Date post: | 07-Mar-2015 |
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Efectos adversos del TAR:¿reduciéndose o cambiando su espectro?
Efectos adversos del TAR:¿reduciéndose o cambiando su espectro?
Fernando LozanoUnidad Clínica de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de Valme, Sevilla
TARV: Avances desde las últimas recomendacionesTARV: Avances desde las últimas recomendaciones
Efectosadversosdel TARV
Efectosadversosdel TARV
Recomendaciones
sobre TARV
DHHS
Imhof et al. Clin Infect Dis 2005; 41:721-8
Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia
Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia
- 81,5%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1998 2000 2002 2004 2006 2008
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1998 2000 2002 2004 2006 2008
Nº de casos anuales de HLS-AL Nº de pacientes con d4T
UCEI, Hospital Universitario de Valme. Datos no publicados
Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia
Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia
- 87,5%
● Distribución de la grasa corporal
● Metabólicos
● Riesgo cardiovascular
● Renales
● R. Hipersensibilidad frente a ABC
Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)
Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)
● ITIAN (especialmente A. Timidina)
Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)
Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)
Lipoatrofia: Estudio ABCDELipoatrofia: Estudio ABCDE
Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47
+913 g
-1579 g
Grasa en miembros por DEXA (N=57)
a. p=0.04 for change from year 2 using Wilcoxon Signed Rank test
7.7
1 2 3 4 5 6Year
TDF+3TC+EFV n= 69 69 65 61 58
Me
dia
n L
imb
Fa
tin
Kg
6.7
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC+EFV
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC+EFV
7.7
1 2 3 4 5 6Year
TDF+3TC+EFV n= 69 69 65 61 58
Me
dia
n L
imb
Fa
tin
Kg
6.7
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC+EFV
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC
Lipoatrofia: Estudio GS-903E(Grupo de continuación con TDF)
Lipoatrofia: Estudio GS-903E(Grupo de continuación con TDF)
Madruga JVR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB030
Lipoatrofia Estudio GS-903E(Grupo de cambio de d4T a TDF)
Lipoatrofia Estudio GS-903E(Grupo de cambio de d4T a TDF)
Madruga JVR, et al. ICAAC 2007
48 96 144WeeksFTC/TDF+EFV 51 49 48AZT/3TC+EFV 44 38
Kilo
gra
ms
7.4*8.1+ 8.3+$
6.0* 5.5+
4.9+$
$ p < 0.001b
+ p < 0.001a
* p = 0.035a
0
2
4
6
8
10
12
14
a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change from Week 48 within treatment
FTC/TDF
48 96 144WeeksV 51 49 48
49 44
Kilo
gra
ms
7.4*8.1+ 8.3+$
6.0* 5.5+
4.9+$
$ p < 0.001
+ p < 0.001* p = 0.035
0
2
4
6
8
10
12
14
a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change fro 48 within treatment
Lipoatrofia: Estudio GS-9343 años de seguimiento
Lipoatrofia: Estudio GS-9343 años de seguimiento
Arribas JR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB029
8.0
Gra
sa e
n m
iem
bro
s (k
g)
**
0 3 12 245.5
6.0
6.5
7.0
7.5
Meses
μm
ol/
kg*m
in
*
*
14
16
18
20
22
24
26
28
0 3 12 24
Meses
ZDV/3TC + LPV/RTV (n = 11) NVP + LPV/RTV (n = 9)
Medias ± DE (ajustadas por diferencias en valores basales, ITT).
*P <0,05 (comparación entre ambos brazos en cada una de las determinaciones.
DEXA Eliminación de glucosa periférica estimulada por insulina
van Vonderen M, et al. 4th IAS Conference; 2007. TUPEB077
Lipoatrofia y resistencia a la insulinaEstudio MEDICLAS
Lipoatrofia y resistencia a la insulinaEstudio MEDICLAS
Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38
Regímenes con ITIAN
EFV + 2 ITIAN
LPV/r + 2 ITIAN
EFV + LPV/r
Lipoatrofia definida como > 20% de ↓ grasa en miembros por DEXA
Riesgo de lipoatrofia asociada a ARV en la semana 96 (Regresión logística)*
Factor OR (95% CI) P
EFV vs LPV/r 2.7 (1.5-4.6) < .001
d4T vs ZDV 1.9 (1.1-3.5) .029
TDF vs ZDV 0.24 (0.12-0.5) < .001
17
Todos TDF
612
d4T
33
51
ZDV
40
16
0
15
30
45
60
9
32
Pts
con
lipo
atro
fia (
%)
Lipoatrofia: Estudio ACTG-5142Lipoatrofia: Estudio ACTG-5142
EFV + ZDV/3TC
P < 0,001P < 0,001
LPV/r: n= 97 90 89 79 74EFV: n= 45 41 36 32 32
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96
Semana
Med
ian
a %
del
cam
bio
en
g
ras
a d
e ex
trem
idad
es
LPV/r + ZDV/3TC → LPV/r
Cameron DW et al., 14th CROI, 2007. #44LB
Lipoatrofia: Estudio M03-613Lipoatrofia: Estudio M03-613
Regímenes sin ITIAN : Estudio 5105sRegímenes sin ITIAN : Estudio 5105s
Tebas P, et al. JAIDS 2007; 45:193-200
Shlay JC, et al. JAIDS 2007; 44:506-17
Anomalías de la grasa corporal Estudio FIRST (CPCRA-061)
Anomalías de la grasa corporal Estudio FIRST (CPCRA-061)
No asociación con:
● ATV/r
● LPV/r
● fAPV/r
● TPV/r
Lipoatrofia: diversos estudiosLipoatrofia: diversos estudios
Jemsek J, et al. CID 2006; 44:506-17Carr A, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB072
van Vonderen MGA, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB077Wohl D, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB080
Alto Medio Bajo ?
d4T + ddI
d4TZDV
3TC/FTC
ABC
TDF
ddI + 3TC/FTC
Riesgo de lipoatrofia e ITIANsRiesgo de lipoatrofia e ITIANs
Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47
Dislipemia: Estudio ABCDEDislipemia: Estudio ABCDE
Dislipemia: Estudio GS-903EGrupo de cambio de d4T a TDF
Dislipemia: Estudio GS-903EGrupo de cambio de d4T a TDF
Madruga JVR, et al. ICAAC 2007
-20
0
20
40
60
80
100
-20
0
20
40
60
80
100
+4
16 32 48 72 96 120 144Weeks
Mea
n C
han
ge
fro
mB
as
elin
e (
mg
/dL
)
Baseline (mg/dL) FTC/TDF 149, AZT/3TC 141
p=0.047a
+36
FTC/TDF+EFV n= 227 217 205 170 166 160 157AZT/3TC+EFV n= 221 195 178 152 140 132 125
a. Wilcoxon Rank Sum test
FTC/TDFAZT/3T
Dislipemia: Estudio GS-934(3 años de seguimiento)
Dislipemia: Estudio GS-934(3 años de seguimiento)
Arribas JR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB029
Haubrich R, et al. 14th CROI 2007. Abstract 38
C-HDL C-no HDL
8 9
1626
22
43
Cam
bio
en n
ivel
es li
pídi
cos
(mg/
dL)
CT TG
32 33
57
46
19
62
0
15
30
45
60
75
P < .001
P < .001
P = .006
P < .001
P < .03
P < .001
P < .001
P < .001
P < .001
EFV
LPV/r
EFV + LPV/r
Dislipemia: Estudio ACTG-5142Dislipemia: Estudio ACTG-5142
P < 0,001vs. valor basal
P < 0,001vs valor basal
P < 0,02vs. valor basal
ZDV/3TCTDF/FTC
-0.5
-0.1
0.1
Cam
bio
med
io d
esd
e V
. B
asa
les
(m
mo
I/L
)
-0.4
-0.2
97
Colesterol Total
89 84
LDL Cholesterol
84 95
HDL Cholesterol
89 97
Triglicéridos
0
-0.3
n =
P = 0,45
P <0,.001
P = .008
P = 0,82
Dislipemia: Estudio SWEET(Continuación con ZDV/3TC vs cambio a TDF/FTC)
Dislipemia: Estudio SWEET(Continuación con ZDV/3TC vs cambio a TDF/FTC)
Moyle G, et al. 4th IAS Conference, 2007. WEPEB028
89
Dislipemia: Estudio BICOMBODislipemia: Estudio BICOMBO
Cambio en la semana 48ABC/3TC
N=167
TDF/FTC
N=166P
Colesterol total (mg/dL) +12 -9 0,001
Colesterol-HDL (mg/dL) 0 -4 <0,0001
Colesterol-LDL (mg/dL) +7 -4 < 0,0001
Triglicéridos (mg/dL) 0 -16 0,01
Martinez E, et al. 4th IAS 2007 Conference. WESS102
-51
-19
-8-3-3 -4 -2 -2
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
TG CT LDL HDL
ATV/r
LPV/r
Dislipemia: Estudio ATAZIP (Continuación con LPV/r vs cambio a ATV/r)
Dislipemia: Estudio ATAZIP (Continuación con LPV/r vs cambio a ATV/r)
*P <0,0001*
*
mg/dL
Mallolas J, et al. 4th IAS Conference, 2007.#WEPEB117LB
N=121
N=127
Colesterol total Triglicéridos
160171
153180
116150
124 131
0
50
100
150
200
250
FPV/r ATV/r FPV/r ATV/r Basal
S-48LDL-Colesterol HDL-Colesterol
95 99 97101
38 43 37 48
0
25
50
75
100
125
Niv
ele
s li
píd
ico
s (m
g/d
L)
FPV/r ATV/r FPV/r ATV/r
Smith K, et al. 4th IAS Conference, 2007. # WEPEB023
Dislipemia: Estudio ALERTDislipemia: Estudio ALERT
Dislipemia: Estudio GEMINIDislipemia: Estudio GEMINI
0
150
200
Med
ian
Pla
sma
Lip
id,
mg
/dL
50
100
174
CT
180
105
LDL
96
45
HDL
46
129
TG
161
14 26 11 9 9 8 17 43Mediana
SQV/RTV LPV/RTV
Walmsley S, et al. IAS 2007. #TUPEB069
The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35
Riesgo de IAM según la duración del TAREstudio DAD
Riesgo de IAM según la duración del TAREstudio DAD
Hospitalizaciones por IAM en VIH+ Kaiser Permanente Northern California Cohort
Hospitalizaciones por IAM en VIH+ Kaiser Permanente Northern California Cohort
● Mayores tasas de IAM en los pacientes VIH+
● Descenso en 1996-97 seguido de una estabilización
● Mayores tasas de IAM a mayor duración del tratamiento con IP
Tasas de hospitalización ajustadas por edad
Klein D, et al. CROI 2007. Abstract 807
1994
-199
5
4.4
2.3
3.9
2.6
3.9
2.4
5.25.6
2.82.72.2
2.5
0
2
4
6
8
10
1996
-199
719
98-1
999
2000
-200
120
02-2
003
2004
-200
5
P = .81 P = .08 P = .08 P = .11 P = .17 P = .006
VIHNo-VIH
IAM
po
r 10
00 p
erso
na
s-añ
o
The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35
Riesgo relativo de IAM en relación con el tratamiento con IP e ITINN: Estudio DAD
Riesgo relativo de IAM en relación con el tratamiento con IP e ITINN: Estudio DAD
Riesgo de aterosclerosis carotídea en relación con el tipo de régimen de TAR (ACTG 5078)
Riesgo de aterosclerosis carotídea en relación con el tipo de régimen de TAR (ACTG 5078)
Currier JS, et al. AIDS 2007; 21:1137-45
Cambio en el grosor de la íntima-media carotídea según el tipo de TAR
● Calcificación de arterias coronarias:– No diferencias significativas entre pacientes VIH+ con TAR ≥8 años,
VIH+ naive y VIH-negativos, tras ajustar por FRCV clásicos (MACS)1
● Disfunción endotelial:– Medición del flujo en la arteria braquial tras dilatación
– Presente en pacientes sin TAR previo. Distintos regímenes de TAR (LPV/r + 2 ITIAN; EFV + 2 ITIAN; EFV + LPV/r) la mejoran a lo largo de 6 meses (ACTG 5152s)2
– Ni ATV, ni LPV/r la producen durante un mes en voluntarios sanos3
1. Kingsley LA, et al. IAS 2007. TUPEB063. 2. Torriani F, et al. IAS 2007. WEAB302. 3. Dubé M, et al. LPD Workshop 2007. O-17.
Riesgo de E. Cardiovascular y TAR: Discordancia con otros marcadores
Riesgo de E. Cardiovascular y TAR: Discordancia con otros marcadores
La diabetes no tiene un riesgo equivalenteal de una ECV previa (Estudio D.A.D.)
La diabetes no tiene un riesgo equivalenteal de una ECV previa (Estudio D.A.D.)
Worm SW, et al. 9th IWADR&L, 2007.# O-09
+ECV/+DM420
130,03580
103519
224Eventospor año
795645
Antedecentes de ECV o IAM
2
20
10
75
150
-ECV/-DM +ECV/-DM-ECV/+DM
Ta
sa
de
in
cid
en
ce
/10
00
P-A
0
2
4
6
8
10
0 < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 >6
Duración de TARGA (Años)
DeWit S, et al. Glasgow 2006. # PL9.5
Madruga J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB030.
TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-903E
TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-903E
mL
/min 117
Median baseline GFR: 118
126
1 2 3 4 50Años
Cockcroft-Gault
128
6
160
020406080
100120140
mL
/min
/1.7
3 m
2
0 1 2 3 4
115
124
Median baseline GFR: 114d4T + 3TC + EFV
TDF + 3TC + EFVMDRD
117
5 6
160
020406080
100120140
d4T + 3TC + EFV
TDF+3TC+EFV
MDRDMDRD
TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-934
TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-934
Baseline (mL/min/1.73 m2)FTC/TDF: 110, ZDV/3TC: 105
P < .001*
98106
FTC/TDF
ZDV/3TC
Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029
FG
R (
med
ian
a, m
L/m
in/1
.73m
2 )
Semanas
8 16 32 48 72 96 120 1440
20
40
60
80
100
120
140
160
TDF y disfunción renalP. Acceso Expandido TDF
TDF y disfunción renalP. Acceso Expandido TDF
2,2 %
Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281
TDF y disfunción renalCohorte John Hopkins
TDF y disfunción renalCohorte John Hopkins
Reducción no progresiva del FG un 4% mayor con TDF que con otros ITIAN, sólo en los pacientes con TAR previo (en naive: P = 0,10)
Moore R, et al. 14th CROI, 2007; #832
Fux C et al. 14th CROI, 2007. # 834
TDF y disfunción renalSwiss HIV Cohort Study
TDF y disfunción renalSwiss HIV Cohort Study
RR a 2 años: 21 vs 52%
TDF + IP/r
(N=51)
TDF + ITINN
(N=29)P
Cockroft-Gault -13,9 -6,2 0,033
MDRD -14,9 -4,3 0,018
1. Goicoechea M, et al. 14th CROI, 2007. #8352. Wai H, et al. 14th CROI, 2007. #8333. Fux C, et al. 14th CROI, 2007. #834
TDF y disfunción renalAsociación con IP/r
TDF y disfunción renalAsociación con IP/r
1. Estudio CCTG 578 (48 semanas):
2. IP/r: mayor riesgo de ↓ FGR 30 cc por MDRD (HR: 1,90; P=0,001)
3. IP/r: mayor riesgo de ↓ FGR 10 cc por C-G (HR: 1,63; 95%CI: 1,11-2,39)
● Tasa de FGR previamente reducida
● Uso de otros fármacos nefrotóxicos
● Peso y/o IMC bajos
● Edad más avanzada
● Cifra reducida de CD4+
● Uso de IP/r*
F. Riesgo para nefrotoxicidad por TDFF. Riesgo para nefrotoxicidad por TDF
Nuevo E.A.: Nefrolitiasis por ATVNuevo E.A.: Nefrolitiasis por ATV
AIDS 2007; 21:1060-1061AIDS 2007; 21:1215-1218CID 2007; 45:e105-108 11th EACS, 2007. #P9.1/06
OR: 0,40P <0,0001
(0/802)
OR: 0.03P < .0001
RHS a ABC: Estudio PREDICT-1RHS a ABC: Estudio PREDICT-1
Mallal S, et al. 4th IAS Conference, 2007. WESS101
2,7
7,8
0%
3,4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Sospecha clínica Confirmadas (parche cutáneo)
Inci
den
cia
(%)
Grupo control
Determinación prospectiva de HLA-B*5701
10
(66/847) (27/803) (23/842)
0
30
60
100
Sen
sib
ilid
ad/E
spe
cifi
cid
ad
d
e H
LA
-B*5
701
(%
)
Sospecha RHS-ABC
Prueba cutánea +
44%
96%100%
10
20
40
50
70
80
90
Raza blanca
Sospecha RHS-ABC
14%
99%100%
Raza negra
Control Control
57/130 42/42 194/202 10/69 5/5 204/206
Prueba cutánea +
Saag M, et al. 4th IAS Conference, 2007. WEAB305
Casos con HLA-B*5701+ Sensibilidad HLA-B*5701 Especificidad HLA-B*5701
RHS a ABC: Estudio SHAPERHS a ABC: Estudio SHAPE
Nuevos fármacosNuevos fármacos
EA de grado 2–4 e incidencia ≥2% DRV/r(n=298)
LPV/r(n=297)
Diarrea 23 (7.7) 43 (14.5)
Nauseas 12 (4.0) 13 (4.4)
Rash (de cualquier tipo) 9 (3.0) 3 (1.0)
Darunavir: Estudio TITANDarunavir: Estudio TITAN
Grade 2–4 laboratory abnormalities†
Incidence, n (%)
DRV/r*
(n=298)
LPV/r
(n=297)
Total cholesterol
Triglycerides
Low-density lipoprotein
Pancreatic amylase
Hyperglycaemia
Alanine aminotransferase
94 (31.5)
57 (19.1)
56 (18.8)
33 (11.1)
26 (8.7)
26 (8.7)
86 (29.0)
75 (25.3)
50 (16.8)
26 (8.8)
28 (9.4)
26 (8.8)
Aspartate aminotransferase
Pancreatic lipase
20 (6.7)
14 (4.7)
26 (8.8)
11 (3.7)
TITAN: grade 2–4 laboratory abnormalities (≥2% incidence)
*DRV/r 600/100mg bid; †By decreasing darunavir/r frequency
100
200
Darunavir: Estudio ARTEMISDarunavir: Estudio ARTEMISC
on
ce
ntr
ac
ión
me
dia
de
TG
( ±
DE
)
Semanas
343 320306
346 313301
DRV/r n =LPV/r n =
LPV/r QD o BID (n = 346)
Me
dia
Co
cie
nte
CT
/C-H
DL
(±
DE
)
5.0
4.0
3.0
5.5
4.5
3.5
1.1
2.3
1.7
2.9
3.5
NCEP cutoff
mM ng/mL
250
150
300
2 4 8 12 16 24 36 48
DRV/r QD (n = 343)
2 4 8 12 16 24 36 48
LPV/r QD o BID (n = 346)
DRV/r QD (n = 343)
343 320 305346 313 301
Semanas
DeJesus E, et al. ICAAC 2007. # H-718b.
Etravirina (TMC125): Estudios DUET 1+2Etravirina (TMC125): Estudios DUET 1+2
Cahn P, et al. ICAAC 2007. # H-717
EFVn = 361
MVC n = 360
Pacientes con EA grado 3; n (%) 66 (18.3) 51 (14.2)
Pacientes con EA grado 4; n (%) 24 (6.6) 22 (6.1)
Saag M, et al. IAS 2007. # WESS104
Maraviroc: Estudio MERITMaraviroc: Estudio MERIT
(Datos de seguimiento a 48 semanas)
Maraviroc: Estudio MERITMaraviroc: Estudio MERIT
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a.
Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1
Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a.
Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. # H-713
Raltegravir : Estudio 005Raltegravir : Estudio 005
Cambio medio (mg/dL)Raltegravir*
100-600 mg BID(n = 160)
Efavirenz600 mg QD
(n = 38) P
Cociente CT/C-HDL -0.59 -0.47 0,52
Colesterol total -2.3 +20.7 < 0,001
Colesterol LDL -7.5 +3.0 0,016
Triglicéridos -1.0 +49.5 0,068
*Todos los brazos de distintas dosis combinados
Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104
Raltegravir : Estudio 004Raltegravir : Estudio 004
Rilpivirina (TMC-278) y metabolismoRilpivirina (TMC-278) y metabolismo
Incremento de lípidos desde basal, Media (DE)
RPV* EFV
Colesterol total (mg/dL) 5 (±30) 31 (±30)
HDL colesterol (mg/dL) 5 (±9) 12 (±10)
LDL colesterol (mg/dL) 0 (±24) 16 (±26)
Triglicéridos (mg/dL) -10 (±79) 18 (±66)
*Sin relación con dosis de RPV
Pozniak A, et al. 14th CROI, 2007
Comodidad
Eficacia
Seguridad, barrera anteresistencia,
etc.
Situación actual respecto al TARVSituación actual respecto al TARV
J Infect Dis 2007; 196:S449-56