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EFICACIA Y SEGURIDAD DE ADALIMUMAB EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS PSORIÁSICA
IP-03-013-037
MARZO 2013
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 1
La siguiente evaluación se elaboró a solicitud de la Dirección General de la Salud, con el fin de decidir la incorporación de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica al Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). La información contenida en este documento tiene como principal objetivo apoyar la toma de decisión sobre el ingreso de estos medicamentos al FTM en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud. Este informe no sustituye las decisiones clínicas consideradas en pacientes específicos, por lo que además no interviene en guías o pautas de práctica clínica. Este informe incluye la evidencia científica publicada hasta el día 08/11/2012. Fecha de publicación: Marzo 2013. Expediente de solicitud de incorporación: 2097/2012 Declaración de conflictos de interés. Los autores del informe no están vinculados con la comercialización, producción, financiamiento o utilización de las tecnologías evaluadas. Cualquier comentario sobre el presente informe envíelo a [email protected]
Autor: Nicolás González Vacarezza División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.
Supervisor Científico: Alicia Alemán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.
Revisor clínico: Graciela González
Ex Profesora Titular de la Cátedra de Reumatología de la Facultad de Medicina de la
Universidad de la República. Directora del Instituto Nacional de Reumatología de ASSE
Revisor clínico: Miguel Martínez Asuaga
Director de la Cátedra de Dermatología Médico-Quirúrgica de la Facultad de Medicina
de la Universidad de la República.
Coordinación General: Ana Pérez Galán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.
Edición del documento: Lucía M. Mussio División Evaluación Sanitaria Ministerio de Salud Pública.
Derechos de autor ©. Se permite realizar copias de este documento con fines no comerciales, siempre que
no sea modificado. Es posible referirse o reproducir parte de este documento siempre sea correctamente
citado. Otros posibles usos del presente informe deben ser solicitados por escrito a la División Evaluación
Sanitaria.
¿Cómo citar este informe?
González-Vacarezza N, Alemán A, González G, Martínez Asuaga M, Pérez Galán A. Eficacia y
seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. IP-03-013-037, Marzo 2013. Grupo
de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (gETS), División Evaluación Sanitaria, Dirección General de la
Salud, Ministerio de Salud Pública, Uruguay.
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 2
CONTENIDO
CONTENIDO .................................................................................................................................................................... 2
RESUMEN ......................................................................................................................................................................... 3
INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................................................. 5
OBJETIVOS ....................................................................................................................................................................... 7
METODOLOGÍA .............................................................................................................................................................. 7
RESULTADOS ............................................................................................................................................................... 10
CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS ...................................................................................................... 13
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES ................................................................................................................................. 13
BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................................................. 15
ANEXO............................................................................................................................................................................ 17
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 3
RESUMEN
Introducción. La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica de filiación inmunológica,
que determina una afectación significativa de calidad de vida de quien la padece, principalmente
cuando la actividad es de moderada a severa. El tratamiento de la artritis psoriásica en primera línea
está constituido por analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y fármacos modificadores
de la enfermedad, siendo el de primera elección el metotrexato. Sin embargo, la eficacia de estos
fármacos en la afectación articular es muy limitada. Actualmente se recomienda iniciar tratamiento
con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), como adalimumab, etanercpet,
infliximab y golimumab, cuando el paciente no responde al tratamiento de primera línea. Los anti-
TNFs han mostrado una mejora respecto a la afectación a nivel de piel y articulaciones, así como
también para prevenir el daño estructural, pese a lo cual a la fecha no tienen incluida esta indicación
de uso en el Formulario Terapéutico de Medicamentos.
Objetivos. Asesorar sobre la inclusión de adalimumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos,
para el tratamiento de la artritis psoriásica en pacientes que no han respondido a los fármacos de
primera línea .
Métodos. Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs),
ensayos clínicos controlados (ECCs) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de
adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Resultados. El tratamiento con adalimumab produce mejoras significativas respecto a los grupos
control para las variables ACR201 (RR2: 3,65; IC95% [2,57 – 5,17]), ACR50 (RR: 10,08; IC95% [4,74 –
21,44]) y ACR70 (RR: 15,74; IC95% [4,44 – 55,79]), en las 12 semanas de tratamiento, manteniéndose
estos resultados hasta la semana 24.
Los pacientes tratados con adalimumab presentaron un mejora significativa para las respuestas
PASI503 (72% vs 15% y 75% vs 12%), PASI75 (49% vs 4% y 59% vs 1%) y PASI90 (30% vs 0% y 42%
vs 0%) respecto al grupo control, en las semanas 12 y 24 de tratamiento respectivamente (p<0,001).
En el mismo sentido, los pacientes del grupo adalimumab presentaron una mejora en la respuesta
1 Una respuesta ACR20 requiere de una mejora en al menos 20% de las articulaciones afectadas, y además una mejora de al menos 20% en 3 de los 5 ítems siguientes: evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico, evaluación global por el médico, score de dolor informado por el paciente, cuestionario de evaluación del estado de salud, y tasa de sedimentación de eritrocítica o proteína C-reactiva (13). ACR50 y ACR70 se definen en forma análoga para 50% y 70% de mejora, respectivamente. 2 RR: riesgo relativo, cuando es mayor que 1 significa que aumenta el riesgo de que ocurra el evento. IC95%: intervalo de confianza de 95%. 3 Esta escala evalúa la severidad y superficie de las lesiones, siendo PASI50 una respuesta que implica una mejora del 50%. En forma análoga se definen PAI75 y PASI90.
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 4
PsARC4 respecto al grupo control. En cuanto a calidad de vida, el tratamiento con adalimumab produce
mejoras en el componente físico de la escala SF-36 y HAQ-DI5 hasta la semana 24 de tratamiento.
En cuanto a seguridad, no se encontraron diferencias significativas para los eventos adversos serios,
discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos, reacciones en el sitio de inyección e
infecciones del tracto respiratorio superior. Por otro lado, los resultados del informe IP-03-012-028
que evaluó adalimumab para la psoriasis en placa (aproximadamente 10-20% de éstos pacientes
padecen artritis psoriásica), identificó un aumento significativo en las infecciones por cualquier causa
y alteraciones hepáticas. Sin embargo, un estudio de cohortes retrospectivas que incluyó 16.022
pacientes no identificó diferencias significativas en infecciones severas entre los pacientes tratados
con anti-TNFs respecto a los tratados con la terapia estándar.
Consideraciones Farmacoeconómicas. El costo por paciente por año de tratamiento considerando
únicamente la compra del medicamento es de $U [Confidencial] (USD [Confidencial]).
Discusión y conclusiones. Adalimumab mejora en forma significativa el estado de salud de los
pacientes con artritis psoriásica, que no han respondido al tratamiento con FARMEs de síntesis. Esto
queda evidenciado por las mejoras en variables que incluyen distintos aspectos: ACR (evaluación de
articulaciones periféricas, actividad de la enfermedad y parámetros paraclínicos), PASI (evalúa
repercusiones a nivel de piel), PsARC (ítems similares a ACR), SF-36 (función física y calidad de vida) y
HAQ-DI (ítems similares a SF-36). Respecto a la seguridad, si bien los resultados de seguridad son
limitados y a corto plazo, no parece haber consideraciones adicionales a las ya conocidas para este tipo
de fármacos (anti-TNFs).
Por otro lado, si bien los resultados son favorables para adalimumab debe tomarse en cuenta que en
nuestro país están disponibles para la misma indicación etanercept e infliximab, los cuales no se
encuentran incluidos en el FTM. Por tanto sería razonable pensar que los tres fármacos deberían ser
evaluados. Sin embargo, en esta instancia se recomienda realizar una evaluación económica desde la
perspectiva de nuestro Sistema Nacional Integrado de Salud, que incluya únicamente adalimumab
para el tratamiento de la artritis psoriásica, pudiéndose a futuro ampliar dicha evaluación a los
restantes anti-TNFs.
4 Evalúa las articulaciones inflamadas y con dolor, actividad global de la enfermedad evaluada por el médico y evaluación global por el paciente. 5 Estas escalas evalúan la calidad de vida del paciente, considerando aspectos como su estado general, función física, entre otros.
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
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INTRODUCCIÓN
La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica de filiación inmunológica, la cual
presenta una afectación significativa de calidad de vida de los pacientes, principalmente cuando la
actividad de la artritis es de moderada a severa (1) (2). Si bien debe considerarse que existe un
subdiagnóstico importante, aproximadamente un 3% de la población de Estados Unidos padece
psoriasis en placa, de los cuales un 17% presentan actividad de la enfermedad moderada a severa (3).
Dentro de estos pacientes, se estima que un 6-39% manifiestan además artritis psoriásica, porcentaje
que varía según la población evaluada y el método utilizado (4) (5). Específicamente, un estudio
poblacional europeo informó una prevalencia de 30% de artritis psoriásica en pacientes con psoriasis
en placa (6). No existen estudios epidemiológicos en población uruguaya, por lo que si consideramos
una prevalencia de 3% para psoriasis en placa y que de éstos pacientes un 30% podrían además tener
artritis psoriásica, la población teórica con esta patología en nuestro país sería de aproximadamente
30.317 sujetos. Sin embargo, la falta de datos a nivel nacional hace que esta estimación pueda diferir
significativamente de la realidad. Además, generalmente se ha informado para este tipo de patologías
un subdiagnóstico importante.
Las repercusiones para los pacientes con artritis psoriásica tienen un amplio espectro, tanto a nivel
dérmico como musculo esquelético las cuales repercuten en las actividades diarias del individuo, su
vida laboral y social, generando una calidad de vida inferior a otras enfermedades crónicas comunes
(7), pudiéndose producir en algunos casos deformidades y daño en las articulaciones (8). Incluso la
percepción del paciente respecto a la afectación física y mental puede ser superior respecto a
enfermedades como cáncer, artritis, hipertensión, enfermedades cardíacas, diabetes y depresión (9)
(10).
El tratamiento de la artritis psoriásica en primera línea está constituido por analgésicos
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en la menor dosis y tiempo posible, si bien la evidencia que
sustenta su eficacia es limitada. El efecto se produce en la reducción de síntomas a nivel de las
articulaciones, sin efecto sobre la lesiones en la piel (11). Si bien el inicio del tratamiento con fármacos
modificadores de la enfermedad (FARMEs) de síntesis no está totalmente claro, los pacientes con
enfermedad activa a pesar del uso de AINEs y con mal pronóstico deberían iniciar tratamiento con
éstos fármacos, siendo el metotrexato el de primera elección. Otros FARMEs de síntesis que pueden
ser utilizados son sulfasalazina, leflunomida y ciclosporina A. Con un nivel de evidencia más bajo, han
sido publicados resultados de eficacia en implicancias en articulaciones para las sales de oro y
azatioprina. Sin embargo, es importante notar que los FARMEs parecen no ser eficaces para tratar la
entesitis e implicancias axiales. Además, ningún FARME de síntesis demostró eficacia en reducir el
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
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daño estructural. Adicionalmente, la terapia concomitante con inyección de glucocorticoides en
enfermedad localizada puede producir mejoras. Sin embargo, si bien los corticoides sistémicos en
ciertos casos pueden ser una opción terapéutica, su uso puede resultar en eventos adversos de
importancia, generar una exacerbación de las manifestaciones cutáneas (11) o conducir a una
psoriasis pustulosa, potencialmente mortal. Generalmente, cuando un paciente no muestra una
respuesta al tratamiento con FARMEs de síntesis durante 3-6 meses o presenta intolerancia, se
recomienda iniciar tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), como
adalimumab, etanercpet, infliximab o golimumab. Estos fármacos son producidos mediante
biotecnología, y por distintos mecanismos de acción comparten el mismo blanco molecular. Los anti-
TNF han demostrado ser eficaces respecto a la afectación a nivel de piel y articulaciones, así como
también para prevenir el daño evaluado mediante radiografía. Además, han demostrado mejorar la
entesitis y la afección axial. Dado que hasta el momento no se han reportado ensayos clínicos
controlados que comparen eficacia de los anti-TNFs entre ellos, no es posible conocer con buen nivel
de evidencia la superioridad de uno respecto a otro (11).
En el Formulario Terapéutico de Medicamentos están incluidos los AINEs y FARMEs de síntesis para la
artritis psoriásica, pero no los anti-TNFs. Esto deja una necesidad clínica insatisfecha, ya que no hay
ningún fármaco que logre disminuir y prevenir el daño estructural, entesitis e implicancias axiales, lo
cual genera una afectación significativa en el estado de salud y calidad de vida de los pacientes que
padecen artritis psoriásica.
Descripción de la tecnología evaluada
Fármaco Adalimumab
Nombre comercial Humira®
Forma farmacéutica Solución inyectable
Presentación i) 1-2 jeringas prellenadas.
ii) 1-2-4-6 jeringas prellenadas en dispensador.
Vía de administración Subcutánea
Laboratorio ABBOTT LABORATORIES URUGUAY S.A.
Indicaciones
terapéuticas
Tratamiento de artritis psoriásica en monoterapia o en
combinación con FARMEs.
Nº de registro 39644
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 7
OBJETIVOS
Objetivo general
Asesorar sobre la inclusión de adalimumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM),
para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Objetivo específico
Evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica, en
pacientes que no han respondido al tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad de
síntesis.
METODOLOGÍA
Estrategia
Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos
clínicos controlados (ECCs) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de
adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. En caso que fuera identificada una revisión
sistemática de la Cochrane que cumpliera con los criterios de inclusión, la misma fue actualizada.
El protocolo de la revisión de describe a continuación (12).
Tipo de estudios
ECAs y ECCs que evalúen la eficacia y seguridad de adalimumab en monoterapia o en combinación con
FARME de síntesis, en comparación con placebo o FARME de síntesis.
Población
Pacientes con diagnóstico de artritis psoriásica sin restricción de edad ni comorbilidades, que no
hayan respondido o sean intolerantes a al menos un FARME de síntesis.
Intervención
Adalimumab 40 mg cada dos semanas o cada semana, en monoterapia o en combinación con otros
FARMEs de síntesis, sin restricciones para otros tratamientos concomitantes.
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
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Variables de eficacia y seguridad
Eficacia. Evaluación de articulaciones periféricas, evaluación de afectación de la piel, dolor, evaluación
global del paciente, función física (HAQ Disease Index, SF-36), calidad de vida (SF-36, DLQI, EQ-5D,
PsAQoL, y otras clínicamente validadas), evaluación radiológica (método Sharp modificado).
Seguridad. Eventos adversos totales, eventos adversos severos, abandono de tratamiento debido a
eventos adversos, infecciones, infecciones serias, reacciones a la infusión.
La evaluación de articulaciones periféricas será considerada en las escalas de: i) American College of
Rheumatology response criteria (ACR20, ACR50 y ACR70); ii) Psoriatic Arthritis Response Criteria
(PsARC), Disease Activity Score (DAS28).
Una respuesta ACR20 requiere de una mejora en al menos 20% de las articulaciones afectadas, y
además una mejora de al menos 20% en 3 de los 5 ítems siguientes: evaluación global de la actividad
de la enfermedad por el paciente y el médico, evaluación global por el médico, score de dolor
informado por el paciente, cuestionario de evaluación del estado de salud, y tasa de sedimentación de
eritrocítica o proteína C-reactiva (13). ACR50 y ACR70 se definen en forma análoga para 50% y 70%
de mejora, respectivamente.
La PsARC score evalúa las articulaciones inflamadas y con dolor, actividad global de la enfermedad
evaluada por el médico y evaluación global por el paciente (ambas en escala de 0 a 5). La respuesta es
definida por una reducción mayor o igual a 30% en las articulaciones inflamadas y/o con dolor, y una
reducción de un punto en la evaluación de la enfermedad por el paciente o por el médico. Una
respuesta global se define como una mejora en dos de los cuatro ítems, uno de los cuales tiene que ser
de articulaciones, sin empeorar en ninguno de los ítems (14).
El score DAS incluye el conteo de las articulaciones inflamadas y con dolor utilizando el Ritchie
Articular Index (RAI), tasa de sedimentación eritrocítica y estado de salud general (15). DAS28 es una
escala DAS modificada para conteo de 28 articulaciones. Esta variable permite evaluar la actividad de
la enfermedad en una escala continua, definiéndose distintos niveles de respuesta o falta de respuesta.
Para las repercusiones a nivel de piel se consideró el Psoriasis Area Severity Index (PASI) (16). Esta
escala evalúa la severidad y superficie de las lesiones, siendo PASI50 una respuesta que implica una
mejora del 50%. En forma análoga se definen PASI75 y PASI90.
Método de búsqueda
Se realizó una búsqueda en PubMed con los términos adalimumab, psoriatic y arthritis, acotados a
título y resumen. Los límites y los detalles de búsqueda fueron los siguientes:
(("adalimumab"[Supplementary Concept] OR "adalimumab"[All Fields]) AND ("arthritis, psoriatic"[MeSH
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Terms] OR ("arthritis"[All Fields] AND "psoriatic"[All Fields]) OR "psoriatic arthritis"[All Fields] OR
("psoriatic"[All Fields] AND "arthritis"[All Fields]))) AND ((adalimumab[Title/Abstract] AND
psoriatic[Title/Abstract]) AND arthritis[Title/Abstract]) AND (Clinical Trial[ptyp] OR Randomized
Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial,
Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp]). La fecha de búsqueda
fue 8 de noviembre de 2012.
Se realizó una búsqueda en Clinicaltrials.gov el 15 de noviembre de 2012, utilizando la herramienta
advance serach e introduciendo “psoriatic arthritis” en condition, “adalimumab” en intervention y se
limitó a estudios completos. Utilizando los mismos términos se realizó una búsqueda en la base de
ensayos clínicos de la Cochrane, utilizando los mismos términos de búsqueda.
La búsqueda de revisiones sistemáticas se realizó en The Cochrane Library accediendo por la
Biblioteca Virtual en Salud (http://cochrane.bvsalud.org), utilizando los términos de búsqueda
anteriormente definidos.
Análisis y extracción de datos
Cada estudio fue revisado en forma independiente por dos revisores, para determinar si cumple con
los criterios de inclusión pre-establecidos. Las discordancias fueron resueltas mediante discusión
entre los revisores.
La extracción de los datos fue realizada por un revisor mediante la confección de un formulario el cual
fue verificado por otro revisor independiente respecto a los datos originales. Las contradicciones en
los datos fueron resueltas por consenso entre ambos revisores, verificando respecto a los datos
originales.
Los datos fueron analizados por intención de tratar. Las variables dicotómicas fueron reportadas como
riesgo relativo (RR) con su respectivo intervalo de confianza de 95% (IC95%) mediante el método de
Mantel-Haenszel. Se utilizó el modelo de efecto fijo para realizar el meta-análisis cuando el valor de I2
fue ≤ 50%, y modelo de efecto variable cuando el I2>50%. El análisis estadístico se realizó con el
software RevMan 5.1.2, utilizando los criterios especificados en el Cochrane Handbook for Systematic
Reviews of Interventions Versión 5.1.0 (disponible en: www.cochrane-handbook.org).
Evaluación de la calidad y niveles de evidencia
Para determinar el riesgo de potenciales sesgos en los ECAs se siguieron las recomendaciones de la
Cochrane Collaboration Recommendations for Assessing Risk of Bias, considerando particularmente el
enmascaramiento y la asignación del tratamiento (17). Para la clasificación del nivel de evidencia de
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 10
los estudios se utilizó la escala del Center for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford actualizado
en Marzo 2011 (18).
RESULTADOS
Revisiones sistemáticas
No fueron encontradas revisiones sistemáticas de la Cochrane que evaluaran la eficacia y seguridad de
adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. Fue encontrado un protocolo de revisión
diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de los anti-TNF para el tratamiento de la artritis
psoriásica (12).
Ensayos clínicos incluidos
La búsqueda en PubMed identificó 29 publicaciones de las cuales fueron seleccionadas siete. Las
principales razones de exclusión fueron: ensayos no controlados, variables de eficacia no
comprendidas en las definidas anteriormente y subanálsis de estudios que no era de interés para esta
evaluación. Específicamente no se incluyó el estudio CHAMPION, dado que únicamente el 20% de los
pacientes reclutados presentaban artritis psoriásica. El estudio REVEAL no fue incluido dado que
reclutó un 28% de pacientes con artritis psoriásica (19). Sin embargo, un subanálisis del estudio de
Menter et al (20) que contempla los resultados por comorbilidades fue incluido (21). Fueron incluidos
en la revisión los estudios de Genovese et al (22) y Mease et al (23).
La búsqueda en Clinicaltrials.gov identificó 16 estudios de los cuales dos cumplieron con los criterios
de inclusión. El estudio NCT00646386 fue identificado como el estudio de Mease et al (23), si bien la
publicación no lo informa correctamente. De igual forma el estudio de Genovese et al (22) fue
identificado como NCT00646178. La búsqueda en la base de ensayos clínicos de la Cochrane no
identificó nuevos ensayos.
Las características y resultados de los estudios incluidos se muestran en la tabla 1 del Anexo de este
documento. Si bien no está exenta de observaciones, la evaluación del riesgo de sesgo en los estudios
incluidos muestra resultados aceptables, siendo la evidencia de buena calidad (Tabla 2, anexo).
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
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Resultados de eficacia
El tratamiento con adalimumab produce mejoras significativas respecto a los grupos control para las
variables ACR20 (RR6: 3,65; IC95% [2,57 – 5,17]), ACR50 (RR: 10,08; IC95% [4,74 – 21,44]) y ACR70
(RR: 15,74; IC95% [4,44 – 55,79]), en las 12 semanas de tratamiento. Si se considera como remisión
lograr una respuesta ACR70, sería necesario tratar a 6 pacientes con adalimumab para lograr una
remisión adicional respecto al tratamiento control. Los resultados de eficacia anteriores se mantienen
hasta la semana 24 de tratamiento (23).
El estudio de Mease et al. (23) mostró que los pacientes tratados con adalimumab presentaron un
mejora significativa para las respuestas PASI50 (72% vs 15% y 75% vs 12%), PASI75 (49% vs 4% y
59% vs 1%) y PASI90 (30% vs 0% y 42% vs 0%) respecto al grupo control, en las semanas 12 y 24 de
tratamiento respectivamente (p<0,001). Realizando el meta-análisis considerando los resultados del
estudio de Mease et al. (23) y del subanálisis de Kimball et al. (21), para la variable PASI75, los
resultados son estadísticamente significativos favorables a adalimumab en las semanas 12 y 16-24
(RR: 18,84; IC95% [8,29 – 42,82] y RR: 16,22; IC95% [7,94 – 33,15], respectivamente) (figuras 4 y 5,
anexo).
Respecto a la respuesta PsARC, los pacientes tratados con adalimumab presentaron una mayor
respuesta respecto a los grupos control a las 12 semanas de tratamiento (RR: 2,33; IC95% [1,80 –
3,01] (figura 6, anexo). Los resultados son similares y continúan siendo significativos hasta la semana
24 (23).
Calidad de vida
El resultado del meta-análisis para la escala SF-36 PCS (componente físico) a las 12-16 semanas de
tratamiento, muestra resultados a favor de los pacientes tratados con adalimumab respecto a los
grupos control, con una diferencia media respecto a los valores iniciales de 5,61 (IC95% [3,00 – 8,21]).
Sin embargo, si bien ambos estudios tienen valores iniciales similares, las reducciones difieren y el
meta-análisis resulta con una heterogeneidad significativa (I2 = 72%) (figura 7, anexo). Estos
resultados se mantienen hasta la semana 24 de tratamiento (p<0,001) (23). Para el componente
mental de la escala SF-36, no se encontraron diferencias significativas (22) (23).
En la escala HAQ-DI, la reducción fue significativamente mayor para los pacientes tratados con
adalimumab respecto a los grupos control, con una reducción media de -0,27 (IC95% [-0,36 – -0,18])
(figura 8, anexo). Estos resultados se mantienen hasta la semana 24 de tratamiento (23).
6 RR: riesgo relativo, cuando es mayor que 1 significa que aumenta el riesgo de que ocurra el evento. IC95%: intervalo de confianza de 95%.
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
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Resultados de seguridad
No se encontraron diferencias significativas para los eventos adversos serios (OR: 0,73; IC95% [0,31 –
1,70]), discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos (OR: 1,05; IC95% [0,37 – 2,98]),
reacciones en el sitio de inyección (OR: 1,53; IC95% [0,69 – 3,41]) e infecciones del tracto respiratorio
superior (OR: 0,97; IC95% [0,55 – 1,72]) (figuras 9-12).
Por otro lado, los resultados del informe IP-03-012-028 que evaluó adalimumab para la psoriasis en
placa (patología que frecuentemente se manifiesta asociada a la artritis psoriásica), identificó un
aumento significativo en las infecciones por cualquier causa (OR: 1,30; IC95% [1,02 – 1,66]) y
alteraciones hepáticas (OR: 3,94; IC95% [1,26 – 12,33]) (24). Por otro lado, un estudio de cohortes
retrospectivas que incluyó 16.022 pacientes con artritis reumatoidea, síndrome de intestino irritable,
psoriasis, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante, evaluó como variable principal infecciones
severas en pacientes tratados con anti-TNFs o tratamiento estándar. No fueron identificadas
diferencias significativas en las infecciones severas entre ambos tipos de tratamientos para ningún
subgrupo de pacientes. Por otro lado, en pacientes con artritis reumatoidea el tratamiento con
infliximab fue asociado a un aumento significativo de las infecciones severas respecto a etanercept
(hazard ratio ajustado, 1.26 [1.07-1.47]) y adalimumab (hazard ratio ajustado, 1.23 [1.02-1.48]) (25).
Evaluaciones de tecnologías
Una informe del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido publicada
en agosto del 2010, evaluó la eficacia, seguridad y costo-efectividad de adalimumab, etanercept e
infliximab para el tratamiento de la artritis psoriásica (26). Esta evaluación identificó 2 ensayos
controlados por cada fármaco, incluyendo para adalimumab los mismos ensayos considerados en este
informe. Los resultados de eficacia y seguridad para adalimumab son prácticamente iguales a los
obtenidos en este informe. Sin embargo, la evaluación del NICE realiza una comparación indirecta
entre los tres anti-TNF dado que no existen ensayos que los comparen cabeza a cabeza. Los resultados
de las comparaciones indirectas muestran que infliximab presenta una mayor probabilidad de lograr
una respuesta PsARC, HAQ, PASI y ACR, respecto a adalimumab y etanercept. Por otro lado, etanercept
resultó ser superior respecto a adalimumab para las variables PsARC y ACR. Dado que estos resultados
fueron obtenidos mediantes comparaciones indirectas, el Comité del NICE concluyó en base a
opiniones de expertos, que la eficacia de los tres anti-TNF en la práctica clínica es similar.
Respecto a la evaluación económica de los tres medicamentos, la evaluación realizada por el grupo
asesor del NICE concluye que la alternativa más costo-efectiva es etanercept con un cociente de USD7
7 USD: dólares americanos. £ 1,00 = USD 1,60. QALY: año de vida ajustado por calidad, equivalente a un año de vida en perfecto estado de salud.
Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica.
Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 13
28.800/QALY comparado con cuidados paliativos. Este mismo costo incremental por QALY de
infliximab respecto a etanercept fue de USD 70.400. Adalimumab presenta dominancia extendida
respecto a etanercept y cuidados paliativos. Estos resultados fueron además publicados por Rodgers et
al (27).
Finalmente la evaluación del NICE termina concluyendo que dada la opinión de expertos que informa
que los 3 anti-TNFs tienen similar eficacia y seguridad, debería indicarse el de menor costo de
tratamiento (26).
CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS
Según informa el laboratorio en el expediente, el costo de la presentación de dos jeringas precargadas
conteniendo 40 mg cada una es de $U [Confidencial] sin impuestos. Considerando una posología de 40
mg cada dos semanas, un paciente requiere de 26 dosis anuales, por lo que el costo del tratamiento por
ese mismo periodo es de $U [Confidencial] (USD8 [Confidencial]).
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
Adalimumab mejora en forma significativa el estado de salud de los pacientes con artritis psoriásica,
que no han respondido al tratamiento con FARMEs de síntesis. Esto queda evidenciado por las mejoras
en variables que incluyen distintos aspectos: ACR (evaluación de articulaciones periféricas, actividad
de la enfermedad y parámetros paraclínicos), PASI (evalúa repercusiones a nivel de piel), PsARC
(ítems similares a ACR), SF-36 (función física y calidad de vida) y HAQ-DI (ítems similares a SF-36).
Respecto a seguridad, si bien los resultados son limitados y a corto plazo, no parece haber
consideraciones adicionales a las ya conocidas para este tipo de fármacos (anti-TNFs). Considerando
además, que los pacientes que no responden a la farmacoterapia con FARMEs de síntesis no cuentan
con alternativas terapéuticas disponibles, el tratamiento con adalimumab puede ser un aporte
terapéutico significativo en el estado de salud de esta población.
Por otro lado, si bien los resultados son favorables para adalimumab, debe tomarse en cuenta que en
nuestro país también se comercializan etanercept e infliximab, los cuales también tienen la indicación
de uso para artritis psoriásica. Si bien estos dos últimos no se encuentran incluidos en el FTM, son
alternativas terapéuticas disponibles en nuestro país y por tanto es razonable pensar que los tres
fármacos deberían también ser evaluados. Esta necesidad queda fundamentada por los resultados del
grupo evaluador de la Universidad de York (26) (27), el cual concluyó que existen diferencias en
eficacia y costo-efectividad entre los tres anti-TNF, siendo adalimumab la menos favorable. En este
8 1 USD = $U 20.
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sentido, es necesario realizar una evaluación económica desde la perspectiva de nuestro Sistema
Nacional Integrado de Salud, que incluya adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de
la artritis psoriásica incluyendo los costos derivados de las diferentes vías de administración y sus
posibles implicancias en la práctica clínica real, y así decidir la inclusión de nuevos fármacos haciendo
el mejor uso posible de los recursos en salud.
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ANEXO
Principales características y resultados de los estudios incluidos.
Tabla 1. Principales características y resultados de los ensayos clínicos incluidos. Otros resultados de eficacia se informan en el
meta-análisis
Referencia Método Pacientes Intervención Resultados ACR
Genovese et al (21).
Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego.
Pacientes ≥18 años, con PsA moderada a severa, con respuesta inadecuada a FARMEs y sin tratamiento previo con anti-TNF.
1. ADA subcutáneo 40 mg cada 2 semanas. 2. Placebo subcutáneo cada 2 semanas. Duración de tratamiento 12 semanas.
Respuesta ACR semana 12. - ACR20: 39% ADA vs 16% placebo (p
= 0,012). - ACR50: 25% ADA vs 2% placebo (p
= 0,001). - ACR70: 14% ADA vs 0% placebo (p
= 0,013).
Mease et al (22).
Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego.
Pacientes ≥18 años, con PsA moderada a severa, con respuesta inadecuada o intolerantes a AINEs y sin tratamiento previo con anti-TNF.
1. ADA subcutáneo 40 mg cada 2 semanas ± MTX. 2. Placebo subcutáneo cada 2 semanas ± MTX.
Respuesta ACR semana 12. - ACR20: 58% ADA vs 14% placebo
(p>0,001). - ACR50: 36% ADA vs 4% placebo
(p>0,001). - ACR70: 20% ADA vs 1% placebo
(p>0,001). Respuesta ACR semana 24.
- ACR20: 57% ADA vs 15% placebo (p>0,001).
- ACR50: 39% ADA vs 6% placebo (p>0,001).
- ACR70: 23% ADA vs 1% placebo (p>0,001).
Kimball et al (20).
Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego.
Pacientes ≥18 años, con psoriasis en placa9 moderada a severa, con antecedentes de tratamiento con FARMEs de síntesis y biológicos.
1. ADA subcutáneo 80 mg en semana 0, y 40 mg cada 2 semanas. 2. Placebo subcutáneo en la misma frecuencia. Duración de tratamiento 15 semanas.
No informa resultados para las variables ACR.
9 Fueron considerados únicamente los resultados del subgrupo de pacientes que presentaban artritis psoriásica.
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Evaluación de la calidad de los estudios.
Tabla 2. Evaluación del riesgo de potenciales sesgos en los ensayos incluidos.
Referencia
¿Fue la secuencia de aleatorización generada adecuadamente?
¿Fue la secuencia de aleatorización adecuadamente encubierta?
¿Fue el conocimiento de las asignaciones adecuadamente cegado en el estudio?
¿Fueron adecuadamente explicadas las pérdidas del seguimiento?
¿Está el estudio libre de reporte selectivo de desenlaces?
¿Está el estudio libre de otros sesgos?
Kimball et al (21)
Si Si Si Si Si Si
Genovese et al (22)
Si Si Si Si Si No10
Mease et al (23)
No especifica No especifica Si Si Si Si
Resultados de eficacia.
Figura 1. Resultados para ACR20 a las 12 semanas de tratamiento.
Figura 2. Resultados para ACR50 a las 12 semanas de tratamiento.
10 El estudio de Genovese et al (22) presentó una diferencia no significativa en la duración media de la psoriasis entre los pacientes asignados a las ramas de tratamiento, con una media de 13,8 años para el grupo placebo y de 18,0 años para adalimumab. Además, los pacientes de la rama placebo estaban recibiendo en mayor proporción (18,4%) corticoides orales respecto a la rama de adalimumab (7,8%). En cuanto a la actividad de la enfermedad, los pacientes de la rama adalimumab presentaron una tendencia a menor severidad considerando los ítems de evaluación de la variable ACR (excepto el número de articulaciones inflamadas), con valores medios 10% menores respecto al grupo placebo.
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Figura 3. Resultados para ACR70 a las 12 semanas de tratamiento.
Figura 4. Resultados para PASI75 a las 12 semanas de tratamiento.
Figura 5. Resultados para PASI75 a las 16-24 semanas de tratamiento.
Figura 6. Resultados para PsARC a las 12 semanas de tratamiento.
Figura 7. Resultados para SF-36 a las 12-16 semanas de tratamiento.
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Figura 8. Resultados para HAQ-DI a las 12 semanas de tratamiento.
Resultados de eficacia.
Figura 9. Resultados para eventos adversos serios.
Figura 10. Resultados para abandono del tratamiento debido a eventos adversos.
Figura 11. Resultados para reacciones en el sitio de inyección.
Figura 12. Resultados para infecciones del tracto respiratorio superior.