CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA Editor: J.M. Ribera Editor asociado: M. Vaquero Dolor torácico, fiebre, nódulos pulmonares persistentes y polineuropatía en un varón de 55 años de edad* Xavier Soler a , Antoni Malet b y Xavier de la Torre c a Servicios de Neumología y b Radiodiagnóstico. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. c Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Caso: 43, 2000 Entre sus antecedentes patológicos destacaba un síndrome depresivo en tratamiento ambulatorio con fluoxetina desde 1993, una artropatía no filiada con episodios flogóticos en ambos tobillos en el último año y una herniorrafia inguinal derecha en abril de 1999. En junio de 1999 ingresó por un síndrome febril, tos y ex- pectoración mucopurulenta. En el primer día de ingreso hospitalario presentó una insuficiencia respiratoria aguda e ingresó en la unidad de cuidados intensivos (UCI). En la ra- diografía de tórax se observó un patrón alveolar bilateral. Recibió tratamiento antibiótico con ceftriaxona (1 g/12 h, por vía intravenosa) y claritromicina (500 mg/12 h, por vía intravenosa), así como tratamiento antituberculoso (rifampi- cina-isoniacida-piracinamida). Durante su estancia en la UCI, se objetivaron mediante radiografía de tórax convencio- nal imágenes nodulares parcheadas en ambos campos pul- monares y el paciente mejoró clínica y gasométricamente, sin que precisara intubación orotraqueal ni ventilación me- cánica. Durante su ingreso en planta de hospitalización convencio- nal se practicó una tomografía computarizada (TC) torácica, que puso de manifiesto nódulos pulmonares múltiples. Se realizó una fibrobroncoscopia, en la que se observaron le- siones eritematosas petequiales y equimosis difusas con he- morragia en sábana, por lo que se añadió al tratamiento prednisona a dosis de 1 mg/kg/día. En el lavado broncoal- veolar se apreció un 80% de macrófagos, muchos de los cuales con hemosiderina, y un 20% de linfocitos. En el ce- pillado bronquial se objetivó la presencia de células esca- mosas de vías altas, algunas con metaplasia. Los cultivos de sangre, esputo y orina fueron negativos. No se aislaron gér- menes en el cepillado bronquial, ni se apreció la presencia de micobacterias, citomegalovirus, Pneumocystis carinii ni Nocardia spp. El estudio inmunológico, que incluía anti- cuerpos antinucleares (ANA) y antitejido, anti-Jo, Sm, Ro, La, KLM, FR y anticuerpos frente al citoplasma de los neu- trófilos (ANCA), fue negativo. Se determinaron los anticuer- pos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que fueron de dudoso valor positivo, aunque el antígeno p24 fue negativo, así como el estudio de la carga viral. En las pruebas de función respiratoria destacaba un moderado trastorno ventilatorio restrictivo (FVC 55%, VEMS 73,7%, ín- dice de Tiffeneau 119%). Fue dado de alta con tratamiento con prednisona (1 mg/kg/día en pauta descendente) y se suspendió el tratamiento antituberculoso. En septiembre de 1999 el paciente reingresó por un síndro- me febril, tos y expectoración mucopurulenta, junto con la persistencia de los nódulos pulmonares, cuya presencia se confirmó en una TC torácica. Se practicó la punción de un nódulo, con control radiológico, que dio salida a un material de contenido hemático, sin células malignas. Tras la pun- ción el enfermo presentó una hemoptisis de poca cuantía, autolimitada. Se reinstauró el tratamiento con prednisona (1 mg/kg y día en pauta descendente hasta suspenderla en un mes). En noviembre de 1999 se realizó una nueva TC to- rácica de control, que puso de manifiesto la persistencia de nódulos pulmonares en ambos campos, con disminución en el tamaño de alguno de ellos y aparición de nuevos nó- dulos. Pocos días más tarde el enfermo reingresó por dolor toráci- co, cuyas características sugerían una pericarditis, y fiebre (38 °C) que se trató con ácido acetilsalicílico y reposo. El paciente refería la presencia de disestesias en «guante y calcetín» de predominio en extremidades inferiores, que ha- bían aparecido en el último mes. En la exploración física el paciente presentaba buen estado general, estaba conscien- te y orientado, sin adenopatías ni lesiones cutáneas. La ex- ploración del aparato respiratorio fue normal. Se auscultaba un soplo sistólico multifocal, sin roces ni otros ruidos añadi- dos. En la exploración neurológica se apreciaba una dificul- tad a la flexión dorsal plantar bilateral y abolición de ambos reflejos aquíleos. En los análisis destacaba hemoglobina de 104 g/l, VCM 90 fl, HCM 30 pg, leucocitos 3 × 10 9 /l con linfocitopenia (0,3 × 10 9 /l) (linfocitos CD8 4% y CD4 45%), plaquetas 216 × 10 9 /l, actividad de protrombina del 100%, TTPA de 36 s (control: 33 s), fibrinógeno de 3,6 g/l, y VSG de 26 mm/h. La práctica de un nuevo estudio inmunológico, que incluía ANA y anticuerpos antitejido, anti-Jo, Sm, Ro, La, KLM, FR y ANCA, no puso de manifiesto diferencias respecto al prac- ticado en junio. Las determinaciones bioquímicas séricas habituales fueron normales, excepto una hipergammaglobu- linemia (22 g/l) policlonal. El examen del sedimento de ori- na fue normal y la proteinuria de 11 mg/dl. Las serologías frente al virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B (VHB) y el HTLV-1 fueron de nuevo negativas. En la ra- diografía de tórax se observaban múltiples nódulos mal deli- mitados de aproximadamente 1 cm de diámetro en ambos campos pulmonares. En el estudio electrofisiológico desta- caba una polineuropatía sensitivomotora axonal grave, con bloqueos de conducción en ambos nervios medianos, sin asimetrías significativas. En una resonancia magnética (RM) cerebral se observaron lesiones focales de desmielinización, gliosis subcortical frontal bilateral y una lesión isquémica la- cunar ganglionar basocapsular derecha. El 29 de noviembre 151 *Conferencia celebrada el 14-4-2000 en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. Med Clin (Barc) 2000; 115: 151-157 Granulomatosis linfomatoide; Enfermedades granulomatosas
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CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA
Editor: J.M. RiberaEditor asociado: M. Vaquero
Dolor torácico, fiebre, nódulos pulmonares persistentesy polineuropatía en un varón de 55 años de edad*
Xavier Solera, Antoni Maletb y Xavier de la Torrec
aServicios de Neumología y bRadiodiagnóstico. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.cServicio de Anatomía Patológica. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona.
Entre sus antecedentes patológicos destacaba un síndromedepresivo en tratamiento ambulatorio con fluoxetina desde1993, una artropatía no filiada con episodios flogóticos enambos tobillos en el último año y una herniorrafia inguinalderecha en abril de 1999.En junio de 1999 ingresó por un síndrome febril, tos y ex-pectoración mucopurulenta. En el primer día de ingresohospitalario presentó una insuficiencia respiratoria aguda eingresó en la unidad de cuidados intensivos (UCI). En la ra-diografía de tórax se observó un patrón alveolar bilateral.Recibió tratamiento antibiótico con ceftriaxona (1 g/12 h,por vía intravenosa) y claritromicina (500 mg/12 h, por víaintravenosa), así como tratamiento antituberculoso (rifampi-cina-isoniacida-piracinamida). Durante su estancia en laUCI, se objetivaron mediante radiografía de tórax convencio-nal imágenes nodulares parcheadas en ambos campos pul-monares y el paciente mejoró clínica y gasométricamente,sin que precisara intubación orotraqueal ni ventilación me-cánica.Durante su ingreso en planta de hospitalización convencio-nal se practicó una tomografía computarizada (TC) torácica,que puso de manifiesto nódulos pulmonares múltiples. Serealizó una fibrobroncoscopia, en la que se observaron le-siones eritematosas petequiales y equimosis difusas con he-morragia en sábana, por lo que se añadió al tratamientoprednisona a dosis de 1 mg/kg/día. En el lavado broncoal-veolar se apreció un 80% de macrófagos, muchos de loscuales con hemosiderina, y un 20% de linfocitos. En el ce-pillado bronquial se objetivó la presencia de células esca-mosas de vías altas, algunas con metaplasia. Los cultivos desangre, esputo y orina fueron negativos. No se aislaron gér-menes en el cepillado bronquial, ni se apreció la presenciade micobacterias, citomegalovirus, Pneumocystis carinii niNocardia spp. El estudio inmunológico, que incluía anti-cuerpos antinucleares (ANA) y antitejido, anti-Jo, Sm, Ro,La, KLM, FR y anticuerpos frente al citoplasma de los neu-trófilos (ANCA), fue negativo. Se determinaron los anticuer-pos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),que fueron de dudoso valor positivo, aunque el antígenop24 fue negativo, así como el estudio de la carga viral. Enlas pruebas de función respiratoria destacaba un moderadotrastorno ventilatorio restrictivo (FVC 55%, VEMS 73,7%, ín-dice de Tiffeneau 119%). Fue dado de alta con tratamientocon prednisona (1 mg/kg/día en pauta descendente) y sesuspendió el tratamiento antituberculoso.
*Conferencia celebrada el 14-4-2000 en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.
Med Clin (Barc) 2000; 115: 151-157
En septiembre de 1999 el paciente reingresó por un síndro-me febril, tos y expectoración mucopurulenta, junto con lapersistencia de los nódulos pulmonares, cuya presencia seconfirmó en una TC torácica. Se practicó la punción de unnódulo, con control radiológico, que dio salida a un materialde contenido hemático, sin células malignas. Tras la pun-ción el enfermo presentó una hemoptisis de poca cuantía,autolimitada. Se reinstauró el tratamiento con prednisona (1 mg/kg y día en pauta descendente hasta suspenderla enun mes). En noviembre de 1999 se realizó una nueva TC to-rácica de control, que puso de manifiesto la persistencia denódulos pulmonares en ambos campos, con disminuciónen el tamaño de alguno de ellos y aparición de nuevos nó-dulos.Pocos días más tarde el enfermo reingresó por dolor toráci-co, cuyas características sugerían una pericarditis, y fiebre(38 °C) que se trató con ácido acetilsalicílico y reposo. Elpaciente refería la presencia de disestesias en «guante ycalcetín» de predominio en extremidades inferiores, que ha-bían aparecido en el último mes. En la exploración física elpaciente presentaba buen estado general, estaba conscien-te y orientado, sin adenopatías ni lesiones cutáneas. La ex-ploración del aparato respiratorio fue normal. Se auscultabaun soplo sistólico multifocal, sin roces ni otros ruidos añadi-dos. En la exploración neurológica se apreciaba una dificul-tad a la flexión dorsal plantar bilateral y abolición de ambosreflejos aquíleos.En los análisis destacaba hemoglobina de 104 g/l, VCM 90 fl,HCM 30 pg, leucocitos 3 × 109/l con linfocitopenia (0,3 ×109/l) (linfocitos CD8 4% y CD4 45%), plaquetas 216 × 109/l, actividad de protrombina del 100%, TTPA de 36 s(control: 33 s), fibrinógeno de 3,6 g/l, y VSG de 26 mm/h.La práctica de un nuevo estudio inmunológico, que incluíaANA y anticuerpos antitejido, anti-Jo, Sm, Ro, La, KLM, FRy ANCA, no puso de manifiesto diferencias respecto al prac-ticado en junio. Las determinaciones bioquímicas séricashabituales fueron normales, excepto una hipergammaglobu-linemia (22 g/l) policlonal. El examen del sedimento de ori-na fue normal y la proteinuria de 11 mg/dl. Las serologíasfrente al virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitisB (VHB) y el HTLV-1 fueron de nuevo negativas. En la ra-diografía de tórax se observaban múltiples nódulos mal deli-mitados de aproximadamente 1 cm de diámetro en amboscampos pulmonares. En el estudio electrofisiológico desta-caba una polineuropatía sensitivomotora axonal grave, conbloqueos de conducción en ambos nervios medianos, sinasimetrías significativas. En una resonancia magnética (RM)cerebral se observaron lesiones focales de desmielinización,gliosis subcortical frontal bilateral y una lesión isquémica la-cunar ganglionar basocapsular derecha. El 29 de noviembre
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 115. NÚM. 4. 2000
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Fig. 1. Radiografía posteroanterior de tórax en la que destacan múltiples nó-dulos pulmonares bilaterales.
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Fig. 2. TC torácica con múltiples imágenes nodulares en ambos pulmones.
de 1999, el paciente presentó taquipnea e hipoxemia junto aempeoramiento radiológico, por lo que se reinició tratamien-to con prednisona (1 mg/kg/día). Se realizó un procedimien-to diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Dr. Xavier Soler. En resumen, se trataba de un varón de 55años de edad que ingresó en dos ocasiones por fiebre, tos,expectoración mucopurulenta e insuficiencia respiratoriaaguda, que mejoraba con tratamiento con prednisona. En laradiografía de tórax y la TC se observaron imágenes nodula-res bilaterales múltiples de diferente tamaño. La broncosco-pia flexible y el lavado alveolar pusieron de manifiesto sig-nos sugestivos de hemorragia y alveolitis con linfocitosis. Enlas pruebas de función respiratoria destacaba un trastornoventilatorio restrictivo moderado. Los estudios inmunológi-cos fueron repetidamente negativos, así como los cultivos,el sedimento y la proteinuria de 24 h. La punción transtorá-cica de un nódulo sólo evidenció material hemático. En losdatos analíticos destacaban una leucopenia y linfocitopenia.En el tercer ingreso el paciente presentó dolor torácico yuna polineuropatía axonal sensitivomotora grave.Se practicaron diversas exploraciones de imagen, que agra-decería que comentara el radiólogo antes de iniciar la discu-sión del caso.
Dr. Antonio Malet. En la radiografía de tórax posteroanterior seobservan múltiples nódulos pulmonares de márgenes ligera-mente desdibujados, de 2 a 3 cm de diámetro, acompañadosde áreas de afección alveolar bilateral (fig. 1). En la TC toráci-ca realizada un mes después se comprueba la presencia delos citados nódulos (fig. 2), algunos de los cuales presentanbordes irregulares, que se mantienen en la TC torácica reali-zada en noviembre. En este mes se realizó una RM craneal,en la que se observan pequeñas imágenes hiperintensas enganglios basales y frontales, así como una de mayor tamañoen el tálamo derecho.
Dr. X. Soler. Para la discusión me centraré en lo que consideroque son los signos guía de este caso. Se trata de un pacientede mediana edad con nódulos pulmonares múltiples bilatera-les asociados a una polineuropatía axonal sensitivomotora.Ante un paciente con nódulos pulmonares múltiples maldefinidos y fiebre deberían descartarse en primer lugar lasinfecciones. De ellas, la más importante es la tuberculosis.La tuberculosis pulmonar es muy frecuente en España y
siempre se debe considerar ante cualquier paciente conuna radiografía de tórax patológica. A pesar de ello, rara vezse presenta en forma de nódulos pulmonares múltiples, y esexcepcional que se asocie a polineuropatía1. El primer in-greso podría corresponder a una infección tuberculosa,pero la negatividad de las baciloscopias tanto del esputocomo del lavado alveolar y del aspirado bronquial, la falta derespuesta a los fármacos antituberculosos, así como la me-joría con glucocorticoides, son suficientes para excluir demanera razonable esta posibilidad.Otras infecciones granulomatosas como la coccidioidomico-sis, la blastomicosis y la histoplasmosis son excepcionalesen España y no se asocian a polineuropatía, por lo que nolas comentaré. No obstante, las imágenes radiológicas pue-den ser compatibles2. Las infecciones producidas por Pneu-mocystis carinii o Nocardia asteroides pueden presentarsede manera similar, pero el paciente no está inmunodeprimi-do y los cultivos, el BAS y el BAL son negativos, por lo quedescartaré estas posibilidades3,4. Por los mismos motivoscreo que el paciente no está afectado de otras infeccionespulmonares como las virales, los hongos oportunistas comola aspergilosis y las bronconeumonías bacterianas.Ante un paciente que presenta nódulos pulmonares tam-bién se debe descartar un origen neoplásico. Dentro de lostumores primarios pulmonares, el carcinoma bronquioloal-veolar puede presentar una clínica y una radiología simila-res a la del paciente. Además, pueden presentar afecciónneurológica como síndrome paraneoplásico añadido. Sinembargo, la negatividad de los estudios broncoscópicos yde la punción del nódulo, la franca mejoría con el trata-miento con glucocorticoides y la larga supervivencia, hacenaltamente improbable este diagnóstico. La mejoría clínica yradiológica con el tratamiento con prednisona también per-mite excluir razonablemente el diagnóstico de metástasispulmonares. Además, la historia clínica, la exploración físicay las exploraciones complementarias no permitieron descu-brir ninguna tumoración primitiva.Se han descrito casos de neumonitis intersticial en pacien-tes que toman fluoxetina5. Sin embargo, en ninguno de ellosla afección es en forma de nódulos pulmonares ni tampocose ha relacionado con afección del sistema nervioso, por loque creo que se puede descartar ésta posibilidad. Así mismo, se pueden desestimar las enfermedades por in-halación tanto de productos orgánicos como inorgánicosque, aunque pueden producir nódulos pulmonares, a me-nudo de localización subpleural, no deben considerarse,dado el contexto clínico del paciente.
X. SOLER ET AL.– DOLOR TORÁCICO, FIEBRE, NÓDULOS PULMONARES PERSISTENTES Y POLINEUROPATÍA EN UN VARÓN DE 55 AÑOS DE EDAD
Brevemente, comentaré la artritis reumatoide (AR) y el sín-drome de Sjögren. Se trata de dos enfermedades sistémicasmultiorgánicas que pueden afectar tanto al parénquima pul-monar como al sistema nervioso periférico. La AR se puedepresentar, en un 20% de los casos, con nódulos reumatoi-des pulmonares, también llamados nódulos necrobióticos6.Son de distribución periférica o subpleural y frecuentemen-te están cavitados. Aparecen en pacientes con AR seroposi-tiva y erosiva acompañada de nódulos subcutáneos. Aun-que pueden ser la primera manifestación de la enfermedad,creo poco probable éste diagnóstico, ya que los nódulospulmonares son clásicamente asintomáticos, el paciente nopresenta nódulos periféricos, el factor reumatoide es negati-vo y sería excepcional la presencia de una polineuropatíaaxonal sensitivo-motora al inicio de la enfermedad. El sín-drome de Sjögren, por su parte, también se puede descar-tar por ser altamente improbable una afección pulmonar yneurológica sin afección glandular previa, y con pruebas in-munológicas negativas7. La amiloidosis es una enfermedad de origen desconocidoque se caracteriza por la presencia de un depósito de mate-rial proteico insoluble en la matriz extracelular de uno o va-rios tejidos y que conduce a la atrofia por compresión de losórganos implicados8. La afección de las vías respiratorias espoco frecuente, aunque en la amiloidosis primaria, sobretodo la asociada a disproteinemia, puede aparecer en un19% de pacientes, y puede manifestarse por un nódulo pul-monar único (amiloidoma) o múltiple, que pueden estar cal-cificados. Rara vez dan síntomas respiratorios sin haber in-filtrado progresivamente a otros órganos como el corazón, elriñón o la piel. La afección neurológica se encuentra en un15% de casos, generalmente en forma de síndrome del tú-nel carpiano aunque también se han descrito casos de poli-neuropatía periférica9. La afección del sistema nervioso peri-férico es más frecuente en la amiloidosis familiar, pero enella el pulmón rara vez se afecta10. En este caso, los sínto-mas preferentemente pulmonares de rápida evolución sinafección de otros órganos y la mejoría clinicorradiológica ob-servada hacen dudar de este diagnóstico.A continuación comentaré un grupo de enfermedades, en-tre las cuales con mayor probabilidad se encuentra el diag-nóstico de este paciente. Se trata de las enfermedades gra-nulomatosas pulmonares. Liebow, en el año 1973, incluyó cinco lesiones en la catego-ría de angiitis pulmonar y granulomatosis: granulomatosisde Wegener, granulomatosis de Wegener limitada, granulo-matosis linfomatoidea, angiitis y granulomatosis necrosantesarcoidea, y granulomatosis broncocéntrica11. Se añadiómás tarde a esta categoría la angiitis y granulomatosis alér-gica12. La granulomatosis alérgica o síndrome de Churg-Strauss y la variante de granulomatosis broncocéntrica aso-ciada a asma no las consideraré porque el paciente no teníaeosinofilia, asma ni otra manifestación de estas enfermeda-des. Se han descrito casos de granulomatosis broncocéntri-ca no asociadas a eosinofilia ni asma, pero dada su rareza,no la describiré13. Para la discusión consideraré la granulo-matosis de Wegener, la poliangiitis microscópica, la granulo-matosis necrosante sarcoidea y su relación con la sarcoido-sis, y por último la granulomatosis linfomatoide. La granulomatosis de Wegener es una enfermedad sistémi-ca caracterizada por ser una vasculitis granulomatosa ne-crosante de las vías respiratorias superiores e inferiores.Esta enfermedad presenta afección de la vía aérea superioren más del 90% de los pacientes, principalmente sinusal,traqueal y del oído medio. En un 94% de los casos infiltra elparénquima pulmonar y de manera característica forma nó-dulos que, a menudo, son cavitados (30-50%). El patrón de
unción respiratoria puede ser restrictivo por la fibrosis, ytras veces es obstructivo por lesiones endobronquiales. n la endoscopia respiratoria suelen observarse estenosisronquiales, úlceras, lesiones inflamatorias y hemorragia14.uede aparecer hasta en un 75% de las veces una glome-
ulonefritis, que en la mitad de los casos se acompaña densuficiencia renal. Los síntomas musculosqueléticos, comortralgias, aparecen en la mitad de los afectos. La afecciónutánea es frecuente15,17. La afección nerviosa, sin embar-o, es rara, sobre todo al inicio, aunque puede llegar hastal 25% de los casos durante su evolución. La forma másrecuente sería la mononeuritis múltiple, aunque tambiénuede aparecer una polineuropatía axonal sensitivomoto-a18. Se han descrito casos de pericarditis acompañante. os anticuerpos antineutrófilo c-ANCA son positivos en másel 90% de los enfermos con una especificidad también su-erior al 90% independientemente del estadio de la enfer-edad19. La leucocitosis es un rasgo característico, obser-
ándose muy raramente leucopenia. Se ha observadoambién una disminución de los linfocitos CD4. El diagnós-ico viene dado por la biopsia del órgano afecto, habitual-ente riñón o pulmón. El tratamiento habitual es con pred-isona y ciclofosfamida, y pueden existir remisiones par-iales sólo con glucocorticoides.a presencia de nódulos pulmonares, la existencia de he-orragia alveolar en la broncoscopia, la afección neurológi-
a y la mejoría con el tratamiento obligan a pensar en estantidad. Sin embargo, la ausencia de afección de la víaérea superior y del riñón, la ausencia de nódulos sin cavi-ación, los hallazgos endoscópicos inespecíficos y la existen-ia de leucopenia con los marcadores c-ANCA repetitiva-ente negativos, hacen poco probable este diagnóstico. tra enfermedad que también cursa con afección pulmo-ar, renal, nerviosa, articular y pericárdica es la poliangiitisicroscópica20. Se trata de una vasculitis caracterizada por
a lesión de vasos de pequeño tamaño20-22. La fiebre, la pér-ida de peso, las manifestaciones renales y neurológicason los trastornos más frecuentes. La afección renal apare-e en un 78% de pacientes y la cutánea en un 62%, en for-a de púrpura, nódulos, livedo reticularis y urticaria. Laononeuritis múltiple se da en un 57% de casos, con le-
ión sobre todo radial y peroneal18. También pueden apare-er síntomas gastrointestinales, artralgias, afección del siste-a nervioso central y pericarditis en un 10% de los casos.
a lesión pulmonar aparece en la cuarta parte de los pa-ientes, con signos de hemorragia alveolar23,24. Los ANCAstán presentes en un 74%, y en su mayoría son p-ANCA,l FR es positivo en el 23%, y los ANA son positivos en el7% de los pacientes. La biopsia del órgano afecto suelear el diagnóstico. l igual que la granulomatosis de Wegener es obligado pen-ar en esta enfermedad dada la afección multisistémica delaciente, con hemorragia alveolar que mejora tras el trata-iento. No obstante, la falta de lesión renal y cutánea, junto
on la negatividad de los marcadores inmunológicos comen-ados, hacen desestimar, no sin reservas, esta posibilidad. a granulomatosis necrosante sarcoidea es una entidadoco frecuente que difiere de la sarcoidosis por su implica-ión vascular, grave en esta entidad. Puede causar tos, dis-ea, dolor torácico y hemoptisis. Más del 25% de losacientes pueden estar asintomáticos y presentar sólo evi-encia radiológica de nódulos pulmonares bilaterales. Las
esiones extratorácicas son poco frecuentes. El pronósticos excelente con corticoterapia o sin ella. Por todo ello, esoco probable que el enfermo presente esta enfermedad. a sarcoidosis es una enfermedad crónica multisistémica detiología desconocida, que se caracteriza por la acumula-
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ción en el tejido afecto de linfocitos T, fagocitos mononuclea-res, granulomas epitelioides no caseificantes y alteración dela estructura tisular normal. Puede afectarse cualquier teji-do, pero el órgano que se lesiona con más frecuencia es elpulmón. De manera clásica se distinguen 5 estadios radioló-gicos. En el estadio III –afección únicamente pulmonar–pueden hallarse nódulos que característicamente presentanbroncograma aéreo en su interior y a menudo presentan lo-calización subpleural25. La sarcoidosis también afecta aotros órganos, como la piel, con lesiones de eritema nudo-so, nódulos subcutáneos y lupus pernio; el ojo, con clínicade uveítis anterior; el hígado en la mayoría de los pacientes,aunque normalmente es asintomático, y también puedecomprometer al riñón, al sistema musculosquelético y al co-razón26. La afección neurológica ocurre únicamente en un5% de los casos. La neuropatía craneal es frecuente, sobretodo la afección del VII par, pero la neuropatía periférica esrara. La más común es una polineuropatía sensitivomoto-ra27,28. En las pruebas de laboratorio son frecuentes la linfo-penia con una disminución de los linfocitos CD4, y la eleva-ción de la enzima conversiva de la angiotensina29. En laspruebas de función pulmonar destaca un patrón restrictivo,en el recuento del BAL se constata linfocitosis con aumentode linfocitos CD4, y en la gammagrafía pulmonar con 67Gase aprecia un patrón de captación difusa. El diagnóstico sehace con la demostración histológica del proceso inflamato-rio granulomatoso no caseificante del órgano afecto30. El pa-ciente podría tener una sarcoidosis de presentación inusual,pero el inicio tan agudo con insuficiencia respiratoria, lapresencia de una extensa afección radiológica con nódulosmayores de un centímetro y una polineuritis acompañanteserían excepcionales.Finalmente, comentaré la granulomatosis linfomatoide y surelación con los linfomas. En la nueva clasificación REAL(Revised European-American Classification of LymphoidNeoplasms), se diferencian en: linfomas de Hodgkin, linfo-mas derivados de células B y linfomas derivados de célulasT31. Creo que se puede descartar el linfoma de Hodgkin, yaque la afección del parénquima pulmonar está en la mayo-ría de los casos asociada a adenopatías mediastínicas o hi-liares, y la invasión pulmonar ocurre casi siempre por conti-güidad. En este caso, a pesar de no disponer de la ventanade mediastino en la TC, en la radiografía de tórax posteroan-terior no se aprecian adenopatías mediastínicas significati-vas ni masa pulmonar, por lo que considero poco probableesta posibilidad.En cambio, los linfomas no hodgkinianos (LNH), puedenpresentar nódulos en el parénquima pulmonar sin afecciónganglionar en un 50% de los pacientes y afectar el sistemanervioso, el pericardio y la médula ósea causando citope-nias, así como producir hemorragia alveolar y hemoptisis. Entre los linfomas derivados de células T se encuentra allinfoma angiocéntrico31. Esta entidad se caracteriza por uninfiltrado tanto intra como perivascular, compuesto usual-mente por pequeños linfocitos de apariencia normal y unnúmero variable de células linfoides atípicas, algunos inmu-noblastos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos. Lacaracterística principal es la invasión de las paredes vascu-lares, con oclusión de la luz por células linfoides de diferen-te atipia. La oclusión vascular está asociada a necrosis is-quémica de las células tumorales y del tejido normal.Dentro de este grupo de linfomas se incluirían algunos ca-sos de granulomatosis linfomatoide. Descrita originalmente por Liebow et al32 en 1972, la granu-lomatosis linfomatoide es una entidad clinicopatológica ca-racterizada por la proliferación de linfocitos atípicos con an-giocentricidad y angiodestrucción. También hay células
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plasmáticas e histiocitos. Se le considera un síndrome linfo-proliferativo desde la clasificación que Katzenstein et al hi-cieron en 1979 en una serie de 152 casos33. Aunque la gra-nulomatosis linfomatoide fue clasificada inicialmente comoun linfoma de células T, estudios recientes sugieren quemuchos casos se originan en células de tipo B en estrecharelación con la infección del virus de Epstein-Barr, produ-ciendo una proliferación celular T acompañante34,35. Laafección es preferentemente extraganglionar, con tendenciaa invadir los vasos y producir necrosis isquémica. La mayo-ría de los pacientes presentan síntomas torácicos (incluyen-do tos, disnea y dolor), acompañados de sintomatología B. Típicamente, en la radiografía de tórax se observan infiltra-dos nodulares bilaterales, principalmente en lóbulos mediose inferiores, cavitados en un tercio de los casos y que pue-den presentar broncograma aéreo en su interior. La afec-ción cutánea aparece en un 45% de los pacientes en formade placas, nódulos y úlceras en las extremidades inferiores.La afección del sistema nervioso central ocurre en un 30%e incluye diplopía, ataxia, hemiparesia y convulsiones. Enun 10% de enfermos existen manifestaciones neurológicasperiféricas. La afección de ganglios linfáticos, bazo y médu-la ósea es tardía en el curso de la enfermedad36,37. En un20% de los casos puede aparecer una leucopenia y en un35% una linfopenia.La obtención de material hemático en la punción del nódulopulmonar puede deberse a los fenómenos de vasculitisacompañantes a la proliferación de células tumorales. Labuena evolución inicial al tratamiento con prednisona tam-bién puede ser compatible con el curso clínico de la enfer-medad. El pronóstico global de estos pacientes es desfavo-rable. El tratamiento habitual consiste en radioterapia yquimioterapia. Algunos autores han sugerido la asociaciónde agentes antivirales.En definitiva, en este enfermo, la presencia de nódulos pul-monares bilaterales de rápida evolución con insuficiencia res-piratoria, los hallazgos broncoscópicos con hemorragia alveo-lar, la presencia de anemia, linfopenia, fiebre y dolor torácico,así como la presencia de polineuropatía periférica seríancompatibles con el diagnóstico de granulomatosis linfomatoide.No puedo excluir definitivamente, por el contexto clínico,otros procesos antes mencionados como la sarcoidosis, la poliangiitis microscópica o la granulomatosis de Wegener. Creo que al paciente se le practicó una biopsia pulmonar,bien a cielo abierto, o bien por técnicas toracoscópicas, quedio, probablemente, el diagnóstico definitivo.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
– Granulomatosis linfomatoide.
DIAGNÓSTICO DEL DR. SOLER
– Granulomatosis linfomatoide.
DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA
Dr. Xavier de la Torre. La prueba diagnóstica fue una biopsiapulmonar quirúrgica obtenida de la língula. Dicha muestraestaba constituida por una cuña de tejido pulmonar periféri-co de 3,5 × 2 cm. Macroscópicamente, destacaba la pre-sencia de lesiones nodulares, de consistencia aumentada ycoloración blanquecina, la mayor de 0,7 cm de diámetro.En el interior de estos nódulos era posible identificar estruc-turas broncovasculares.Microscópicamente, las lesiones nodulares estaban consti-tuidas por una proliferación celular de patrón sólido, centra-
X. SOLER ET AL.– DOLOR TORÁCICO, FIEBRE, NÓDULOS PULMONARES PERSISTENTES Y POLINEUROPATÍA EN UN VARÓN DE 55 AÑOS DE EDAD
Fig. 3. Proliferación linfoide que infiltra la pared de una estructura vascular(tricrómico de Masson, ×400)
Fig. 4. Escasas células B neoplásicas, demostradas con el anticuerpo CD20.El resto de linfocitos T no se tiñen (inmunoperoxidasa, ×160).
da en los ejes bronquiolovasculares con mínimos focos denecrosis central (fig. 3). La celularidad proliferante era poli-morfa, predominaban los linfocitos atípicos de pequeño ta-maño que muestran positividad de membrana con anti-CD3(pan T), entre los que se mezclaban, células atípicas, demayor tamaño y aspecto blástico, que eran positivas con elanti-CD20 (pan B) (fig. 4). La tinción de inmunohistoquimiapara el virus de Epstein-Barr (VEB) resultó negativa. Se ob-servaban numerosas figuras de mitosis, así como cuerposapoptóticos. En estas lesiones linfoides atípicas destacaban dos caracte-rísticas: la primera y más importante, ya que da nombre a laenfermedad, es su angiocentricidad. Este fenómeno está re-presentado por la infiltración vascular por células tumorales.Los vasos predominantemente afectados son las arterias pree intraacinares, que presentan afección transmural, aunqueconcentrándose fundamentalmente en los espacios suben-doteliales, sin evidenciarse focos de necrosis fibrinoide. Lasegunda característica es la extensión del proceso hacia elparénquima pulmonar adyacente siguiendo las rutas linfáti-cas. Con estas características, el diagnóstico anatomopato-lógico fue de lesión angiocéntrica pulmonar inmunoprolife-rativa (LAI) de alto grado (granulomatosis linfomatoide). La entidad fue inicialmente descrita por el Liebow et al en197232, la denominaron granulomatosis linfomatoide, y fueincluida dentro del grupo de las vasculitis y granulomatosispulmonares, ya que clínica y radiológicamente presentabacaracterísticas de granulomatosis de Wegener, y las carac-terísticas histológicas sugerían un linfoma maligno, pero enaquella época no estaba reconocido el concepto de linfomaextraganglionar sin afección de ganglios linfáticos.En la actualidad, la lesión originalmente descrita por Liebowforma parte de un grupo heterogéneo de lesiones linfoproli-ferativas que poseen como común denominador la angio-centricidad. La enfermedad afecta a sujetos de medianaedad, presentándose con lesiones nodulares pulmonares bi-laterales, que crecen y disminuyen espontáneamente, ob-servándose cavitación en un 25% de los casos. La afecciónextrapulmonar se constata en alrededor de un 80% de loscasos, los lugares más frecuentemente infiltrados son la piel,el sistema nervioso y el riñón38. Es rara la afección extratorá-cica sin enfermedad pulmonar.Microscópicamente, existe un espectro de lesiones que secorrelacionan con el comportamiento clínico. Las LAI detipo I son raras y están constituidas por un infiltrado linfoci-tario polimorfo, con escasa atipia, baja proporción de célu-las grandes, aisladas figuras de mitosis y ausencia de ne-
crosis. En las lesiones de alto grado, las células linfoidespresentan atipia importante, se observa una población ma-yor de células grandes y una apariencia más monomorfa,acompañándose de extensos focos de necrosis39.Desde el punto de vista anatomopatológico, el diagnósticodiferencial de la LAI debe plantearse con los linfomas noangiocéntricos: LNH de linfocitos pequeños, la enfermedadde Hodgkin y los linfomas de células grandes. También de-ben tenerse en cuenta las vasculitis granulohistiocitarias deetiología infecciosa o no (granulomatosis de Wegener, enfer-medad de Churg-Strauss, granulomatosis sarcoidea necro-sante, granulomatosis broncocéntrica).Debido a la falta de estudios clínicos y la relativa rareza deesta enfermedad, no existe un tratamiento estandarizado.En la actualidad se recomienda quimioterapia agresiva paraeste grupo de lesiones. No obstante, inicialmente las lesio-nes inmunoproliferativas angiocéntricas de bajo grado setrataron con pautas poco agresivas (glucocorticoides), ob-servándose una tasa elevada de recidivas, por lo que Lip-ford et al consideraron recomendable la quimioterapia com-binada agresiva en todos los casos40 . El pronóstico va ligado al grado histológico. Katzenstein etal33, en una serie de 152 casos, observaron que la supervi-vencia estaba inversamente relacionada con el número decélulas grandes. El 63,5% de los pacientes murieron por suenfermedad debido a la extensa destrucción del parénqui-ma pulmonar. El tiempo medio de supervivencia fue de 14 meses. La sepsis fue la complicación más frecuentemen-te observada, probablemente debido a la inmunodeficienciaasociada a la LAI, donde se ha demostrado un funcionalis-mo defectuoso de la citotoxicidad mediada por células41. La patogenia de esta entidad está relacionada con el VEB,fundamentalmente en las lesiones de alto grado42. Esta rela-ción ya fue sugerida por Liebow et al32, y posteriormente hasido confirmada mediante técnicas de biología molecular enel 60% de los casos, habiéndose demostrado reordena-miento clonal de secuencias del genoma del VEB en las cé-lulas B que, así mismo, presentan monoclonalidad paraIgH43. Debido al predominio de linfocitos T en estas lesio-nes, fueron consideradas durante un tiempo como lesionesproliferativas de linfocitos T39,44. Sin embargo, actualmentese consideran como una variante angiocéntrica de linfomadifusos B rico en células T42,45,46.La naturaleza del angiotropismo y destrucción vascular ob-servada en estas lesiones es probablemente multifactorial.Se ha involucrado a los linfocitos T en la angioinvasión. Sinembargo, es interesante señalar que las quimiocinas IP-10
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 115. NÚM. 4. 2000
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y Mig que tienen un potencial probado de lesión endotelial yvascular47, son reguladas por la proteína latente de mem-brana del VEB, lo que podría explicar la afección vascularque caracteriza a esta enfermedad.
Dr. Manuel Vaquero. ¿Cuál fue la evolución del enfermo?
Dr. Albert Selva. Se administró quimioterapia tipo CHOP (ciclo-fosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona), de la que harecibido tres ciclos, con buena respuesta inicial.
Dr. Juan Ruiz Manzano. ¿Por qué se administraron glucocor-ticoides al enfermo antes de efectuar el diagnóstico etioló-gico?
Dr. Albert Selva. Desde el inicio hubo la sospecha diagnósti-ca de una vasculitis pulmonar y se propuso al enfermo efec-tuar una biopsia pulmonar, a la que se negó repetidamentehasta el último ingreso.
Dr. Jaume Coll. ¿Se realizó punción lumbar al paciente? Elbloqueo de conducción del nervio mediano, ¿correspondía auna desmielinización? En cuanto a las zonas hiperintensasmás pequeñas visibles en la TC craneal, en mi opinión, po-drán corresponder a espacios perivasculares de Virchow-Robin.
Dr. A. Selva. No se realizó punción lumbar ni biopsia de ner-vio periférico. Hay dudas de si pudiera haber sido una le-sión desmielinizante.
Dr. Josep M.ª Ribera. Dada la frecuente asociación de la gra-nulomatosis linfomatoide con el VEB, ¿se pensó en añadiralgún tipo de tratamiento antiviral a la quimioterapia?
Dr. X. Soler. En la revisión bibliográfica se cita esta posibili-dad, pero no hay series que demuestren el potencial bene-ficio.
Dr. M. Vaquero. Hace unos cuatro años se publicaron varioscasos por el grupo de la Dra. E.S. Jaffe, tratados con interfe-rón, con buenos resultados.
Dr. José Izquierdo. La confusión previa con procesos linfo-proliferativos T, ¿se debía a la morfología atípica de los linfo-citos pequeños?
Dr. E. Majó. Cuando se han hecho estudios molecularesadecuados, en la mayoría de las lesiones existía reordena-miento clonal de inmunoglobulinas y no de los receptoresde linfocitos T, por lo que se considera que serían acompa-ñantes.
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO
– Lesión angiocéntrica inmunoproliferativa de alto grado (gra-nulomatosis linfomatoide).
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