negativos a efectos de tratamiento cliacutenico mientras

que 2+ es necesario la determinacioacuten con FISH o CISH para confirmar o descartar que haya

amplificacioacuten y 3+ es considerado como positivo Cero significa ausencia total de tincioacuten de

membrana 1+ se interpreta como una deacutebil e incompleta tincioacuten en al menos un 10 de ceacutelulas

tumorales 2+ se interpreta como una tincioacuten de intensidad moderada y completa en toda la

membrana en maacutes del 10 de ceacutelulas tumorales 3+ se interpreta como una tincioacuten intensa en

toda la membrana celular en maacutes del 30 de la poblacioacuten tumoral15

El teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de

expresioacuten de proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplaacutesmaacuteticas etc) en este

caso determinados en el anaacutelisis inmunohiacutestoquiacutemico(Receptores hormonales Her2neu Ki67

etc)

Actualmente es posible determinar las caracteriacutesticas geneacuteticas (genotipo tumoral) de

los carcinomas de mamas a traveacutes de microarreglos de ADN lo cual nos da una idea acerca del

pronoacutestico de la enfermedad Esto permite establecer una clasificacioacuten molecular que consta de

4 categoriacuteas Luminal A Luminal B Basal-Like y Her2neu sobreexpresado Existe cierta

correspondencia entre estos tipos moleculares y la expresioacuten de receptores hormonales y

6

importante su expresioacuten como posibilidad terapeacuteutica con Trastuzumab un anticuerpo

monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epideacutermico humano

(HER2) el cual inhibe la proliferacioacuten de ceacutelulas humanas tumorales que sobreexpresan

HER214

La lectura de los resultados se realiza de una forma semicuantitativa usando un

microscopio oacuteptico La positividad se valora teniendo en cuenta el grado de intensidad y la

extensioacuten de la tincioacuten en la membrana de las ceacutelulas tumorales Los resultados se expresan de

0 a 3+ Cero y 1+ son considerados como negativos a efectos de tratamiento cliacutenico mientras

que 2+ es necesario la determinacioacuten con FISH o CISH para confirmar o descartar que haya

amplificacioacuten y 3+ es considerado como positivo Cero significa ausencia total de tincioacuten de

membrana 1+ se interpreta como una deacutebil e incompleta tincioacuten en al menos un 10 de ceacutelulas

tumorales 2+ se interpreta como una tincioacuten de intensidad moderada y completa en toda la

membrana en maacutes del 10 de ceacutelulas tumorales 3+ se interpreta como una tincioacuten intensa en

toda la membrana celular en maacutes del 30 de la poblacioacuten tumoral15

El teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de

expresioacuten de proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplaacutesmaacuteticas etc) en este

caso determinados en el anaacutelisis inmunohiacutestoquiacutemico(Receptores hormonales Her2neu Ki67

etc)

Actualmente es posible determinar las caracteriacutesticas geneacuteticas (genotipo tumoral) de

los carcinomas de mamas a traveacutes de microarreglos de ADN lo cual nos da una idea acerca del

pronoacutestico de la enfermedad Esto permite establecer una clasificacioacuten molecular que consta de

4 categoriacuteas Luminal A Luminal B Basal-Like y Her2neu sobreexpresado Existe cierta

correspondencia entre estos tipos moleculares y la expresioacuten de receptores hormonales y

7

proteiacutena Her2neu sin embargo no se da en todos los casos Asiacute en general los carcinomas

tipo Luminal A expresan en la mayoriacutea de los casos receptores hormonales pero no muestran

sobreexpresioacuten de Her2neu esto cambia en el caso del Luminal B el cual en la mayoriacutea de los

casos tiene positividad en el estudio inmunohiacutestoquiacutemico para receptores de estroacutegenos baja

expresioacuten o ausencia de receptores de progesterona y el Her2neu puede o no estar

sobreexpresado Los del tipo Basal-Like en un porcentaje elevado de casos (75

aproximadamente) no expresan receptores hormonales ni Her2neu (triple negativo) Los del

grupo Her2neu sobreexpresado no expresan receptores hormonales pero si Her2neu

MEacuteTODOS

La presente investigacioacuten es tipo descriptiva con base de datos prospectiva La

investigacioacuten se realizoacute en el Servicio de Patologiacutea Mamaria del Instituto de Oncologiacutea Dr Luis

Razetti de Caracas en las pacientes seleccionadas seguacuten los criterios de inclusioacuten en el

periodo comprendido entre enero de 2003 y diciembre de 2005

La poblacioacuten estuvo dada por aquellas pacientes que acudieron a la consulta de

patologiacutea mamaria del Instituto de Oncologiacutea Dr Luis Razetti en el periacuteodo entre enero de

2003 y diciembre de 2005 El muestreo fue intencional no probabiliacutestico Los criterios de

inclusioacuten fueron pacientes femeninas de cualquier edad con diagnoacutestico histoloacutegico carcinoma

de mama en cualquier estadio Los criterios de exclusioacuten fueron pacientes masculinos e

imposibilidad para la realizacioacuten de estudio inmunohistoquiacutemico

8

Las pacientes con diagnoacutestico de lesioacuten cliacutenica o subcliacutenica de mama fueron sometidas

a estudio anatomopatoloacutegico por diversos meacutetodos (Aguja gruesa biopsia ecoguiada biopsia

estereotaacutexica biopsia radioquiruacutergica mastectomiacutea )

Los datos se expresaron en tablas de 1 oacute 2 entradas a las variables nominales se les

calcularon las frecuencias y porcentajes en el caso de las variables contiacutenuas se calcularon

sus medias y desviaciones estaacutendar Se utilizoacute Log Rank test para la comparacioacuten de

supervivencia y curvas de sobrevida de Kaplan Meier

RESULTADOS

Se estudiaron un total de 266 pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y

estudio inmunohistoquiacutemico de la biopsia inicial Los grupos de fenotipos tumorales

estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico positivo con un 609 triple negativo con un

278 y Her2neu sobreexpresado con un 113 En nuestro grupo de estudio el promedio

de edad fue de 512 antildeos y desglosado seguacuten fenotipo las pacientes con receptores de

estroacutegeno positivo (RE+) Her2neu positivo (Her2neu+) y Triple negativo tuvieron una media

de 522 498 y 507 antildeos respectivamente La mediana de seguimiento fue de 40 meses

Ambas mamas estuvieron afectadas en un 23 y el resto de la afectacioacuten tumoral fue

unilateral El 865 de los pacientes tuvo un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante seguido del carcinoma lobulillar infiltrante con un 79 Es de hacer notar que en

todos los grupos fenotiacutepicos hubo presencia de carcinoma lobulillar infiltrante excepto en el

grupo de Her2neu sobreexpresado La mayoriacutea de los pacientes se encontraban en un

estadio II de la enfermedad (492) y un 32 en estadio III El grado histoloacutegico

9

predominante fue el grado II (568) La mayoriacutea de los casos triple negativo fueron grado III

(33 casos)

El estado ganglionar fue positivo en el 526 de los casos La mayoriacutea de las pacientes

con estaacutetus ganglionar negativo tienen como fenotipo receptor estrogeacutenico positivo (86

casos) El tipo de cirugiacutea maacutes frecuente fue la mastectomiacutea radical modificada de Madden

con un 57 seguido de la mastectomiacutea parcial oncoloacutegica maacutes diseccioacuten axilar linfaacutetica con

un 297

De las 266 pacientes 215 recibieron tratamiento quimioteraacutepico antes o despueacutes de la

cirugiacutea y 204 recibieron radioterapia postoperatoria El esquema de quimioterapia maacutes

utilizado en todos los grupos fue adriamicina ciclofosfamida por 4 ciclos seguido de

paclitaxel por 4 ciclos El 744 de las pacientes se encuentran vivas sin enfermedad el

147 se encuentran muertas de su enfermedad y 98 se encuentran vivas con metaacutestasis

a distancia La mayor parte de las pacientes que se encuentran muertas de enfermedad eran

de fenotipo triple negativo

Un gran nuacutemero de pacientes con Her2neu sobreexpresado presentaron T3

patoloacutegico El fenotipo receptor estrogeacutenico positivo presenta la mejor sobrevida global y la

peor la presenta el fenotipo triple negativo

10

Graacutefico 1

Distribucioacuten de la muestra seguacuten fenotipo tumoral

162

609

74

278

30

113

Receptor estrogeacutenico positivo Triple negativo Her-2-neu sobreexpresado

11

Tabla 1

Relacioacuten de la edad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral n Media Desv tiacutep

Triple negativo 74 507 124

Receptor estrogeacutenico positivo (RE +) 162 522 107

HER-2 neu sobreexpresado 30 498 127

F = 1259 (p = 0289)

12

Graacutefico 2

Distribucioacuten de la muestra seguacuten mama afectada

125

470

135

508

6

23

Derecha Izquierda Bilateral

13

Graacutefico 3

Distribucioacuten de la muestra seguacuten diagnoacutestico patoloacutegico

04

04

08

19

23

79

865

00 200 400 600 800 1000

Escamoso

Papilar infiltrante

Medular

Ductolobulillar

infiltrante

Mucinoso

Lobulillar infiltrante

Ductal infiltrante

de pacientes

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

8

Las pacientes con diagnoacutestico de lesioacuten cliacutenica o subcliacutenica de mama fueron sometidas

a estudio anatomopatoloacutegico por diversos meacutetodos (Aguja gruesa biopsia ecoguiada biopsia

estereotaacutexica biopsia radioquiruacutergica mastectomiacutea )

Los datos se expresaron en tablas de 1 oacute 2 entradas a las variables nominales se les

calcularon las frecuencias y porcentajes en el caso de las variables contiacutenuas se calcularon

sus medias y desviaciones estaacutendar Se utilizoacute Log Rank test para la comparacioacuten de

supervivencia y curvas de sobrevida de Kaplan Meier

RESULTADOS

Se estudiaron un total de 266 pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y

estudio inmunohistoquiacutemico de la biopsia inicial Los grupos de fenotipos tumorales

estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico positivo con un 609 triple negativo con un

278 y Her2neu sobreexpresado con un 113 En nuestro grupo de estudio el promedio

de edad fue de 512 antildeos y desglosado seguacuten fenotipo las pacientes con receptores de

estroacutegeno positivo (RE+) Her2neu positivo (Her2neu+) y Triple negativo tuvieron una media

de 522 498 y 507 antildeos respectivamente La mediana de seguimiento fue de 40 meses

Ambas mamas estuvieron afectadas en un 23 y el resto de la afectacioacuten tumoral fue

unilateral El 865 de los pacientes tuvo un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante seguido del carcinoma lobulillar infiltrante con un 79 Es de hacer notar que en

todos los grupos fenotiacutepicos hubo presencia de carcinoma lobulillar infiltrante excepto en el

grupo de Her2neu sobreexpresado La mayoriacutea de los pacientes se encontraban en un

estadio II de la enfermedad (492) y un 32 en estadio III El grado histoloacutegico

9

predominante fue el grado II (568) La mayoriacutea de los casos triple negativo fueron grado III

(33 casos)

El estado ganglionar fue positivo en el 526 de los casos La mayoriacutea de las pacientes

con estaacutetus ganglionar negativo tienen como fenotipo receptor estrogeacutenico positivo (86

casos) El tipo de cirugiacutea maacutes frecuente fue la mastectomiacutea radical modificada de Madden

con un 57 seguido de la mastectomiacutea parcial oncoloacutegica maacutes diseccioacuten axilar linfaacutetica con

un 297

De las 266 pacientes 215 recibieron tratamiento quimioteraacutepico antes o despueacutes de la

cirugiacutea y 204 recibieron radioterapia postoperatoria El esquema de quimioterapia maacutes

utilizado en todos los grupos fue adriamicina ciclofosfamida por 4 ciclos seguido de

paclitaxel por 4 ciclos El 744 de las pacientes se encuentran vivas sin enfermedad el

147 se encuentran muertas de su enfermedad y 98 se encuentran vivas con metaacutestasis

a distancia La mayor parte de las pacientes que se encuentran muertas de enfermedad eran

de fenotipo triple negativo

Un gran nuacutemero de pacientes con Her2neu sobreexpresado presentaron T3

patoloacutegico El fenotipo receptor estrogeacutenico positivo presenta la mejor sobrevida global y la

peor la presenta el fenotipo triple negativo

10

Graacutefico 1

Distribucioacuten de la muestra seguacuten fenotipo tumoral

162

609

74

278

30

113

Receptor estrogeacutenico positivo Triple negativo Her-2-neu sobreexpresado

11

Tabla 1

Relacioacuten de la edad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral n Media Desv tiacutep

Triple negativo 74 507 124

Receptor estrogeacutenico positivo (RE +) 162 522 107

HER-2 neu sobreexpresado 30 498 127

F = 1259 (p = 0289)

12

Graacutefico 2

Distribucioacuten de la muestra seguacuten mama afectada

125

470

135

508

6

23

Derecha Izquierda Bilateral

13

Graacutefico 3

Distribucioacuten de la muestra seguacuten diagnoacutestico patoloacutegico

04

04

08

19

23

79

865

00 200 400 600 800 1000

Escamoso

Papilar infiltrante

Medular

Ductolobulillar

infiltrante

Mucinoso

Lobulillar infiltrante

Ductal infiltrante

de pacientes

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

9

predominante fue el grado II (568) La mayoriacutea de los casos triple negativo fueron grado III

(33 casos)

El estado ganglionar fue positivo en el 526 de los casos La mayoriacutea de las pacientes

con estaacutetus ganglionar negativo tienen como fenotipo receptor estrogeacutenico positivo (86

casos) El tipo de cirugiacutea maacutes frecuente fue la mastectomiacutea radical modificada de Madden

con un 57 seguido de la mastectomiacutea parcial oncoloacutegica maacutes diseccioacuten axilar linfaacutetica con

un 297

De las 266 pacientes 215 recibieron tratamiento quimioteraacutepico antes o despueacutes de la

cirugiacutea y 204 recibieron radioterapia postoperatoria El esquema de quimioterapia maacutes

utilizado en todos los grupos fue adriamicina ciclofosfamida por 4 ciclos seguido de

paclitaxel por 4 ciclos El 744 de las pacientes se encuentran vivas sin enfermedad el

147 se encuentran muertas de su enfermedad y 98 se encuentran vivas con metaacutestasis

a distancia La mayor parte de las pacientes que se encuentran muertas de enfermedad eran

de fenotipo triple negativo

Un gran nuacutemero de pacientes con Her2neu sobreexpresado presentaron T3

patoloacutegico El fenotipo receptor estrogeacutenico positivo presenta la mejor sobrevida global y la

peor la presenta el fenotipo triple negativo

10

Graacutefico 1

Distribucioacuten de la muestra seguacuten fenotipo tumoral

162

609

74

278

30

113

Receptor estrogeacutenico positivo Triple negativo Her-2-neu sobreexpresado

11

Tabla 1

Relacioacuten de la edad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral n Media Desv tiacutep

Triple negativo 74 507 124

Receptor estrogeacutenico positivo (RE +) 162 522 107

HER-2 neu sobreexpresado 30 498 127

F = 1259 (p = 0289)

12

Graacutefico 2

Distribucioacuten de la muestra seguacuten mama afectada

125

470

135

508

6

23

Derecha Izquierda Bilateral

13

Graacutefico 3

Distribucioacuten de la muestra seguacuten diagnoacutestico patoloacutegico

04

04

08

19

23

79

865

00 200 400 600 800 1000

Escamoso

Papilar infiltrante

Medular

Ductolobulillar

infiltrante

Mucinoso

Lobulillar infiltrante

Ductal infiltrante

de pacientes

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

10

Graacutefico 1

Distribucioacuten de la muestra seguacuten fenotipo tumoral

162

609

74

278

30

113

Receptor estrogeacutenico positivo Triple negativo Her-2-neu sobreexpresado

11

Tabla 1

Relacioacuten de la edad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral n Media Desv tiacutep

Triple negativo 74 507 124

Receptor estrogeacutenico positivo (RE +) 162 522 107

HER-2 neu sobreexpresado 30 498 127

F = 1259 (p = 0289)

12

Graacutefico 2

Distribucioacuten de la muestra seguacuten mama afectada

125

470

135

508

6

23

Derecha Izquierda Bilateral

13

Graacutefico 3

Distribucioacuten de la muestra seguacuten diagnoacutestico patoloacutegico

04

04

08

19

23

79

865

00 200 400 600 800 1000

Escamoso

Papilar infiltrante

Medular

Ductolobulillar

infiltrante

Mucinoso

Lobulillar infiltrante

Ductal infiltrante

de pacientes

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

11

Tabla 1

Relacioacuten de la edad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral n Media Desv tiacutep

Triple negativo 74 507 124

Receptor estrogeacutenico positivo (RE +) 162 522 107

HER-2 neu sobreexpresado 30 498 127

F = 1259 (p = 0289)

12

Graacutefico 2

Distribucioacuten de la muestra seguacuten mama afectada

125

470

135

508

6

23

Derecha Izquierda Bilateral

13

Graacutefico 3

Distribucioacuten de la muestra seguacuten diagnoacutestico patoloacutegico

04

04

08

19

23

79

865

00 200 400 600 800 1000

Escamoso

Papilar infiltrante

Medular

Ductolobulillar

infiltrante

Mucinoso

Lobulillar infiltrante

Ductal infiltrante

de pacientes

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

12

Graacutefico 2

Distribucioacuten de la muestra seguacuten mama afectada

125

470

135

508

6

23

Derecha Izquierda Bilateral

13

Graacutefico 3

Distribucioacuten de la muestra seguacuten diagnoacutestico patoloacutegico

04

04

08

19

23

79

865

00 200 400 600 800 1000

Escamoso

Papilar infiltrante

Medular

Ductolobulillar

infiltrante

Mucinoso

Lobulillar infiltrante

Ductal infiltrante

de pacientes

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

13

Graacutefico 3

Distribucioacuten de la muestra seguacuten diagnoacutestico patoloacutegico

04

04

08

19

23

79

865

00 200 400 600 800 1000

Escamoso

Papilar infiltrante

Medular

Ductolobulillar

infiltrante

Mucinoso

Lobulillar infiltrante

Ductal infiltrante

de pacientes

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

14

Tabla 2

Relacioacuten del diagnoacutestico patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Tipo de caacutencer Triple

Negativo RE + HER-2 neu

Mucinoso 1 5 -

Ductal infiltrante 61 140 29

Ductolobulillar infiltrante 1 3 1

Escamoso 1 - -

Lobulillar infiltrante 8 13 -

Medular 2 - -

Papilar infiltrante - 1 -

Total 74 162 30

2 = 15393 (p = 0635)

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

15

Graacutefico 4

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estadio del tumor

38

143

131

492

85

320

12

45

I II III IV

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

16

Tabla 3

Relacioacuten del estadio de enfermedad y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estadio Triple negativo RE + HER-2 neu

I 4 31 3

II 37 87 7

III 28 37 20

IV 5 7 -

Total 74 162 30

2 = 35140 (p = 0001)

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

17

Graacutefico 5

Distribucioacuten de la muestra seguacuten grado histoloacutegico

47

177

151

568

68

256

I II III

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

18

Tabla 4

Relacioacuten del grado histoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Grado histoloacutegico Triple

negativo RE + HER-2 neu

I 2 45 -

II 39 94 18

III 33 23 12

Total 74 162 30

2 = 52306 (p = 0001)

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

19

Graacutefico 6

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estado axilar ganglionar patoloacutegico

140

526

122

459

4

15

Positivo Negativo Desconocido

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

20

Tabla 5

Relacioacuten del estatus ganglionar axilar patoloacutegico y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus ganglionar Triple

negativo RE + HER-2 neu

Positivo 46 74 20

Negativo 26 86 10

Desconocido 2 2 -

Total 74 162 30

2 = 10283 (p = 0016)

El contraste no incluye las pacientes con estatus desconocido

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

21

Graacutefico 7

Distribucioacuten de la muestra seguacuten tipo de cirugiacuteas

04

0

04

0

08

1

11

1

11

1

15

275

8

297

30

575

57

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden bilateral

Mastectomiacutea Parcial Radiolocalizada + Biopsia de Ganglio Centinela

No se realizoacute cirugiacutea

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Biopsia de Ganglio Centinela

Mastectomiacutea Parcial Oncoloacutegica + Diseccioacuten Axilar Linfaacutetica

Mastectomiacutea radical modificada tipo Madden

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

22

Graacutefico 8

Distribucioacuten de la muestra seguacuten estatus de la paciente

198

744

26

98

39

147

1

04

2

08

Viva sin enfermedad Viva con metaacutestasis a distancia

Muerta de enfermedad Muerta de otra causa

Viva con enfermedad locoregional

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

23

Tabla 6

Relacioacuten del estatus de supervivencia y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Estatus de supervivencia Triple

negativo RE + HER-2 neu

Viva sin enfermedad 47 132 19

Viva con metaacutestasis a distancia 9 11 6

Muerta de enfermedad 17 17 5

Muerta de otra causa - 1 -

Viva con enfermedad locoregional 1 1 -

Total 74 162 30

2 = 20952 (p = 0051)

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

24

Graacutefico 9

Distribucioacuten de la muestra seguacuten clasificacioacuten T-patoloacutegico

50

188

101

380

78

293

37

139

T1 T2 T3 T4

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

25

Tabla 7

Relacioacuten de la clasificacioacuten T-patoloacutegica y fenotipo tumoral

Fenotipo tumoral

Clasificacioacuten T-patoloacutegica Triple

negativo RE + HER-2 neu

T1 6 40 4

T2 33 64 4

T3 26 37 15

T4 9 21 7

Total 74 162 30

2 = 24892 (p = 0003)

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

26

Graacutefico 10

Curva de sobrevida de Kaplan Meier Fenotipos tumorales

00

02

04

06

08

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Seguimiento (meses)

Pro

ba

bilid

ad

de s

up

erv

ive

ncia

Basal Like RE positivo Her-2-neu sobreexpresado

p = 0885

987

944

924

900

860

842786

751

735 725

693

678 653

624

610 575

550

538

533

509

498

_____ RE positivo _____ Her2neu _____Triple negativo

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

27

DISCUSIOacuteN

En el presente trabajo se describe una casuiacutestica de 266 pacientes con diagnoacutestico de

carcinoma de mama describiendo sus caracteriacutesticas fenotiacutepicas cliacutenicas y epidemioloacutegicas El

teacutermino fenotipo tumoral se refiere a las caracteriacutesticas del tumor en teacuterminos de expresioacuten de

proteiacutenas (receptores de membrana proteiacutenas intracitoplasmaacuteticas etc) en este caso

determinados en el anaacutelisis inmunohistoquiacutemico (Receptores hormonales Her2neu Ki67 etc)

Es importante recalcar que la incidencia de caacutencer de mama en Venezuela ha venido

aumentando en los uacuteltimos antildeos En Venezuela para el antildeo 2008 se registraron 1519

defunciones representando la segunda causa de incidencia y mortalidad3 Existen muy pocos

estudios en nuestro paiacutes que describan el patroacuten de expresioacuten de receptores hormonales y

proteiacutena HER2neu en mujeres venezolanas con carcinoma de mama

Los grupos de fenotipos tumorales estuvieron distribuiacutedos en receptor estrogeacutenico

positivo con un 609 triple negativo con un 278 y Her2neu sobreexpresado con un 113

En este uacuteltimo los receptores hormonales fueron negativos Sin embargo en el grupo de

receptores positivos hubo 23 (86) pacientes con Her2neu sobreexpresado (triple positivo)

con lo cual tendriacuteamos un total de 53 (199) pacientes con Her2 sobreexpresado en la

inmunohistoquiacutemica Sin embargo fueron incluiacutedos dentro del grupo de receptores positivos por

tratarse muy posiblemente desde el punto de vista molecular del subtipo Luminal B Cinco

casos fueron confirmados por teacutecnica FISH Esta distribucioacuten es parecida a la establecida en la

literatura internacional aunque observamos un porcentaje del fenotipo triple negativo

levemente superior en nuestra muestra16 Es de recalcar que la mayoriacutea de las pacientes triple

negativo tuvieron tumores mal diferenciados lo cual coincide con lo establecido previamente por

otros autores17

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

28

El 865 de las pacientes presentaron un diagnoacutestico patoloacutegico de carcinoma ductal

infiltrante tipo histoloacutegico descrito claacutesicamente como el maacutes frecuente La mayoriacutea de las

pacientes se encontraba en estadio II yo III como es usual en nuestro medio donde la mayoriacutea

de las pacientes que recibimos se encuentran en fases avanzadas de la enfermedad a

diferencia de otros paiacuteses donde han desarrollado sistemas de pesquisa y diagnoacutestico precoz

lo cual se ha traducido en un aumento de los pacientes que acuden a los hospitales en estadios

tempranos Probablemente este fenoacutemeno pueda explicar el que la mastectomiacutea radical

modificada haya sido el tipo de cirugiacutea maacutes comuacuten (57) en nuestro grupo de estudio

En cuanto a la sobrevida global se ha establecido que los tipos de receptores

estrogeacutenicos positivos (y luminales en general) tienen mejor supervivencia y que las pacientes

triple negativo tienen el peor pronoacutestico18 Esto se reprodujo en nuestro estudio en donde

tambieacuten observamos que el grupo con comportamiento intermedio en teacuterminos de sobrevida es

el de las pacientes con Her2neu sobreexpresado En base a este hecho se puede establecer

que una paciente con un tumor fenotipo triple negativo tendraacute peor pronoacutestico que aquellas con

receptores estrogeacutenicos expresados Esto tiene como implicacioacuten terapeuacutetica la agresividad en

el tratamiento de los triple negativos

Ademaacutes en pacientes con Her2neu sobreexpresado existen faacutermacos tan especiacuteficos

como el Trastuzumab (HerceptinR) que es utilizado tanto en tratamiento adyuvante como

neoadyuvante o el TDM1 el cual sigue bajo investigacioacuten en ensayos cliacutenicos para esta diana

El tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa son empleados en pacientes con receptores

hormonales positivos y maacutes recientemente los faacutermacos inhbidores de la poli ADP ribosa

polimerasa (PARP) como el Iniparib y el Olaparib los cuales siguen siendo analizados en

estudios fase III en pacientes triple negativos con lo cual observamos la importancia de

establecer el fenotipo de los tumores y su implicacioacuten en el tratamiento

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

29

En conclusioacuten en el momento actual el fenotipo tumoral juega un rol muy importante a la

hora de establecer el pronoacutestico de las pacientes con carcinoma de mama asiacute como tambieacuten

establecer la terapeacuteutica maacutes apropiada

REFERENCIAS

1 World wide breast cancer Journal 2010

2 Siegel y Col Cancer statitics A cancer journal for clinicians2012 CA A

3 Capote Luis MPPS Registro Central de Caacutencer Venezuela 2009

4 Ries y col SEER Cancer satistics review 1997-2005 NCI 2008 htppseercancergov

5 Instituto Oncoloacutegico Luis Razetti (IOLR) 2009 Estadiacutesticas Archivo de historias

meacutedicas Caacutencer de Mama

6 Jensen e Block j Smith s Estrogen receptor and breast cancer Response to

adrenalectomy Matl Cancer Int Monogr 1971 34 55-64

7 McGuire w Estrogen receptor in human breast cancer J Clin Invest 197352 73-88

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8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

30

8 Zadrozny M Smolarz B Romanowicz-Makowska H Kozlowska E Kuli Genetic analysis

of HER-2neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with

breast cancer Pol J Pathol 2002 53189-193

9 Suaacuterez Chacoacuten Rauacutel Hernaacutendez Muntildeoz Gerardo Goacutemez Luis E Stoessel S Gallego

V Laacuterez N Orozco A Saacutenchez M Ravelo J A Vallenilla A Esteacuteves J A

Receptores estrogeacutenicos en carcinoma mamario correlaciones bioloacutegicas cliacutenicas

histoloacutegicas e inmunoloacutegicas Acta oncol venez 198720(4)17-45

10 Molina Mariacutea L Reigosa Aldo Nobrega Doris Molina Yajaira Receptores de

estroacutegeno y progesterona en caacutencer de mama asociacioacuten con variables

clinicopatoloacutegicas Salus 20015(3)34-42

11 Morales Luisa Reigosa Aldo Caleiras Eduardo Mora Richard Marrero Nuria

Payares Elieacutecer Molina Karla Sucre Luis Expresioacuten del HER2neu en pacientes

venezolanas con caacutencer de mama localmente avanzado Invest cliacuten 200849(1)69-78

12 Weidner NCady B Goodson W Pathologic prognostic factors for patients with breast

carcinoma Surgical Oncology Clinics of North America 1997 6 415- 462

13 Debled M MacGrogan G Brouste V et al Prognostic factors of early distant

receptor-positive postmenopausal breast cancer patients recurrence in hormone

receiving adjuvant tamoxifen therapy results of a retrospective analysis Cancer 2007

1092197-2204

14 Ross JS Fletcher JA The HER2neu oncogene in breast cancer prognostic factor

predictive factor and target for therapy Stem Cells 1998 16413-428

15 Muss HB Thor AD Berry DA C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in

women with node positive early breast cancer N Engl J Med 1994 330 1260-1266

16 Millikan RC Newman B Tse CK et al Epidemiology of basal-like breast cancer Breast

Cancer Res Treat 2008109(1)123ndash39

31

17 Bauer KR Brown M Cress RD Parise CA Caggiano V Descriptive analysis of estrogen

receptor (ER)-negative progesterone receptor (PR)-negative and HER2-negative

invasive breast cancer the so-called triple-negative phenotype a population-based study

from the California Cancer Registry Cancer 20071091721-8

18 Perou CM Sorlie T Eisen MB et al Molecular portraits of human breast tumours Nature

2000406747-52