1
Dr. Roberto Cacchione
Radioinmunoterapia
Incidencia. Distribución por edades
Linfoma No-Hodgkin
Difuso de
células
grandes
Linfoma Folicular
Otros
Variedades de linfomas no Hodgkin
31%
22%8%
7%
7%
6%
2%
2%
2%
13%
Difuso células grandes
Folicular
Marginal, MALT
T periférico
Pequeños linfocitos
L. del Manto
Mediastinal Primario
Anaplástico T
Burkitt
Otros
Derived from data contained in: Anonymous, A Clinical Evaluation of the International Lymphoma Study Group
Classification of Non-Hodgkin's Lymphoma Blood, Vol. 89 No. 11 (June 1), 1997: pp. 3909-3918
Manifestaciones Clínicas Variable
severidad: asintomático a extremadamente enfermo
Evolucioón previa: semanas, meses, años
Manifestaciones sistémicas Fiebre, sudoracion nocturna, pérdida de peso,
,anorexia, prurito.
Manifestaciones locales Linfadenopatías, esplenomegalia.
Cualquier tejido puede estar infiltrado
Estadío I Estadío II Estadío III Estadío IV Estadíos de los Linfomas
A: Ausencia de sintomas
B: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso (10%)
Indice pronóstico internacional
Edad >60; LDH>1xnormal; PS 2-4; estadio III-IV; afectación extranodal>1 sitio)
0-1 bajo riesgo 2 bajo-intermedio 3 intermedio-alto 4-5 alto
Una manera práctica de pensar en linfoma Categoría Sobrevida
sin
tratamiento
Curabilidad
¿Tratar o
no tratar?
Linfoma
No-Hodgkin
Indolente
años
Generalmente
no curable
Generalmente
Diferir si es
asintomático
Agresivo
meses
Curable
20/40%
tratar
Muy
agresivo
semanas
Curable
20/30%
Tratar intensamente
Hodgkin
Todos
Meses/años
Curable la
mayoría
tratar
9
Tratamiento del LNH indolente
Tratamiento diferido
agentes alquilantes
radioterapia
quimioterapia
combinada
análogos de purina
biológico
IFN
MoAbs
Trasplante
Autologo
Allogeneico
10
Tasa y duración de la respuesta disminuyen con los sucesivos tratamientos
% e
n r
em
isió
n
año
s
Terapéutica con Anticuerpos Monoclonales
Mecanismos
Antibody-dependent
cellular cytotoxicity
(ADCC)
Apoptosis via
inducción de señales
intracelulares Complement-dependent
cytotoxicity
(CDC)
Célula blanco
NK cell
Célula blanco
Célula blanco
Zevamab
Ibritumomab Ac monoclonal IgG1 kappa anti CD 20
Tiuxetan Quelante
Ytrio-90 (Y-90) Radiación Beta
Efecto de fuego cruzado
Actúa sobre las celulas que expresan el CD20
y tambien sobre el resto
13
131I
Elección del radioisótopo
Propiedad 90Y 131I
Vida media 64 hs 192hs
Energía Beta Gamma (0,36MeV)
(2,3Mev) Beta (0,6MeV)
Recorrido 5,3mm 0,8mm
Dosis Basada en Dosimetría
peso y rto de corporal
plaquetas
Administracíon Consultorio Internación
externo
14
Radioinmunoterapia (RIT) Indicaciones propuestas
Tratamiento de pacientes con LNH folicular
recaido o refractario
LNH indolente transformado
LNH folicular refractario al Mabthera
LNH folicular en consolidacion(1ra linea)
15
RIT: Exclusión de Pacientes
Linfoma > 25% en la médula ósea o reserva medular
disminuída como:
Terapias mieloablativas previas (TAMO)
Recuento plaquetario <100,000/l o PN < 1500/l
Médula ósea hipocelular(15% celularidad)
Recolección de stem cells hipocelular previa
Hipersensiblidad al ATC monoclonal o su combinación
con radionucleido. Embarazo y lactancia.
16
Régimen de Zevamab
1 2 3 4 5 6 7 8
Mabthera 250mg/m2
seguido de 111In.Zevalin
5mCi (1.6mg)
Dosis para imagen Mabthera 250mg/m2
seguido de 90Y.Zevalin
(0.4 ó 0.3 mCi/Kg;
max dos 32 mCi)
Dosis terapéutica
días
scans
17
Zevamab® RIT: Experiencia clínica en LNH-B
Pacientes tratados en trials clínicos :
Fase I/II trial de dosis
Fase III trial de 0.4mCi/kg en pacientes con enfermedad refractaria a Mabthera
Fase III trial comparativo con Mabthera monoterapia
Fase II trial de 0.3 mCi/kg en pacientes con trombocitopenia moderada
18
Respuesta (%)
0
20
40
60
80
100
Fase III Fase II Mabthera- refractario
Fase I/II Folicular
RG RC
Grados de Respuesta de Zevamab® Trials
Witzig et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400
Zevamab: Duración de la respuesta
211 pacientes 2 o más líneas previas,
33 % refractarios,
41% con MO infiltrada
37% (n= 78)
Mantuvieron respuesta
a largo plazo
Duración media
de la respuesta: 28,1 meses
Tiempo medio a
la progresión: 29,3 meses
Witzig, T et al CANCER May 1, 2007 / Volume 109 / Number 9
La sobrevida excede el 80%
a un seguimiento medio de
mas de 50 meses
21
Grado de Seguridad (n = 349): Toxicidad Hematológica
Grado ¾ de toxicidad es alejado (7–9 semanas) comparado con
la quimioterapia (1–2 semanas) y en correlación con:
– Compromiso de la médula ósea
– Número de terapias previas/análogos de purinas
Soporte Hematopoyético (n = 211):
Pacientes (%)
– Factores de crecimiento 18
G-CSF 13
Eritropoyetina 8
– Transfusion de GR 20
– Transfusion de Plaquetas 22
Witzig et al. J Clin Oncol 2003;21:1263–1270; Briefing document, Idec Pharmaceuticals, 2001;
Perry MC The Chemotherapy Source Book, Williams & Wilkins,1996
22
10 de 770 pacientes tratados con Zevalin® en los
últimos 9 años desarrollaron sindrome mielodisplásico
(SMD) o leucemia aguda(LMA)incidencia 1.3%)
Pacientes tratados con Zevalin®:
– 0.21% por persona-año desde el diagnóstico inicial de
LNH
– 0.62% por persona-año desde la fecha del tratamiento
con Zevalin®
RIT con Zevalin® no estuvo asociada con aumento de
incidencia de SMD/LMA secundario – mayor tiempo
de seguimiento es necesario para confirmar esta
observación
Grado de Seguridad:
SMD/LMA
Czuczman et al. Blood 2002;100:357a, abstract 1386
23
Zevamab es altamente efectivo y bien tolerado en pacientes geriátricos
Anàlisis de estudios
(n=211)
Pacientes
<60 años
(n=113)
Pacientes
60-69 años
(n=58)
Pacientes
≥70 años
(n=40)
Neutropenia grado III/IV 66% 47% 68%
Trombocitopenia grade III/IV 70% 59% 68%
Schilder et al. Proc ASCO 23(16S):575s, abstr 6562 (2005)
0
20
40
60
80
100
<60 años 60-69 años ≥70 años
Re
sp
ues
ta (
%)
RP
RC/RCi 78
71
80
35 33 38
0
2
4
6
8
10
Duración media de la respuesta
Me
se
s
12
9.9
11
9.4 <60
60-69
≥70
24
Menor Toxicidad Hematológica cuando es usado tempranamente ( 2da o 3ra línea )
Emmanouilides et al. Proc ASCO 22:595, abstr 2392 (2003)
0% 10% 20%
p=0.02
≤2
terapias
>2
terapias
7
16
Análisis de 349 pacientes:
trombocitopenia grado IV
25
Tratamiento Temprano Asociado con Alta Eficacia (LNH F)
3Emmanouilides et al., Blood 2003
4Sweetenham et al., Blood 2004
1Witzig et al., J Clin Oncol 2002
2Gordon et al., Clin Lymph 2004
1ra linea 4
Rituximab refractarios
4 terapias previas)
100 100 RG
74
86 90
15
40
54
62
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Fase III 2 2
terapias previas
Analisis 3
1 terapia previa
RC/RCi
res
pu
es
tas (
%)
26
TERAPIAS SUBSIGUIENTES POST-ZEVAMAB®: GRADO DE RESPUESTA
Schilder et al. Hematol J 2004; 5(Suppl 2 ): S7(Abstr 019)
100
RG: 56%
RC: 21%
55.6
45.1
58.5
69.6
0
25
50
75
100
Todas las
terapias
(n = 171)
Quimio-
terapias
(n = 82)
Bioimuno-
terapia
(n = 41)
Radio-
terapia
(n = 46)
Tamo
(n = 2)
Re
sp
ue
sta
glo
ba
l (%
)
171 pacientes con linfoma indolente, transformado, agresivo o del manto
27
RIT: Futuras Direcciones
Otras enfermedades hematológicas malignas:
LNH agresivo
Pacientes con infiltración significativa de la médula ósea
Terapia en primera línea
Consolidación después de quimioterapia
Re-tratamientos
Trasplante
Press et al. Blood 2000; 96:2934–2942;
Raubitschek et al. Blood 2000;96:374–375a, abstract 5372
28 Shipley et al. Proc ASCO 23(16S):579s, abstr 6577 (2005)
Zevamab como Consolidacion Despues 1ra linea Quimoimunoterapia Linfoma Folicular (2)
0
20
40
60
80
100
Despues de quimioinmunoterapia Despues de Zevamab
Resp
uesta
(%
)
RP
RC/RCi
70
30
66
Respuesta despues de quimioimuno-
terapia y despues de Zevamab Sobrevida libre de enfermedad a 2 años es 85%
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36
So
bre
vid
a lib
re d
e e
nfe
rmed
ad
l (%
)
Meses
31
Zevamab: ASH 2007 Estudio FIT (First line Indolent Trial)
* A discreción del médico. CLB, CHOP, CVP, Fludarabina con o sin Rituximab ** N=414
Quimio-inmunoterapia de inducción*
Linfoma folicular Estadio III – IV
1° linea
RC /RP**
Zevamab
Sin tratamiento
Inicio del estudio
NR/PE
No inclusión
Zevamab: ASH 2007
Estudio FIT (First line Indolent Trial)
Inducción solo Inducción + Zevamab P
PFS global 13,5 meses 37 meses <0.0001
PFS en RP 6,3 meses 29,7 meses <0.0001
PFS en RC 29,9 meses 54,6 meses <0.001
77% de las RP pasaron a RC
87% respuestas completas
post Zevamab
Linfoma no Hodgkin 1° linea
Zevamab
Duración de la respuesta
Ca
lida
d d
e la
re
sp
ue
sta
Inducción
R-Quimio
RC %
Consolidación
Zevamab
Mantenimiento
R
87 % de respuestas
completas (FIT)
90
32
Agentes Radiosensibilizantes (Motexafin Gadolinium)
28 pacientes,90% R-refractarios
No hubo toxicidad mayor
Respuesta Global 86%
Respuesta Completa 64%
Tiempo Medio de Respuesta 14m
33
Retratamiento con RIT
18p Tto con 90Y
No Tto previos 4 ( 5 Tamo )
Tiempo entre Tto 16m ( 6-43 )
No mayor toxicidad
RG 77% ( RC 33%)
Duracion de la respuesta 14m ( 6-25m )
34
D - 22 D - 14 D - 6 – D1 D - 0
Rituximab 250 mg/m
2
111 In2B8*
5m Ci
Rituximab 250 mg/m
2
90 Y2B8 variable
dose +
BCNU 300 mg/m 2
IV D - 6
VP - 16 100 mg/m 2
IV q12 D - 5, - 4, - 3, - 2
Ara - C 100 mg/m 2
IV q12 D - 5, - 4, - 3, - 2
Melphalan 140 mg/m 2
IV D - 1
Tr ansplant
G - CSF 5 g/kg subcut
* Imaging to be performed immediately and at 4, 24, 72, and 144 hours post-injection. - + Dose calculated to deliver increasing doses of irradiation to critical organs (300 – 2100 cGy)
BMT Methods: Schema
35
Age (Years) Median (range) 55 (25-72)
Histologic Type DLBCL 16 (48%)
Mantle Cell 5 (15%)
Low Grade 5 (15%)
Transformed 7 (21%)
Prior Treatment 2 16 (48%)
Regimens > 3 17 (51%)
Prior Therapy Chemotherapy
Rituximab
33 (100%)
17 (51%)
Radiation 9 (29%)
Response to Chemo CR 17 (51%)
No CR 16 (48%)
1o Refractory 12 (39%)
<PR to last Rx 10 (32%)
BMT Results: Patient Characteristics (n = 33)
36
Overall Survival (n=33)*
*Median follow-up 13.7 months
0 6 12 18 24 30 360
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (months)
Pe
rce
nt
Ov
era
ll S
urv
iva
l
37
Progression-free Survival (n=33)*
0 6 12 18 24 30 360
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (months)
Pe
rce
nt
Pro
gre
ss
ion
-fre
eS
urv
iva
l
*Median follow-up 13.7 months.
38
Radioinmunoterapia con Zevamab
Experiencia en Argentina
Dr Roberto Cacchione
CEMIC
39
GRUPO ARGENTINO
Roberto Cacchione,Jorge Milone ,Javier Bordone,Elsa Nucifora,Guy Garay,Juan Dupont,Maria Ardaiz, Miguel Castro-Rios,Alfredo Basso,Marcelo Iabstrebner, Graciela Avila,Alicia Diaz,Daniel Argentieri,Silvia Rudoy,Alicia Trouboul, Luis Palmer,Luis Xavier,Gonzalo Pombo, Pedro Negri,Diana Lafalse,Leandro Riera,Sergio Rodríguez, Norma Tartas,Jose Plana,Dardo Riveros,Antonio Carrasco, Mario Brown,Armando Anselmo,Lucia Zopegno, Miguel Bartomioli, Gustavo Milone, Guillermo Saidon, Roberto Tur,Carlos Chiattone, Hugo Krupitzki,Miguel de Tezanos Pinto, Fernando Bezares
40
Régimen de Zevamab
1 2 3 4 5 6 7 8
Mabthera 250mg/m2
Mabthera 250mg/m2
seguido de 90Y.Zevamab
(0.4 ó 0.3 mCi/Kg;
max dos 32 mCi)
días
41
Experiencia Argentina en 62 pac. con Linfoma en recaída. Zevamab
Edad mediana 61 (41-83) años
Sexo Fem: 32 pts
Masc: 30 pts
Histopatología
Folicular: 48 pts
Manto: 6 pts
Transf: 3 pts
DGCB: 4 pts
MALT: 1 pt
42
Experiencia Argentina en 62 pac. con Linfoma en recaída. Zevamab
Estadío I-II: 35 pts
III-IV: 27 pts
Enfermedad Voluminosa
Sí: 25 pts
No: 37 pts
Medula Ósea
Sí: 8 pts
No: 54 pts
49
Experiencia Argentina Respuesta en 62 pts con Linfoma en recaída. Zevamab
RESULTADOS (3-80 meses de seguimiento).
Nº %
Remisión completa: 31 50
Remisión parcial: 18 29
Respuesta Global: 49 79
23%
5%
21%
8%
43%
respondedoresprolongados
muertes tempranas
no respondedores
muertes por otrascausas
respuesta y luegorecaida
Evolución
51
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 12 24 36 48 60 72 84
Sobrevida Global
40%
52
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 12 24 36 48 60 72 84
Sobrevida Libre de Enfermedad
20%
53
CONCLUSIONES
Adecuada respuesta en LNHF recaido y refractario
Buena tolerancia ,con toxicidad hematologica temporaria y reversible
Mejor respuesta cuando se utiliza precozmente
Una sola aplicacion
Respuesta incierta en enfermedad muy voluminosa
54
CONCLUSIONES
Puede ser utlizado post-Tamo
Terapias subsiguientes a la RIT pueden ser efectivas
Buena tolerancia y buena respuesta en enfermos de edad avanzada
Se vislumbra buenos resultados:
a-Primera linea con quimioinmuno
b-Formando parte del regimen de acondicionamiento de trasplante
55
Muchas gracias