Eficacia de montelukast en el tratamiento de las
manifestaciones naso-ocularesy pulmonaresJavier García Selles
Hospital Morales Meseguer. Murcia (España)
Mayo 2005 www.alergomurcia.com
ENF. ALERGICA RESPIRATORIASENSIBILIZACION Y EXPRESION FENOTIPICASENSIBILIZACION Y EXPRESION FENOTIPICA
CONJUNTIVITIS ALERGICACONJUNTIVITIS ALERGICA
SENSIBILIZACIONINHALANTES
SENSIBILIZACIONINHALANTES
FACTORESFACTORESAMBIENTALESAMBIENTALES
FACTORESFACTORESGENETICOSGENETICOS
ASMA ALERGICAASMA ALERGICA
AUSENCIASINTOMAS
EXPRESIONFENOTIPICAEXPRESIONFENOTIPICA
COFACTORESCOFACTORES
INFLAMACIONVIA AEREA
INFLAMACIONVIA AEREA
RINITIS ALERGICARINITIS ALERGICA
SENSIB. A ALERGENOS INHALADOSSENSIB. A ALERGENOS INHALADOSABORDAJE PARCELARABORDAJE PARCELAR
DIAGNOSTICO 1TRATAMIENTO 1DIAGNOSTICO 1DIAGNOSTICO 1TRATAMIENTO 1TRATAMIENTO 1
DIAGNOSTICO 2TRATAMIENTO 2DIAGNOSTICO 2DIAGNOSTICO 2TRATAMIENTO 2TRATAMIENTO 2
DIAGNOSTICO 3TRATAMIENTO 3DIAGNOSTICO 3DIAGNOSTICO 3TRATAMIENTO 3TRATAMIENTO 3
EVITACION ALERGENOS
MODULACION RESP. TH2
ANTAGONISTAS DE ILs
MONOCLONAL ANTI- IgE
ANTAGONISTAS DE LTs
EVITACION ALERGENOS
MODULACION RESP. TH2
ANTAGONISTAS DE ILs
MONOCLONAL ANTI- IgE
ANTAGONISTAS DE LTs
ABORDAJE GLOBALABORDAJE GLOBAL
Cisteinil leucotrienos — Mediadoresimportantes en el asma y la rinitis alérgica
Inhiben los mediadoressensibles a los
corticoides(p. ej., las citocinas)
Montelukast
Cisteinil leucotrienos en el asma: doble vía de inflamación
Montelukast combinado con un corticoideafecta a la doble vía de inflamación
La diapositiva constituye una representación artísticaAdaptado de Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27; Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999;245:205–227; Price DB y cols. Thorax 2003;58:211–216.
corticoides inhalados
Inhibe loscisteinil
leucotrienos
Cisteinilleucotrienos
Mediadores sensiblesa los corticoides(p. ej., citocinas)
Estudio del uso de esputo inducido para evaluar la producción de eicosanoides en las vías respiratorias en 10 adultos sanos y 26 adultos asmáticos (promedio de edad 40 a 57 años en cada grupo de tratamiento)*p<0,02 frente a individuos normales; **p<0,05 frente a personas normalesAdaptado de Pavord ID y cols. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905–1909.
14
12
10
8
6
4
2
0
Concentracionesde cisteinil
leucotrienos en el esputo(ng/ml)
Controles(n=10)
6,4
Todos lospacientescon asma
(n=26)
9,4*
Asmapersistente
(n=10)
11,4**
Crisis agudas(n=12)
13*
Cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma
Los corticoides inhalados no afectan a la concentración de leucotrienos en el esputoen pacientes con asma
cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma
Los cisteinil leucotrienos son mediadoresimportantes de la obstrucción nasal
Estudio realizado para analizar la importancia clínica de LTD4 frente a antígeno e histamina en pacientes adultos(promedio de edad 25,0–26,4 años en cada grupo). Se realizaron provocaciones nasales con dosis seriadas crecientesde LTD4, histamina o antígeno.*p<0,05 frente al momento basalRVRN = resistencia de las vías respiratorias nasalesAdaptado de Okuda M y cols. Ann Allergy 1988;60:537–540.
% de variación
de la RVRN
Provocación
**
Hora
150
125
100
1/2 1 3 5 7 9 11
• LTD4 fue aproximadamente 5.000 veces más potente que histamina en la mediaciónde las respuestas nasales
(n=7)
Cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma y de la rinitis alérgica
La provocación con cisteinil leucotrienosaumenta la rinorrea en la rinitis alérgica
Estudio realizado para analizar la importancia clínica de LTD4 frente a antígeno e histamina en pacientes adultos(promedio de de edad 25,0–26,4 años en cada grupo). Se realizaron provocaciones nasales con dosis seriadascrecientes de LTD4, histamina o antígeno.Adaptado de Okuda M y cols. Ann Allergy 1988;60:537–540.
Secreciónnasal
(10-2 g/min)
0 ~5 ~10 ~15 ~20Tiempo (minutos)
1,00
0,75
0,50
0,25
0
(n=8)
Cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma
Función de los cisteinil leucotrienos en lasfases precoz y tardía de la respuesta alérgica
FAP=factor activador de las plaquetasAdaptado de Togias A J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599–S604; Rachelevsky G J Pediatr 1997;131:348–355; Rouadi P, Naclerio R.SRS-A to Leukotrienes: The Dawning of a New Treatment. S Holgate, S Dahlen, eds. Oxford, England: Blackwell Science, 1997; Creticos PS y cols. N Engl J Med 1984;31:1626–1630.
Puntuaciónde los
síntomasnasales
EstornudosPrurito nasal Congestión
Rinorrea
Provocación con antígeno
1 3–4 8–12
Tiempo desde la provocación (horas)
Fase precozHistamina, cisteinil leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos,heparina, proteasas, FAP
Fase tardíaCisteinil leucotrienos,citocinas (predominante)
24
Cisteinil leucotrienos
Cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma
Correlación entre la liberación de cisteinilleucotrienos y los síntomas en la rinitis alérgica
Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558; Bousquet J y cols. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147–S334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46:895–901; Leynaert B y cols. J Allergy Clin Immunol 1999;104:301–304; Brydon MJ Asthma J 1996:29–32; Vignola AM y cols. Allergy 1998;53:833–839; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84(2):176–185; Casale TB, Amin BV Clin Rev Allergy Immunol 2001;21(1):27–49; Settipane GA Arch Intern Med 1981;141:328–332; Magnan A et al Eur Respir J 1998;12:1073–1078; Yssel H y cols. ClinExp Allergy 1998;5:104–109, discusión 17–18.
Obstrucción nasal prolongada
EstornudosPrurito nasalRinorreaObstrucción nasal
Síntomas de alergiaasociados con másfrecuencia
Cisteinil leucotrienosCitocinas
Cisteinil leucotrienosHistamina
Tipos de mediadorespredominantes
Fase tardía de la respuestaalérgica
(en un plazo de 4 h o más)
Fase precoz de la respuesta alérgica
(en cuestión de minutos)
Eficacia de montelukast en pacientesasmáticos con rinitis alérgica estacional
RINITIS ALERGICA ESTACIONALMONTELUKAST vs PLACEBO
-15 -10 -5 0 5 10 15
Meltzer 2000
Wilson 2000
Wilson 2001
Nayak 2002
Philip 2002
Pullerits 2002
van Adelsberg 2003
Global
Wilson AM, et al. Wilson AM, et al. AmAm J J MedMed. 116: 338. 2004. 116: 338. 2004
Favorece MK Favorece Placebo
SíntomasSíntomas
Diferencia media, 95% CI
Placebo (n=416)
Placebo
Montelukast* (n=415)
–3 a 5 días 0 2 semanas
Período IPreinclusión simple ciego
Período IITratamiento doble ciego
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Diseño y objetivo del estudio
*10 mg una vez al día al acostarseEn los dos grupos se utilizaron beta2 agonistas de corta acción a demanda.Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
• Evaluar la eficacia de montelukast en el alivio de los síntomas de rinitis alérgica en pacientes con asma y rinitis alérgica activas durantela estación alérgica
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Criterios de inclusión: asma activa y síntomas diarios de rinitisAsma• Historia de ≥1 año de duración (disnea, sibilancias, opresión torácica, tos)• ≥1 de 4 criterios de asma activa
– Síntomas de asma ≥ una vez a la semana– Obstrucción reversible de las vías respiratorias– Antecedentes de hiperreactividad a metacolina– Historia de ≥1 año de broncoconstricción inducida por el ejercicio
• Dosis estable de corticoides inhalados y/o uso de beta2 agonistas de acciónprolongada
Rinitis alérgica• Antecedentes clínicos de ≥2 años de duración (empeoramiento de los
síntomas de rinitis durante la estación alérgica)• Síntomas diarios de rinitis leves a moderados como mínimo durante la
preinclusión con placebo• Pruebas cutáneas positivas para ≥3 alergenos durante la estación del estudio
Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
Síntomas nasales diurnos• Congestión• Rinorrea• Prurito• Estornudos
Síntomas nocturnos• Dificultad para conciliar el sueño• Despertares nocturnos• Congestión nasal al despertar
Puntuación combinada de los síntomas diarios de rinitis
Criterios de valoración secundarios/otros• Calidad de vida con rinoconjuntivitis• Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas por médicos y
pacientes• Evaluaciones globales del asma realizadas por médicos y pacientes• Uso de beta2 agonistas a demanda
(escala de 0 a 3, leve a intenso)
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Criterios de valoración
Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Características basales de los pacientes
Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.1,77±0,421,75±0,42Puntuación de los síntomas diarios de rinitis
84%84%FEV1 (% del teórico)
85%15%
84%16%
Estación estudiada (% de pacientes)PrimaveraOtoño
62,5%57%Síntomas de asma ≤ dos veces a la semana (% de pacientes)
93%90%Síntomas de asma ≤ una vez a la semana (% de pacientes)
43%38%Tratamiento con corticoides inhalados en el momento basal (% de pacientes)
16,5±11,917,5±12,2 Duración del asma (años)19,0±12,219,6±11,9Duración de la rinitis alérgica (años)
35%65%
36%64%
Sexo (% de pacientes)VaronesMujeres
33,6±13,715–80
33,0±13,215–78
Edad (años)Media±DERango
Placebo(n=416)
Montelukast(n=415)
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Montelukast redujo significativamente laspuntuaciones de los síntomas diarios de rinitis*
Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica*Puntuados en una escala de 4 puntosAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
0
–0,1
–0,2
–0,3
–0,4
–0,5
Variación con respecto al momento
basal(media)
–11%
Síntomas diariosde rinitis
Síntomas nasalesdiurnos
Síntomasnocturnos
–18%–10,5%
–18,7%
–11,8%
–18,2%
Placebo (n=416)Montelukast (n=415)
p≤0,001
p≤0,001
p≤0,001
–0,3
–0,2
–0,1
0
NoSí <80% ≥80% ≥12% <12%≥Dos veces a la sem.
<Dos veces a la sem.
n=335 n=490 n=495 n=330 n=316 n=503 n=427 n=392Tratamiento con
corticoidesinhalados
May
or
efec
to
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Montelukast redujo los síntomas diarios de rinitis con independencia de la situación del asma al principio del estudio
Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgicaAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
Síntomas deasma
Diferenciaentre
tratamientos:montelukast
menosplacebo
(media de MC±EE)
% del FEV1teórico
Reversibilidadcon
beta agonistas
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Montelukast mejoró las evaluaciones globalesde la situación clínica y la calidad de vida
• Montelukast mejoró significativamente las puntuaciones de la calidad de vida con rinoconjuntivitis con respecto a placebo (p<0,01)
Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica*Puntuada en una escala de 6 puntosAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
5
4
3
2
1
0
Puntuacióndel
tratamiento(media±DE)
MédicosPacientes
2,772,39 2,76 2,41
Placebo (n=416)Montelukast (n=415)
Evaluaciones globales de la rinitis alérgica*p≤0,001 p≤0,001
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Montelukast mejoró el control del asma
Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica
*Puntuada en una escala de 6 puntosAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
• Montelukast redujo significativamente el uso de beta2 agonistas(p≤0,005 frente a placebo)
2,8
2,6
2,4
2,20
Puntuacióndel
tratamiento(media)
MédicosPacientes
2,52
2,28
2,52
2,34
Placebo (n=416)Montelukast (n=415)
Evaluaciones globales del asma*
p<0,01 p<0,05
Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante
Conclusiones
ap≤0,001 frente a placebo; bp<0,01 frente a placebo; cp<0,05 frente a placebo; dp≤0,005 frente a placeboAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
En pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante, montelukast demostró mejorías significativas en
• Rinitis alérgica– Puntuación de los síntomas diarios de rinitis (promedio de
la puntuación de síntomas nasales diurnos y nocturnos)a
– Calidad de vida con rinoconjuntivitisb
– Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas pormédicos y pacientesa
• Asma– Evaluaciones globales del asma realizadas por pacientesb y
médicosc
– Uso de beta2d agonistas
Objetivo del estudio COMPACT y de susubanálisis
• Determinar si la adición de montelukast 10 mg a budesonida(800 µg) es más beneficiosa que doblar de la dosis de budesonida (a 1.600 µg) en
– Pacientes adultos con asma (TOTALIDAD del estudio)
– Pacientes con asma y rinitis alérgica(Análisis de SUBGRUPOS)
COMPACT=Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy Resultados clínicos obtenidos con montelukastcomo fármaco asociado al tratamiento con corticoidesAdaptado de Price DB y cols. Thorax 2003;58:211–216; Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.
Diseño del estudio COMPACT
Adaptado de Price DB y cols. Thorax 2003;58:211–216.
Budesonida400 µg
dos veces al día
Montelukast 10 mg una vez al día +
Budesonida 400 µg dos veces al día (n=448)
0 4 16
Período IPreinclusión(4 semanas)Simple ciego
Período IITratamiento activo
(12 semanas)Doble ciego
1 8 12
Budesonida 800 µg dos veces al día +
Placebo de montelukast por vía oral (n=441)
Semanas
• Asma+RAPacientes con asma y rinitis alérgica, definidos por losantecedentes del paciente y el diagnóstico médicoconfirmados
• Asma–RAPacientes con asma pero sin antecedentes nidiagnóstico médico de rinitis alérgica
Subanálisis de los pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante en el estudio COMPACT
Definición de los grupos de análisis
Adaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.
Subanálisis de los pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante en el estudio COMPACT
Características basales de los pacientes
Adaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.
1315Duración del asma (años)
5874Sometidos a pruebas cutáneas de alergia(% de pacientes)
360381Mediana del PEF matutino (l/min)
1219Antecedentes de dermatitis atópica (% de pacientes)
8083Antecedentes de asma inducida por el ejercicio (% de pacientes)
3862
4258
Sexo (% de pacientes)VaronesMujeres
4515–75
4315–74
Edad (años)MedianaRango
Asma(n=479)
Asma +Rinitis alérgica
(n=410)
Subanálisis de los pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante en el estudio COMPACT
Montelukast produjo mejorías superiores del PEF matutino en pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante
50
40
30
20
10
0
Variacióncon respectoal valor basal (l/min, media de MC±EEM)
0 4 8 12 0 4 8 12
Montelukast (n=433)* Budesonida (n=425)**
p<0,03
p=0,36
Semanas Semanas
Montelukast (n=216)* Budesonida (n=184)**
*Montelukast 10 mg una vez al día + budesonida 400 µg dos veces al día; **Budesonida 800 µg dos veces al díaAdaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.
50
40
30
20
10
0
Subanálisis de los pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante en el estudio COMPACT
Conclusión
• En el subgrupo de pacientes asmáticos del estudioCOMPACT que padecían rinitis alérgica concomitante, la adición de montelukast a budesonida proporcionó unamejoría mayor en reducir la obstrucción de las víasrespiratorias que doblar la dosis de budesonida– Las mejorías del PEF matutino fueron similares en
ambos grupos de tratamiento (criterio de valoraciónprincipal)
Adaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
1. Los cisteinil-leucotrienos son mediadores involucrados en la inducción de las manifestaciones nasales y pulmonares de la enfermedad alérgica respiratoria.
2. Diferentes estudios han demostrado la eficacia de montelukast en el tratamiento de las manifestaciones naso-oculares y pulmonares inducidas por la sensibilización a alergenos inhalados.
3. Parece que montelukast puede ser una buena opción para tratar conjuntamente todas las manifestaciones clínicas inducidas por la sensibilización a alergenos inhalados.