Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 43
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
Arch Neurocien (Mex)
Vol. 17, No. 1: 43-63; 2012
©INNN, 2012
Artículo de revisión
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es
el factor central a corregir
Froylán Vargas-Martínez1, Víctor Calderón-Salinas3, Azucena Ruiz-Rosado1, Salvador Quiroz1,
Bertha Segura2, Ismael Jiménez-Estrada1
RESUMEN
La disfunción del eje del hipotálamo-pituitaria-médula adrenal (HPA) esta al origen de la aparición y desarrollo de
enfermedades asociadas al síndrome metabólico (SM). El medio ambiente, nutrición y herencia genética son los factores
determinantes para la programación prenatal de las enfermedades causadas por cambios epigenéticos producidos por el aparato
bioquímico para tratar de mantener una homeostasis desbalanceada de sobrevivencia (thrifty phenotype), debido a las
condiciones estresantes intrauterinas, por escasez de aminoácidos esenciales y exceso de glucocorticoides, entre
otros. La dieta maternal deficiente en proteínas (MLP) es el protocolo mejor estudiado para inducir la aparición de hiper
tensión en ratas a la edad de 40 días (p 40), la cual se acompaña de un desbalance de los niveles de varios
neurotransmisores y neuropéptidos del eje HPA implicados en los estados de respuesta a estímulos estresantes.
Nuevos procedimientos neuroprotectivos usando hormonas peptídicas vasorelajantes como la oxitocina y el factor de
crecimiento de la insulina (IGF), así como de moléculas neuroprotectivas sintetizadas recientemente, por ejemplo
inhibidores de deacetilasas y activadores de los receptores del peroxisomas, son objeto de estudios para determinar sus
propiedades para corregir cambios epigenéticos producidos prenatalmente que originan la aparición de enfermedades
del cuadro clínico del SM. De esta forma se conocerá su valía para aplicar estas hormonas péptidicas y moléculas
neuroprotectivas en la clínica pediátrica.
Palabras clave: oxitocina, hiper tensión, síndrome metabólico, trastorno por déficit de atención con hiperactividad
(TDAH).
HPA axis and the metabolic syndrome: the hipertension is the main factor to alleviate
ABSTRACT
Hypothalamic-pituitary-adrenal gland axis (HPA) dysfunction is at the origen of the metabolic syndrome (MS) diseases
appearance and development. Environmental, nutritional and genetic factors are to blame for the prenatal disease
programming due to epigenetic modifications that the biochemical and hormonal apparatus fix to ‘balance’ a survival
condition or ‘thrifty phenotype’, for the missing factors because of the prenatal stressed conditions. Maternal low protein (MLP) diet
is now well established to induce the development of hypertension in rats as young as 40 days old (P40) with a concomitant
imbalance in neurotransmitters and stress response neuropeptides of the HPA axis. New neuroprotective procedures using
vasorelaxing hormone peptides such as oxytocin and insulin growth factor-1 (IGF-1), and small newly synthetized molecules
such as inhibitors of desacetylases and activators of peroxisome nuclear receptors are now under development to asses their
properties to correct the epigenetic modifications occurred prenatally that are at the origin of the MS diseases development, and
establish their value to apply these neuroprotective hormone peptides and small neuroprotective molecules in clinical
pediatrics studies.
Key words: oxytocin, HPA axis, metabolic syndrome, hiper tension.
07000 México, D.F. E-mail: [email protected] y violencia, entre otros), que producen cambios neuro-
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El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
TIEM
PO
DE
VID
A
L
os procesos ontogénicos y epigenéticos experi-
mentados por un nuevo ser viviente desde su
concepción hasta el nacimiento, determinan la variedad
de los individuos incluidos la capacidad para aprender y
memorizar así como los diferentes factores sicológicos y
sociales posnatales de procesar y expresar la experiencia
cognitiva y afectiva del reconocimiento social (figura 1)1-4.
Los seres humanos se consideran una especie que ha
logrado evolucionar debido a su sen- tido social asociativo
para asistirse mutuamente en el
Los factores que provocan la inatención en el de-
sarrollo infantil y que ponen en alto riesgo la salud del
individuo en su vida adulta son: 1. Pobreza socioe-
conómica; 2. Deficiencias socioculturales; 3. Polución
ambiental; y, 4. Medicación materna (tabla 1). Cier ta-
mente, una gran mayoría de estos factores representan un
alto riesgo para desarrollar enfermedades del cuadro
clínico del síndrome metabólico (SM), tabla 2,13-18. Tabla 1. Factores que provocan inatención en el desarrollo infantil y
sus consecuencias en la salud del individuo adulto.
cuidado de los recién nacidos hasta que estos logren su liber tad como individuos autosuficientes. Estudios
realizados con roedores, primates y humanos han demos-
trado que la herencia genética de padres y el medio
ambiente familiar y externo determinan el funcionamiento,
compor tamiento cognitivo y afectivo, así como la salud del
individuo durante su desarrollo como en su vida adulta (figura
1)5-12.
SALUD Y ESTRÉS DURANTE LA VIDA
INFANCIA Y NIÑEZ
1. Pobreza socioeconómica Atención y cuidado deficientes Estrés pre- y posnatal MS Desnutrición MS Higiene deficiente Abuso de drogas y sustancias tóxicas MS
2. Deficiencias socioculturales. Estrés pre- y posnatal MS Malnutrición MS
3. Polución ambiental Plomo MS Monóxido de carbono MS
MEDIA AMBIENTE INFANCIA • Condición socio-
económica • Ambiente familiar.
RESPUESTAS NEURALES A FUENTES DE ESTRÉS • Cx cingulado anterior • Amígdala • Hipotálamo • Cx prefrontal • Hipocampo
FACTORES SICOLÓGICOS Y SOCIALES • Apoyo social • Optimismo • Habilidades • Autoestimación
PREDISPOSICIONES GENÉTICAS • Sistema HPA • Sistema serotoninergico • Sistema DA y NE • Sistema opioides • OT - OTR?
ESTRÉS SICOLÓGICO
• Sistema depresivos • Ansiedad • Neuroticismo
Bióxido de carbono MS Asbestos MS Higiene deficiente Ruido MS
4. Medicación maternal Antidepresores MS Antihipertensivos MS Cigarro y/o humo de, etc. MS
Referencias: Ames BN, 2003, (36); Benton D, 2007, (3); Carter C.S. 2005,
RESPUESTAS CONDUCTUALES AUTONÓMICAS, NEUROENDO- CRINALES E INMUNOLÓGICAS A LAS FUENTES DE ESTRÉS
(19); McMillen y Robinson, 2005, (14); Taylor S.E, 2010, (1); Teicher, et al.
2001, (17); Vargas, et al. 2011 (enviado) (92).
ADULTO
RIESGOS DE LA SALUD MENTAL
Y FÍSICA
De tal forma que un ambiente socioeconómico y
sociocultural desfavorable reducirá las oportunidades de
desarrollarse para cualquier miembro de la familia; tanto
Figura1. Estrés y salud a través del ciclo de vida, desde la concep- ción
hasta la madurez y vejez (modificado de ref. 1).
Recibido: 2 mayo 2011. Aceptado: 20 mayo 2011.
1Laboratorio de Neurobiología de la Malnutrición. Departamento de
Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de Investigación y
Estudios Avanzados del IPN, Av. Instituto Politécnico Nacional
2508, Col. San Pedro Zacatenco. 07000 México, D.F. México. 2Facultad de Estudios Superiores, FES Iztacala, UNAM, CP
54090, México. 3Depar tamento de Bioquímica, Centro de
Investigación y Estudios Avanzados del IPN. Correspondencia a:
Froylan Vargas. Laboratorio de la Neurobiología de la
Malnutrición (responsable: Ismael Jiménez Estrada).
Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de
Investigación y Estudios Avanzados del IPN, Av. Instituto
Politécnico Nacional 2508, Col. San Pedro Zacatenco, AP. 14-740,
para su protección (habitación y vestido), así como para su
alimentación y educación. La pobreza socioeco- nómica
impone deficiencias en estos rubros además de la alta
nocividad del medio fuer temente estresante con abuso de
drogas y sustancias tóxicas que ocasionan daño cerebral.
Además de un medio ambiente con ele- vada polución
(monóxido y bióxido de carbono), mala higiene en general
a causa de falta de suministro de agua potable, aguas
estancadas, entre otros, lo que pro- voca una elevada
inatención en el desarrollo infantil, aumentando riesgos
de la salud del individuo en su vida adulta (tabla 1). Otros
factores que se suman a riesgos de la salud en medios
económicamente desfavorables son la polución
ambiental y sociocultural (fumadores, consumo de alcohol,
inseguridad social por delincuencia
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químicos profundos19-24. Además de casos maternales
donde las mujeres embarazadas deben seguir una pres-
cripción médica con ingestión, por ejemplo de
antihipertensivos, antidepresivos, antipsicóticos, entre
otros25-29, y casos en que las futuras mamas son obe- sas,
diabéticas, o siguen dietas anoréxicas al feto28-34. A ello se
le suman también los casos de anoxia parcial al feto dadas
las condiciones de salud o costumbres die- téticas y de vida
de la mujer embarazada30,35-38.
Tabla 2. Patología del síndrome metabólico.
A) Sistema nervioso central Deficiencias en el aprendizaje y memoria Hiperactividad, agresividad, violencia Desorden en la atención con hiperactividad Desarrollo mental deficiente Autismo Depresión Dolor neuropático Desorden neurodegenerativos Parkinson, Alzheimer Esquizofrenia
B) Órganos periféricos Hipertensión Desorden cardiovasculares Deficiencias inmunológicas Diabetes mellitus tipo II Dislipidemia
Obesidad
Osteoporosis
Enfermedades respiratorias, asma
cáncer mamario, leucemia infantil
Referencias: Bertram, et al. 2001, (60); Gluckman, et al. 2007, (47); McMillen y Robinson, 2005, (15); Morgan, et al. 1993, (15); Pasinetti y
Eberstein, 2008, (42); Seckl y Walker, 2004, (47); Vargas, et al. 2011
(enviado) (92).
La vida moderna esta plagada de situaciones
estresantes en el ambiente familiar y social como en el
ambiente de trabajo y/o educativo (bullyings)3,39-41. Esto
aunado a una alimentación inadecuada con exceso de
azúcares, grasas saturadas y aditivos ar tificiales en la
alimentación casera y citadina que contienen escasos
micronutrientes tales como el zinc, cobre, vitamina B6,
ácidos grasos omega-3, por ejemplo ácido docosahe-
xanoico (DHA) y eicohexapentoíco36,37,40,42, conduce
igualmente a elevados riesgos de la salud y seguridad de los
individuos en su vida juvenil y adulta3,43 los cuales son
agravados por la contaminación ambiental con pro- ductos
que se transforman tóxicos para la salud44,45.
Estás diferencias en la nutrición, ya sean pre- o
posnatales, conducen a una vida adulta con altos riesgos
para desarrollar enfermedades del síndrome metabólico,
con la aparición de la hipertensión, la cual está al origen de
todos los males en la vida futura del individuo. Esta
revisión tiene como propósito explicar la aparición de la
hipertensión en la edad juvenil, producto de una nutrición
deficiente prenatal, los tratamientos neuroprotectivos
disponibles para corregir la presión sanguínea en la edad
temprana posnatal; y los mecanismos de neuroregulación
neuroprotectivos implicados.
El síndrome metabólico
Los orígenes tempranos para presentar enferme-
dades en la edad adulta es una hipótesis originalmente
propuesta por David Barker, et al, de Inglaterra la cual
propone que los factores ambientales, en particular la
alimentación, se activan durante la gestación o en la edad
temprana posnatal mecanismos epigenéticos que
programan los riesgos para desarrollar enfermedades
cardiovasculares y diabetes del síndrome metabólico en
la edad adulta con muerte prematura7,14,46-48. Además de
altos riesgos para desarrollar enfermedades neurode-
generativas y cáncer (tabla 2)42,43,48-53.
El síndrome metabólico representa todo tipo de
enfermedad es que tiene su origen en anomalías de los
mecanismos metabólicos y de señalización a hormonas y
neurotransmisores en respuesta a la interacción del in-
dividuo con el medioambiente (nutrición y estimulación
sensorial). Dichas anomalías bioquímicas son producidas por
cambios epigenéticos ocurridos durante la gestación,
desarrollo posnatal, o durante la vida juvenil; para man-
tener una homeóstasis desbalanceada de sobrevivencia del
organismo o adaptación thrifty54-57; no obstante, de ser
desfavorable a la salud en la vida futura. Considerado así, el
síndrome metabólico representa un mecanismo útil para
conciliar opiniones y definiciones tan variadas e
incompletas que confunden la comprensión de enfer-
medades ocasionadas por cambios epigenéticos
desfavorables a la salud en la vida futura del individuo.
El estrés intrauterino que origina factores de riesgo
del síndrome metabólico (tabla 1), esta directamente
asociado con un riesgo mayor para desarrollar enferme-
dades en la edad adulta. Una señal general del estrés
intrauterino es el menor crecimiento del feto. Asimismo, una
nutrición deficiente durante etapas posnatales tem- pranas
conduce a una vida adulta con altos riesgos para desarrollar
enfermedades del cuadro clínico del síndrome metabólico
(tabla 2), con la aparición de hiper tensión. En realidad la
patología del síndrome metabólico es muy amplia y tiene
como eje fundamental las enfermedades cardiovasculares,
hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, y deficiencias
inmunológicas14,58-60. La hiper tensión es un factor que
desencadena el estrés, hiperactividad, agresividad, y
violencia. Además, de promover e inducir deficiencias en
procesos de aprendizaje y memoria (tabla
2)3,16,36,61-63.
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
Los lazos sociales son formados durante etapas
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La propiedades de la OT para inhibir la liberación
El síndrome metabólico conocido también, como el
síndrome de Raeven-X o síndrome de la resistencia a
insulina, que describe una constelación frecuente de fac-
tores de riesgo cardiovasculares, los cuales son
amplificados por la aparición concomitante de la obesi-
dad abdominal (hiper tensión, resistencia a insulina,
diabetes tipo-2, y dislipidemia)64. Además, los endocri-
nológos han reconocido las similitudes fenotípicas entre el
raro síndrome de Cushing asociado a excesos de cortisol
y el síndrome metabólico65-67.
Resumiendo, el mecanismo general que explica
aparición de hipertensión en el adulto que sufrió de una
nutrición deficiente durante su vida fetal (estrés intrauteri- no)
o en una etapa temprana de su vida posnatal esta
relacionada con cambios bioquímicos en las células
neuronales y gliales producidos por modificaciones epi-
genéticas que alteran mecanismos homeostáticos que
controlan la presión sanguínea y ritmos circadianos
(secciónes 3B y 4C)2,7,68-72, induciendo aumento de la
actividad del sistema hipotálamo-pituitaria-médula
adrenal (el eje HPA), eje del control endocrino emocio-
nal7,20,66,72-76.
El eje HPA, la vida juvenil y adulta saludable
Los seres humanos prevalecen como la especie
animal que han desarrollado al máximo la capacidad de
proveer de atenciones y cuidados a los recién nacidos e in-
fantes, además de las atenciones y cuidados que le
proporciona la mamá biológica, favoreciendo positivamente en
el desarrollo del infante, asegurando una sana vida adulta
conductual y emocionalmente aceptables1,17,18,76-78. La
capacidad para establecer lazos sociales son mecanis- mos
antiguos que han evolucionado en los mamíferos y están
basados en circuitos neuronales y procesos endo- crinos.
Las dificultades con la regulación emocional de un
individuo para el manejo de las reacciones a los estímu- los
estresantes pueden estar asociadas con experiencias
anormales en la vida infantil o durante su desarro-
llo6,8,13,17,77-81.
El estado de salud físico y emocional; así como, la funcionalidad del sistema nervioso central (SNC) y au-
tonómico dictan la preparación de un individuo para
establecer un comportamiento social que le permita es-
tablecer lazos sociales para modular su reactividad a
cambios físicos y sociales1,4,6,13,80-83. Esta capacidad del
individuo esta íntimamente ligada a la disponibilidad de
hormonas oxitocina y vasopresina (OT y AVP). Si los ni-
veles de estas hormonas son anormalmente bajos, el
individuo presenta una menor capacidad para establecer
lazos sociales así como para manejar experiencias
estresantes6,9,11,13,17,39,81,84,85.
del desarrollo de lactación y pubertad. Una alimentación
adecuada y un cuidado sensorial son de gran importancia
para el desarrollo del cerebro del infante, neonatal4,10,81. La
formación de los lazos sociales están asociados a una
activación de circuitos neuronales que estimulan vías
hormonales y mecanismos bioquímicos y genéticos que
promueven la maduración de vías sinápticas plásti- cas
que guardan la memoria, son capaces de modificar dicha
memoria de acuerdo a la información sensorial en curso,
manteniendo un proceso de aprendizaje y memo- ria al día
que se registra en el laboratorio como aparición o aumentos
en la expresión de proteínas que regulan la transcripción
del DNA, proteínas denominadas original- mente como
Immediate Early Gene proteins (IEGs), en respuesta a la
acción de hormonas y neurotransmisores, los cuales son
movilizados por la estimulación sensorial o fuentes de
estrés4,8,86-90.
Las hormonas OT and AVP tienen una importancia
especial en el desarrollo posnatal en la regulación del eje
HPA, que modula compor tamientos sociales y emocio-
nales9,13,81,91,92. La OT, en particular, es capaz de reducir
actividad del eje HPA inhibiendo la liberación de la ACTH, en
tanto que la AVP es un estimulante potente de la li-
beración de la ACTH, tanto en humanos como en
roedores86,91-94.
Estudios sistemáticos de la activación de los circui- tos
neuronales y hormonales inducidos por la expansión del
volumen del flujo sanguíneo han identificado a la OT
como un regulador principal de las funciones cardiovas-
culares93-99. Así, OT inyectada periféricamente (SC, IV, IM)
produce una disminución de la presión ar terial y del ritmo
cardíaco y fuerza de contracción del atria in vitro96. La
administración repetida de OT a ratas macho adultos
disminuye tanto los niveles de cor ticosterona como la
presión sanguínea100-102.
Además, la liberación de OT en circuitos neuronales se
ha mostrado que esta estrechamente asociada en la re-
gulación de una gran variedad de compor tamientos
sociales6,9, por ejemplo, facilita motivación social y con-
ducta sociable incluyendo el comportamiento maternal de
cuidado y alimentación de las ratitas neonatales10. En
tanto que la AVP modula algunos comportamientos
característicos del macho incluyendo agresión a intrusos en
el nicho familiar, cuidado paternal y delimitación geo- gráfica
(orina)9. Además, la OT y la AVP son importante para la
expresión de la memoria social necesaria para el
reconocimiento de los individuos, componentes, de la
familia actuando a través de diferentes circuitos neuro-
nales que incluyen amígdala, núcleo de las estrías
terminales, hipocampo, cor teza prefrontal, núcleo
supraóptico (SON), núcleo paraventriculado del
hipotálamo (NPV), y cuerpos mamilares9,13,19,84,91.
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de ACTH y para disminuir la presión arterial, la hacen un
candidato importante en el tratamiento de la hipertensión de
individuos que sufrieron en su vida intrauterina o de-
sarrollo postnatal temprano cambios epigenéticos que
producen el funcionamiento anormal del eje HPA. La
hipertensión es, por lo tanto, el factor principal a corre- gir
en los casos del síndrome metabólico producido por una
alimentación deficiente o disminución controlada del
contenido de proteína en la alimentación de las ratas
maternas (restricción proteíca en la dieta maternal o MLP
en inglés), identificada por elevados niveles de cortisol o
corticosterona en roedores, días antes del naci-
miento16,85,100,103,104, estemodelo de laboratorio será útil
para establecer terapias neuroprotectivas en estudios
clínicos preliminares con infantes, niños y jóvenes huma- nos
en el futuro (secciones 2B y 3A-D)105,106.
El eje HPA y la salud evaporada
El síndrome bipolar es una enfermedad crónica,
severa y a menudo una enfermedad que amenaza la vida de
quienes la padecen este síndrome. Los Estados Uni- dos
de Nor teamérica cuentan con 3 a 6 millones de
enfermos que padecen este síndrome66,107,108. La
hipercor tisolemia que resulta del desajuste del eje HPA es
una característica fundamental que ha sido estudiada por
muchos años como una característica biológica de la
depresión aguda mayor109, que es propia del síndrome
bipolar. Young, et al110 propusieron en 1991, que la de-
presión esta acompañada de un desajuste del control
rápido de retroalimentación negativa de la secreción de la
ACTH, quizás al nivel del hipocampo86,111.
Los desórdenes de la ansiedad son muy frecuen-
tes, afectan a 20 millones de adultos norteameéricanos
aproximadamente y muchos millones más en todo el
mundo, incluyendo a los mexicanos39. Aún cuando exis- ten
tratamientos efectivos, nuevos procedimientos
neuroprotectores y farmacológicos están en estudio de-
bido a la falta de precisión de los mecanismos que
originan estos desórdenes de ansiedad66,106,107,112. Estos
nuevos estudios son impor tantes ya que la gran mayo- ría
de la terapéutica farmacológica disponible ejerce efectos
colaterales indeseables o problemas de toleran- cia y
dependencia113,114, lo que explica el interés tenaz de
explorar los orígenes de estos padecimientos para
desarrollar nuevas estrategías farmacológicas
neuroprotectivas.
Estudios recientes muestran que los circuitos de
oxitocinérgicos y vasopresinérgicos son disminuidos por
inatención y descuido durante la infancia, esta experien- cia
social temprana es desfavorable para la salud ya que induce
enfermedades neurológicas depresivas, e incluso
autismo13,19,20,81,113,114. La actividad alterada del eje HPA
que resulta de tales deficiencias es responsable de los
elevados niveles de cortisol que alteran directamente el
funcionamiento del SNC y de los órganos periféricos. El
hipocampo es una de las estructuras del cerebro que es
directamente afectado por el aumento de los niveles de cor
tisol o cor ticosterona (glucocor ticoides, GCs) en
humanos y roedores, respectivamente, estos GCs mo-
dulan la LTP hipocampal tanto dorsal como ventral115, una
forma impor tante de plasticidad sináptica, la cual juega,
quizás, un papel impor tante en el control del me- canismo
de retroalimentación negativa de la liberación de ACTH por
el eje HPA, que controla los niveles circulan- tes de los GCs.
En este mecanismo de retroalimentación se encuentran
involucrados hipocampo, septum y el NPV. El estrés
induce la expresión del mensajero del cFos (IEG) en los tres
núcleos principales del hipocampo (células piramidales CA1
y CA3, así como las células granulares del giro dentado).
La OT modula ambos pro- cesos, reduciendo los efectos
de un estímulo sensorial o psicológico estresante,
restableciendo los niveles cir- culantes de GCs86.
Neuroprotección a la vista: la OT tiene una impor-
tancia especial en el desarrollo posnatal a través de la
regulación del sistema HPA modulando los comportamien- tos
sociales y emocionales (sección 4A)10,96,101,116. En las
siguientes secciones se abordaran evidencias recientes que
permiten sugerir que la OT92,100,102,116-118, así como otros
neuropéptidos tales como el factor de crecimiento de la
insulina (IGF-1) (sección 4B), la leptina62, y angiotensina II103;
son posibles agentes neuroprotectivos tanto en
condiciones normales como para disminuir y corregir el
síndrome metabólico asociado a defectos fenotípicos y
epigenéticos ocurridos prenatalmente. Asimismo, se
proponen las posibles vías experimentales de enriquecer
estas evidencias para la aplicación de la OT y las hormo- nas
peptídicas mencionadas con la inclusión de
moléculas pequeñas neuroprotectivas en la clínica
pediátrica (por ejemplo, folato, colina, NP031112, metil-
benzil-hidroxiquinona, etcétera)27,37,92,119-122.
Modelo de trabajo experimental
Aspectos generales
Existen ya un buen número de evidencias en
humanos que ponen de relieve la dieta maternal nutri-
cional durante el embarazo y la presión sanguínea de los
hijos en la edad adulta2,46,55. La composición más que la
cantidad del alimento ingerido durante el embarazo cuen- ta
más para un desarrollo normal de la presión sanguínea de
los hijos36,42,66. Confirmando estudios en animales,
nacimientos humanos de reducido peso al nacer, que se
asemejan a los efectos de la malnutrición durante la
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gestación de las ratitas neonatales, se asocian con au-
mentos en la secreción de glucocor ticoides (GCs) en la
orina de niños de 9 años de edad66, así como de eleva- da
presión sanguínea en edad adulta (17 años o más).
Estas evidencias apoyan el interés en las ratas
neonatales gestadas en condiciones de restricción
protéica materna propuesto desde la década de los 70’s por
Shoemaker y Wur tman123, como un modelo particu- lar de
síndrome metabólico, y de hiper tensión en edad adulta en
roedores que es posible corregir en edad tem- prana
posnatal124-126. Decidimos ocuparnos de este modelo
para estudiar y establecer las condiciones pre- cisas de
reparación fenotípica del daño epigenético producido por
la nutrición protéica deficiente durante la gestación; daño
que es reproducido por administración de dexametasona
durante la última semana de gesta- ción, in útero 127.
Desarrollo del modelo experimental
El estudio del control central de la hipertensión en
ratas prenatalmente gestadas con una dieta deficiente de
proteínas de 60% o restricción protéica maternal du- rante
la gestación (MLP) por el laboratorio del profesor A.
Hernández, et al en Chile128, muestran una caracterís- tica
fundamental de la deficiencia nutricional prenatal es la
hipertensión en edad adulta, a partir de la edad de 40 días
o p40128; las evidencias que obtuvieron son
conclusivas del cambio epigenético a nivel central de los
núcleos neuronales que controlan la presión sanguínea. En
resumen, las ratas malnutridas durante la gestación se
alimentaron normalmente a par tir del nacimiento y a los 40
días de edad se observó que la presión sistólica muestra
un aumento impor tante de 129 ± 2 a 145 ± 3 mmHg128.
La malnutrición protéica de la rata gestante produce un
aumento de los niveles de GCs en la sangre. Durante la
gestación, los GCs maternos liberados de la médula
suprarenal en respuesta al estrés alimentario
(deficiencia protéica) pasan libremente la barrera
placental8,60. Estos niveles elevados de GCs se generan
mediante activación de un circuito neuronal que com-
prende corteza pirrinal, núcleo hipotalámico ventromedial, y
células par vocelulares magnocelulares del núcleo
paraventrículado hipotalámico que liberan, estas últimas, el
CRF que induce la liberación de ACTH de la
adenohipófisis. La ACTH ejerce su acción sobre la mé-
dula suprarenal liberando la corticosterona o cortisol en
humanos66,68-70. Además por razones de control
metabólico, los niveles de la enzima 11-ß-HSD2
placental, inactivadora de la corticosterona, son dismi-
nuidos en respuesta a la reducción del contenido
protéico en la dieta materna8,60,103. Los GCs disminuyen la
expresión de la enzima 11-ß-HSD2 en el cerebro y
tejidos periféricos de la madre gestante, ejerciendo un
efecto duradero (alteración epigenética) en ratas
neonatales, lo cual produce un alto nivel de corticoste-
rona biológicamente activa que disminuye la calidad del
crecimiento corporal y cerebral de las ratitas gestantes y de
fetos humanos, debido a la reducción de los nive- les de
IGF-1(ver sección D)8, 47.
En efecto, un aumento de GCs durante el último
tercio del embarazo o gestación de las ratitas produce que
las ratas en edad adulta desarrollen hipertensión127. Pérez,
et al 128 muestran una correlación estrecha entre la
actividad noradrenérgica del NPV y la actividad esti-
mulada por la aplicación de CRF en el Locus coeruleus
(LC). En un estudio más en detalle del control de la ten-
sión ar terial del paradigma experimental128. Ellos
muestran la actividad neuronal registrada del LC al aplicar CRF
intra-LC, ya sea en ratas controles o malnutridas
prenatalmente, a la edad de p40. La aplicación intra-LC de
CRF produce un aumento en la actividad neuronal del LC en
ratas controles con o sin tratamiento previo del NPV con
prazosina, un bloqueador alfa-adrenérgico. En cambio el
mismo tratamiento intra-LC de las ratas prenatalmente
malnutridas, no hay ningún efecto signi- ficativo, la
actividad neuronal del LC esta a su máximo; sin embargo,
si se aplica prazosina en el NPV, de estas ratas, se
recupera la actividad neuronal del LC a su ni- vel normal,
la cual puede ser aumentada, ahora sí, por aplicación de
CRF intra-LC. Estás observaciones son im- por tantes al
mostrar que el NPV tiene un papel impor tante en el
control de la tensión ar terial a través de sus aferentes
provenientes del NTS, el órgano subfornical, y la
amígdala, principalmente. Estos núcleos, ya sea por
sus aferentes noradrenérgicos o angiotensinérgicos al
NPV activan las células par vo- celulares que envían sus
aferentes CRF al LC, determi- nando la actividad neuronal
intra-LC. Esta actividad del LC se traduce en cambios
comparables en la presión sistólica69,128. Estas evidencias
demuestran que las al- teraciones epigenéticas inducidas
por MLP conducen a la aparición de hipertensión en las
ratas neonatales, ob- ser vable a los 40 días de edad;
estas alteraciones epigenéticas conducen a un elevado
tono noradrenérgico en el NPV.
Estudios neuroprotectivos
Estudios neuroprotectivos administrando OT, IGF-1, y
captopril a ratas neonatales gestadas en condiciones de
MLP como modelo experimental, para corregir la
hipertensión programada prenatalmente han sido realiza-
dos en esta última década, a continuación se describen los
más impor tantes.
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
nución de los glomérulos por falta de ANG-II es poco La aplicación subcutánea de oxitocina (1 mg/kg
Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 49
Efecto de la oxitocina en ratas gestadas en condiciones de
MLP
La oxitocina es un nonapéptido hipotalámico sin-
tetizado por células magnocelulares de los núcleos
paraventriculado (NPV) y supraóptico (SON) conocida por
sus efectos fisiológicos clásicos en contracciones uterinas
durante el parto y por el reflejo de liberación de leche de la
glándula mamaria en respuesta a la succión por los
infantes102,129,130. Asimismo, la oxitocina modu- la
reacciones conductuales, la percepción del dolor
somático (nocicepción) y participa en la regulación de la
temperatura y funcionamiento cardiovascular93-95,102,121,131. El
tratamiento de las ratas con oxitocina induce algunos
efectos anti-estrés de larga duración: a. En la actividad
motora espontánea; b. En el umbral de la percepción al
dolor101; c. Aumento del peso102; d. Reducción de la pre-
sión sanguínea100; y, e. Disminuye los niveles circulantes de
corticosterona100,131. La oxitocina reduce, también, la
presión sanguínea de las ratas machos SHR131 adultas
cuando se les administra oxitocina131.
Efecto de favorecer la actividad oxitocinérgica a
edad temprana: dado que la hipertensión no es mas que un
estado fisiológico deficiente acompañado; por lo general, de
irritabilidad, hiperexcitabilidad y agresividad; decidimos
ocuparnos de este modelo para establecer condiciones
apropiadas para la reparación fenotípica del daño
epigenético producido por la restricción protéica duran- te
la gestación92,100. Lo anterior constituye un proyecto
experimental que se está realizando en la actualidad en
este laboratorio.
En el laboratorio de la doctora K. Uvnas-Möberg, et
al100 iniciaron este tratamiento neuroprotectivo de
oxitocina. Al tratar ratitas neonatales gestadas en con-
diciones de restricción protéica con oxitocina durante las
dos primeras semanas del nacimiento, P1–P14, a una
dosis de 1mg por kg/día, vía subcutánea (s.c.), co- rrige la
programación in útero, o modificaciones epigenéticas
producidas durante la gestación, que daban origen a
hipertensión con niveles elevados de cor ticos- terona en la
edad adulta de las ratas100-102. Las ratas tratadas con
oxitocina durante la etapa de lactancia ya no presentan la
hiper tensión en la edad adulta, y el ritmo cardíaco
también es corregido, y, se debe subra- yar, una vez más
que los niveles de cor ticosterona son reducidos a valores
normales100, lo cual quizás, suprime el riesgo de
enfermedades cardiovasculares y neurode- generativas en
la vida futura8,4,42,66,92,100,103,119.
Efecto de la oxitocina en ratas genéticamente
hiper tensas (SHR)
de peso) durante 5 días, en la etapa de lactancia (del día
10 al 14 posnatal) a crías nacidas de ratas genética- mente
predispuestas a desarrollar hipertensión (SHR por sus siglas
en inglés, ver la sección siguiente)131, es efi- caz para la
corrección de la hiper tensión. Esta es una obser vación
valiosa para estudios neuroprotectivos de hormonas
vasorelajantes; la eficacia de la oxitocina para reducir y
normalizar la presión sanguínea de estas ratas que
estaban predestinadas genéticamente a ser hiper- tensas
será de gran utilidad para prever terapéuticas posnatales
modernas de ínfimo riesgo farmacológico131.
Efecto de la reducción de la actividad angiotensinérgica
(ANG II)
El sistema cerebral angiotensinérgico (ANG-II) es un
factor primordial en la patogénesis de hiper tensión en
ratas SHR, un modelo genético de hipertensión en ratas. La
microinyección de Losar tan, que es un antagonista de los
receptores AT1 de ANG II, en el área hipotalámica anterior
(AHA), reduce la presión sanguínea en ratas SHR
conscientes y sin efecto alguno en ratas Wistar Kyoto
(WKY) o controles normotensivas, de la misma especie
que las SHR132. Langley-Evans, et al han estu- diado en
detalle103 y descrito el tratamiento de ratas neonatales
gestadas en condiciones de MLP con agen- tes que
reducen la actividad de angiotensina II (ANG II), a partir de la
tercera semana de lactancia y posterior al destete, en
resumen.
Efecto de inhibidores específicos de la producción de ANG II
Otra forma alternativa para corregir la hipertensión de
ratas neonatales gestadas con nutrición deficiente o MLP es
disminuir la actividad del sistema angiotensinérgico inhibiendo
la formación de angiotensina II (Ang II) con el captopril, un
inhibidor específico de la enzima productora de este
neuropéptido, que es la convestasa de la angio- tensina
(ACE por sus siglas en inglés)133.
Efectivamente, el captopril es eficaz para desapare- cer
la hipertensión en la edad adulta cuando se trata a las ratas
neonatales, gestadas en condiciones de MLP, con este inhibidor
específico de la ACE durante la lactancia103,104,133. Sin embargo,
este tratamiento afecta el desarrollo normal de los
glomérulos en el riñón, conduciendo a una muerte
prematura de los roedores por insuficiencia renal54. Ade-
más, la condición MLP también puede producir hipertensión
debido a una reducción importante de lo glomérulos en los
riñones por la insuficiencia de aminoácidos esenciales du-
rante la gestación54. Sin embargo, si el tratamiento con
captopril de las ratas gestadas en condiciones de MLP, se
desplaza a los días P15-P28 en lugar de P1-P15, la dismi-
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
50 | Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 |
dañina103,104. Este tratamiento bloquea la aparición de la
hipertensión en las ratas adultas y reduce los niveles de
corticosterona a niveles normales103 y no afecta a las ratas
controles.
Efecto de los antagonistas del receptor de la
angiotensina AT1: el tratamiento con Losartan durante los días
P15 a P28, bloquea la aparición de la hipertensión en las
ratas programadas en condiciones de MLP124,125. Este
tratamiento no ejerce ningún efecto en ratas controles.
Efecto de IGF-1 sobre la hiper tensión en ratas adultas
programadas durante la gestación a causa de una dieta
deficiente en proteínas
Vickers, et al realizaron134 obser vaciones experi-
mentales muy interesantes al estudiar el efecto del
tratamiento con el IGF-1 durante 14 días a ratas gesta- das
en condiciones de MLP. El tratamiento normaliza la presión
sanguínea de estas ratas las cuales muestran una
elevada presión sistólica sin tratamiento. Las ratas fueron
tratadas con IGF-1 a la edad de 175 días y la hor- mona fue
administrada s.c. por infusión (dosis total:
1 mg/día). El IGF-1 produce, además, un incremento sig-
nificativo del tamaño del riñón, lo cual puede explicar el
efecto del IGF-1 de disminuir la presión sanguínea vía
cambios en el flujo de la filtración glome-rular. El IGF-1
reduce, adicionalmente, la presión sanguínea a través de un
efecto reductor en la expresión renal del angioten-
sinógeno (sistema renina-angiotensina, RAS), limitando la
formación de ANG II (sección 4A). Es impor tante se- ñalar
que el tratamiento con el IGF-1 reduce la presión sistólica
solo en animales hiper tensos debido a su pro- gramación
in útero e incluso, si ésta se produjo a causa de una
nutrición hipercalórica postnatal62,134, sin afectar la presión
sistólica de los animales controles o normotensivos.
Protocolo de inducción del SM durante la gestacion por
MLP
Es impor tante señalar que en la actualidad se
están obteniendo nuevas evidencias para establecer las
condiciones neuroprotectivas de la oxitocina ya que existe una
variación importante en el desarrollo de la hipertensión
producida por la nutrición deficiente en proteínas entre
diferentes cepas o líneas de ratas de laboratorio (Wistar y
Sprague-Dowley), el sexo y la cantidad de alimento dis-
ponible durante la gestación. Además, la programación
fetal por MLP debe estudiarse con cuidado dada las
diferencias repor tadas en la expresión de receptores y
hormonas como la leptina durante el desarrollo postnatal en
las ratas Wistar y Sprague-Dowley (sección 4C, ref.
225)73. Otro factor muy impor tante a considerar es el
grado de restricción protéica en la dieta de la rata
gestante (reducción de 40% a 70% del alimento), y el
inicio de la restricción protéica. En general es recomen-
dable alimentar a las ratas preñadas a par tir del primer día
de gestación (E1), hasta el nacimiento (P0) con una die- ta
isocalórica donde la cantidad de proteína se reduce de
21% a 8%. Este método cuenta con un gran número de
estudios neurobiológicos realizados por el equipo de Dr.
Peter Morgane y David Mokler15,16,135. Al nacer, las ratitas
malnutridas deben ser amamantadas por una rata con-
trol, la cual debe haber recibido alimentación ad libitum, y
que dio a luz en el mismo día. Asimismo, debe realizarse una
determinación sistemática de la presión sanguínea y
determinarse con precisión el inicio de la hipertensión y su
durabilidad, la cual en ausencia de agentes neuro-
protectivos, permanece elevada hasta la muer te del
animal66,85-87,100,103.
La tabla 3 muestra varios componentes neuroquí- micos que son alterados en las ratas gestadas en
condiciones de MLP, o que fueron sometidas a estrés
prenatal, con dieta nutricional posnatal normal136-145. El
estrés y la desnutrición protéica produce alteraciones en los
niveles de las hormonas, neurotransmisores, recep- tores y
proteínas funcionales de la transmisión sináptica en
dirección de un aumento en el metabolismo cata- bólico
conducido por el aumento de la corticosterona o Tabla 3. Efecto de los insultos prenatales sobre algunos componen- tes
neuroquímicos en las ratas.
Insulto prenatal
Marcador Neuroquímico ú otro Estrés Desnutrición proteica
ACTH + + CRF + + Corticosterona + + Presión sanguínea + +
GC-Rs II (hipocampo) + + Sinaptofisina – – NCAM – – BDNF – – Calbinding D28K – – GFAP – – Neuronas productoras de NO + nr Receptores del GABA-A – –
Receptores de BZP + + Estrés oxidativo (ROS) + +
Hipocampo
Maduración neuronal – – Neurogénesis – –
Enfermedades cardiovasculares + +
Referirse al texto para la fuente de información. Aumento (+); disminución (–). No reportado (nr).
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
fundamental para la conectividad de los núcleos
Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 51
la neuro-hipófisis92,99.
cortisol producido por un aumento en la actividad de la
corticotropina (CRF) y de la adenocorticotropina (ACTH),
provocando que se instaure la hipertensión. La proteína
fibrilar ácidica glial (GFAP), la sinaptofisina (proteína in-
dispensable en la liberación de los neurotransmisores), el
factor neurotrófico del cerebro (BDNF), así como la
proteína de adhesión neuronal (NCAM), son disminuidas por
el insulto prenatal; ya sea por el estrés o por la des-
nutrición136-145. El estrés oxidativo es aumentado y la
neurogénesis y maduración neuronal son reducidas (sec-
ciones 4B y 4E)136-145. Este cuadro clínico es anunciador del
desarrollo de enfermedades cardiovasculares en la edad
juvenil y adulta14,16,55,56,128. Otro componente impor- tante en
el desarrollo posnatal es la D-aspartato, que es un regulador
de la neurogénesis, el insulto prenatal redu- ce la
neurogénesis en el adulto, tanto MLP como el estrés por
lo que es posible que la síntesis de D- aspartato este
reducida, así como la D-serina, la cual es un
neuromodulador de los núcleos SON y NPV142,146,147.
DISCUSIÓN GENERAL Y PERSPECTIVAS
Los individuos que sufren de enfermedades cardio-
vasculares generalmente presentan la característica de
pertenecer a la población que nacen con peso deficita- rio
debido al estrés intrauterino ó i.g.r (intrauterine growth
restricción), y perecen a edad temprana2,14,46. El mode-
Figura 2. Efectos del insulto prenatal (alimentación deficiente y estrés)
durante la gestación en la vida adulta de la rata. La hipertensión y deficiente
calidad de vida son características de los individuos que sufrieron de
insulto prenatal.
La malnutrición, el estrés y la violencia ejercen un
efecto negativo sobre el HPA que conduce al individuo
tanto a deficiencias cognitivas profundas como a la de- 13,21,81,85,109
lo experimental de programación fetal por nutrición presión e incluso al suicidio . Actualmente, no
deficiente además de alterar el eje HPA, también produce
desorden en los circuitos de los neurotransmisores a 5- HT,
NE, DA, ACh, GABA y BDNF (figura 2). El hipocampo, en
particular, sufre una reducción de la transmisión de
5-HT, BDNF, GABA, y ACh, lo cual disminuye las posibi- lidades plásticas de los circuitos hipocampales,
observandose una reducción en la expresión del factor de
trancripción CREB y un aumento del NF-
kB15,16,85,89,92,135,136,139,148-152. La figura 2 resume los
cambios neuroquímicos producidos por el insulto prena- tal.
Los niveles elevados de corticosterona, ya sea por una
presencia mayor de ACTH liberada de la adeno- hipófisis
o por un desajuste de la médula suprarenal, ejercen un
desbalance del metabolismo en general pro- vocando la
hipertensión y la activación silenciosa de los mecanismos
inflamatorios que conducen al individuo a desarrollar las
enfermedades cardiovascu-lares, neurológicas y
neurodegenerativas14,37,42,49,55,66,106. En la figura 2,también
se puede apreciar el circuito oxito- cinérgico cerebral que
se origina en el NPV comunicando a un gran número de
núcleos cerebrales, el cual ejerce un efecto anxiolítico
general central y vasorelajante pe- riférico86,96,118. La CCK, a
través de sus receptores tipo A, activa o modula la
liberación de oxitocina en un buen número de éstas
sinapsis, así como de la oxitocina de
obstante, el avance sociocultural, hay un gran interés por establecer nuevas terapias para aliviar a los individuos
que sufren maltrato y/o violencia, sobre todo mujeres,
niños e infantes3,13,17,21,106, lo cual interesa de manera
especial a los neurobiológos y a la psiquiatría biológica; por
lo cual, varios aspectos relacionados con los efec- tos
neuroprotectivos de oxitocina, angiotensina y del IGF-1
son presentados a continuación; en particular, los posibles
mecanismos sinápticos de circuitos neuronales implicados
en la activación de la transcripción genética neuronal y glial.
La oxitocina, los receptores a oxitocina postnatales y el
ANG II
Una activación prioritaria de la señalización de los
receptores Gq/11 oxitocinergicos y no los de la ANG-II, ya que
ambos neuropéptidos activan receptores Gq/11, es
saludable para un desarrollo postnatal normal del SNC de la
rata. Los receptores a oxitocina son abundantes y
estrategicamente localizados en áreas cerebrales
moduladoras de la conectividad del sistema límbico de
memoria, de afectividad y de respuesta al estrés o
emocionalidad6,76,88,89,92,148-157. Además la señalización de
oxitocina incluye la activación del sistema NOS-cGMP
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
52 | Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 |
neuronales y de la activación del CREB mediador de
trancripción del gene del factor neurotrófico cerebral
(BDNF) y de muchas proteínas de la sinapsis que son
fundamentales durante el desarrollo postnatal para los
procesos de aprendizaje y memoria. La ANG II adolece de
estas propiedades en la etapa postnatal de los huma- nos y
roedores, su función queda circunscrita al sistema de alerta
o de liberación de la cor ticotropina activando sinapsis
noradrenérgicas del NPV79,132,158-162; conducien- do a una
presión sanguínea elevada69,128, no obstante su papel
esencial en el desarrollo posnatal de los glomérulos
en el riñon103.
La actividad depolarizante de GABA en los prime- ros
diez días del nacimiento es muy impor tante ya que activa
directamente la liberación somatodendritica de oxitocina
del núcleo supraóptico163, lo que permite a la oxitocina
activar su papel en el desarrollo de la arbori- zación
dendrítica de las células magnocelulares y la
maduración de los astrocitos92,163-166. Esta actividad
depolarizante quizás se encuentra reducida en las ratas
neonatales programadas por MLP o estrés, provocando un
desarrollo postnatal deficiente del sistema
oxitocinérgico, tal y como se demostró en las ratas
SHR22,66,131,163; lo cual explica el efecto benéfico de la
administración de oxitocina en las dos primeras sema- nas
del nacimiento100-103,131.
El aumento en la incidencia de victimas por enfer-
medades coronarias primarias cardiacas de los individuos
diagnosticados i.g.r. refleja una programación primaria de la
disfunción cardíaca así como un aumento en los fac- tores
de riesgo cardiovasculares en la edad juvenil adulta167-
169. La oxitocina y sus receptores son expresa- dos en el
corazón neonatal de la rata y ejercen un efecto neurotrofico
impor tante en el desarrollo postnatal del sistema
circulatorio además de su papel liberador del péptido
atrial natriurético (ANP) un potente diurético, natriurético y
una hormona vasorelajante potente, y que tiene además
propiedades regulatorias del crecimiento celular96.
Actulamene se utiliza en terpéuticas biogénteicas
para curar la hipertensión (sección 4E, re.
270). Así, el sistema de oxitocina y sus receptores pos-
natales (expresados transitoriamente en regiones
telencefálicas, límbicas y del mesencéfalo) están íntima-
mente ligados en el desarrollo posnatal de los circuitos
neuronales del SNC y sus conectividades con el siste- ma
simpático cardiovascular, adrenal y renal; por lo cual la
administración de oxitocina durante las dos primeras
semanas postnatales ejerce un efecto positivo de recu-
peración del sistema simpático y metabólico cardiovas-
cular y renal de las ratas gestadas en MLP. Un efecto
similar se obser va cuando se reduce la actividad
angiotensinergica con captopril en kas ratas gestadas en
condiciones de MLP. Un efecto análogo se espera obser-
var si se favorece la prolongación de la actividad
oxitocinérgica administrando inhibidores de la enzima
inactivadora de la oxitocina167,170-174, al juzgar por la des-
aparición de la hiper tensión en ratas juveniles y
adultas100,103,128. Estos inhibidores de la oxitocinasa ya
están siendo utilizados en estudios preclínicos en curso con
resultados favorables168,173.
Los glucocor ticoides aumentan la síntesis del
angiotensinógeno en el cerebro175 y en los tejidos perifé-
ricos176,177, por lo que la programación de la hipertensión por
MLP, se explica por un incremento de los niveles de
glucocor ticoides8,47,66. El angiotensinogeno esta asocia- do
con la diferenciación y crecimiento celular del
mesencéfalo y la médula espinal de los ratones duran- te
su etapa fetal178,179. Asimismo el angiotensi-nogeno
aparece rápidamente durante los primeros días
posnatales en los astrocitos de los núcleos hipotalá-mi- cos
(SFO,NPV, SON, MPON, y Arc179; y el receptor AT1 aparece
también en algunos núcleos cerebrales del desarrollo
postnatal180,181. El angiotensinogeno es igual- mente un
efector positivo en la síntesis de serotonina,
5-HT, y un sobreactivador de las sinapsis noradrenérgicas
en presencia de elevados niveles de glucocor ticoides178 lo
que contribuye a las alteraciones fisiológicas y
conductuales observadas en las ratas adultas que sufrie- ron
insulto prenatal ya sea por MLP o por estrés15,140. La ACE es
también un modulador de la actividad dopaminérgica
en el cuerpo estriado de la rata (sección anterior). El
tratamiento oral con peridonpil, un inhibidor de esta
enzima, aumenta hasta tres veces el contenido y liberación
de dopamina en el cuerpo estriado de la rata182; de tal
forma que el tratamiento colateral con inhibidores de la
ACE debe ser útil para aliviar el trastorno por déficit
de atención con hiperactivi- dad63,105,106,181-187.
Es impor tante señalar la aparición transitoria
masiva de los receptores de oxitocina (OTR) es un com-
ponente muy impor tante de la etapa posnatal86,92,148,150,
165,166 ya que par ticipan activamente en la expresión
fenotípica de núcleos neuronales y su conectividad en
dónde se expresan, en particular en cíngulo, tálamo an-
terior, hipocampo, subiculum, cuerpo estriado, amígdala, y
sustancia gelatinosa del trigémino espinal, y que
conformaran los circuitos de respuesta al estrés y emo-
cional, dependientes de la OT tal como se puede apreciar en
el adulto, figura 275,76,92,99,148,150,188,189. De hecho es- tudios
genéticos han demostrado que los ratones que no expresan
OTR presentan deficiencias conductuales anó- malas (per
versas), y los ratones hembras deficientes en la expresión
de OT (OT-/-) muestran deficiencias en la liberación de
leche durante la lactación y en el recono- cimiento
social9,10,97,156,190.
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 53
Efecto neuroprotector del IGF-1 en ratas hiper tensas
programadas in utero
El eje adipo-insular del IGFs es altamente sensi- ble
a la dieta nutricional134. La restricción del crecimiento
intrauterino por deficiencia nutricional en los humanos y en
los roedores esta asociada con una reducción en los
niveles circulantes de los IGFs191 los cuales son facto- res
esenciales para el desarrollo de órganos y tejidos durante
la gestación y maduración postnatal por medio de sus vìas
de señalización y de transactivación con otros
neurotransmisores154,169,191-195. De tal forma que la
exposición prenatal a GCs, productora de i.g.r., altera el
desarrollo de los mecanismos de señalización de la
transmisión sináptica noradrenérgica del corazón inclu-
yendo el desarrollo de la conectividad de iner vación
noradrenérgica cardíaca169; alterando el metabolismo
cardíaco, ya que modifican los niveles de los transpor-
tadores de glucosa-1 (GLUT-1), Akt/PKB, proteínas
desacopladotas específicas y el receptor nuclear
peroxisomal para la tiazolidinediones y ácidos grasos del
PPAR167,196. Además, los GCs en exceso aumentan la
calreticulina del corazón que es un factor determinante en
el malfuncionamiento cardíaco y muerte168.
Los receptores nucleares promiscuos incluyendo el
PPAR y el PPAR-, y los factores de transcripción como la
proteína de acople al elemento regulatorio del esterol
(SREP) están implicados en la sensibilidad a insulina y la
homeostasis del metabolismo de los lípidos, y es a través de
ellos que la soya, en la dieta, ejerce sus efectos sobre los
mecanismos metabolicos ya sean na- turales o
sulfatados196-198. PPAR- es impor tante, en par ticular
durante el desarrollo posnatal temprano par ticipando
en el abasto de energía196,197, ya que el PPAR- tiene
un papel esencial en la expresión de las enzimas del
transporte de electrones de la fosforilación oxidativa y de
las proteínas desacoplantes que suminis- tran calor a los
neonatales; asimismo, en la biogénesis mitocondrial196,198.
Es impor tante señalar que la MLP inter fiere con el
desarrollo de las células beta del páncreas, ya que reduce
el número de células beta, produciendo intolerancia a la
glucosa. El contenido pancreático de insulina se
correlaciona de manera inversa con los niveles de
corticosterona. Los desbalances periféricos ocasionados por
el exceso de glucocorticoides programan el fenotipo en
dirección de un tono cardiovascular elevado, reduci- da
sensibilidad a insulina y un aumento en la producción de
glucosa y tejido graso produciendo el cuadro clínico
general del SM, tabla 28,14,36,199,200.
Además, es posible que el IGF-1 ejerza sus efec-
tos metabólicos muy posiblemente a través de su
interacción de las vías de señalización de insulina con los
de la leptina152,154,201-204 las cuales son alteradas por la
programación fetal o por la nutrición hipercalórica posna-
tal2,3,30,73,134,193. El desbalance del eje adipoinsular
contribuye quizás al avance de la resistencia a la insulina y a
la diabetes adipogénica205,206. Las proteínas denomi- nadas
«substratos del receptor a insulina 1 y 2 o IRS-1, IRS-
2201,206,207, coordinan los efectos esenciales de la
insulina/IGF-1 en el metabolismo periférico y el funcio-
namiento de las células beta del páncreas205, ejerciendo un
efecto positivo en el metabolismo cognitivo del cere-
bro154,203,208,209. El IRS-1 y -2 son reducidos por MLP, así
como el contenido de IGF-1191,192,205-207 lo que contribu- ye
al establecimiento del SM en la edad adulta.
La reducción o alteración en la expresión de IRS-1 y sus
vías de señalización en adipocitos en respuesta a insulina
están asociadas con la resistencia a insulina y el pentágono
de la hiper tensión, hiperinsulinemia, dislipi- demia,
obesidad, y enfermedades cardiovasculares, que se
conocen como el síndrome X64 y que hoy forma parte del
cuadro clínico del SM (tabla 2)14,15,210. La resisten- cia a
insulina se acompaña a menudo de hiper tensión y de
obesidad producidas por la hiperin-sulinemia que indu- ce
alteraciones en la actividad del sistema ner vioso
simpático incrementando la presión sanguínea vía la con-
tracción vascular69,204,205. Dado que los agentes
sensibilizadores a la insulina se han demostrado que re-
ducen la presión sanguínea en pacientes obesos e
hipertensos154,197,205,211-213, es posible que la disminución de
la presión sistólica producida por el tratamiento con IGF-1
sea el resultado de una mejor sensibilidad a insulina y
mejor control glicemico, concomitante con la conocida
propiedad de IGF-1 de ejercer sus efectos
vasodilatadores194. Además, evidencias recientes mues-
tran que el sistema del IGF-1 interaccionan con el
sistema de la renina-angiotensina (RAS), reduciendo la
actividad angiotensinérgica a través de la modulación de la
expresión del RAS214,215.
Vicker, et al 134 realizaron observaciones valiosas para el
tratamiento de la hiper tensión por programación in útero
y nutrición hipercalórica posnatal, de gran impor- tancia
para aliviar la hipertensión y así tratar de corregir los
síntomas conductuales de impulsividad, irritabilidad, falta
de atención, agresividad y violencia3,17,63,185,186,198,214-218.
El control de la emocionalidad
Una manifestación característica de las ratas con SM
inducido por nutrición deficiente es un aumento en las
respuestas emocionales a condiciones o estímulos
estresantes8,16,219-222, semejantes a los efectos de la
desnutrición prenatal en humanos que se agrava por un
riesgo mayor para presentar enfermedades neurológicas
tales como TDAH, depresión, enfermedades neuro-
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
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degenerativas y esquizofrenia42,63,66,135,186,223-226.
Es posible que estos padecimientos sean rever ti-
dos (en modelos de roedores) por la aplicación de la
oxitocina y agentes neuroprotectivos, reduciendo los ni-
veles de ANG-II y promoviendo niveles normales del IGF-
1, BDNF, y NGF, lo cual se lograra, de ser necesa- rio,
haciendo uso suplementario de CCK-8 y/o leptina
durante períodos específicos del desarrollo postnatal,
desde el nacimiento hasta el inicio de la puber tad, P0-
P2873,92,103,131,226-228. Es necesario enfatizar que las ratas
neonatales insultadas prenatalmente (stress o MLP)
pueden incorporar estos neuropéptidos a través de la
leche materna o ser administrados vía nasal229,230. CCK y
leptina pueden ser coadministrados como agentes
neuroprotectores activadores del sistema oxitocinérgico y del
establecimiento del circuito de control del apetito, sa- ciedad y
respuesta al estrés (estudios en curso). De esta forma se
asegura que el restablecimiento de la presión sanguínea se
acompaña igualmente de un funcionamiento optimo de los
mecanismos cognitivos, tales como memo- ria espacial visual,
la habilidad para resolver la prueba del laberinto de agua de
Morris (water maze test), el condi- cionamiento
operacional, y en general, restablecer los procesos
cognitivos de vigilancia, de atención y de alerta, disminuidas
por la malnutrición prenatal y el estrés (tabla
3)16,47,89,92,135,143,154,223,231-233.
Otros factores muy importantes a corregir en los mo-
delos de SM por nutrición deficiente en proteínas son: 1. La
transmisión serotoninérgica aumentada, debido al funcio-
namiento deficiente del eje HPA, los niveles elevados de cor
ticosterona promueven la sobre-expresión de las
enzimas limitantes de la síntesis de serotonina, provocan-
do una anormalidad marcada del compor tamiento
mamíferos incluyendo los humanos, son de gran impor-
tancia en el control de la emocionalidad. La proteína Per2
del control circadiano, por ejemplo, modula los me-
canismos responsables de que la estimulación sensorial y
emocional ejerzan sus efectos en la memoria hipocam-
pal70. Los núcleos basolateral y central de la amígdala, así
como el giro dentado del hipocampo, están implica- dos en
esta regulación; la expresión de Per2 en estos núcleos
límbicos muestra ritmos diurnos opuestos70. La activación
de receptores de la colecistocinina estan im- plicados en la
expresión de Per2, así como la enzima marcapaso de la
biosíntesis de colesterol y el sistema de activación del
plasminógeno, responsable de la acti- vación del
BDNF92,138,242-245. El colesterol es fundamental durante la
ontogénesis y desarrollo posnatal para la pro- liferación
neuronal, sinaptogénesis, arborización dendrítica, y el
desarrollo de la glía y mielinización66,166,242; además de
proveer de colesterol para la biosíntesis de testosterona, pr
ogesterona, glucocor ticoides, y neuroesteroi-
des66,163,236,246-248.
Dado que la restricción protéica durante la gesta- ción altera todos estos procesos es posible que la
transmisión CCKergica este, asimismo, alterada en las
ratas nacidas bajo condiciones de MLP, lo cual abre po-
sibilidades muy interesantes de investigar13,63,70,73,242,249.
Asimismo, los genes regulados por la CCK inducen la
transcripción de factores de trancripción y proteínas de
señalización que regulan la activación de ERK, JNK,
p38MAPK, y la regulación de varias fosfatasas claves en la
señalización155,165,242,250. La colecistocinina juega un papel
muy importante en la etapa postnatal del lactante en el
establecimiento del sistema sensorial gastrointes- tinal y la
activación de los circuitos oxitocinérgicos 92,99,172,174,250-253
emocional, incluyendo la agresividad, ya que muy probable- hipotálamicos ; y quizás en sus conexio-
82,83,92
mente la acción anxiolítica de la serotonina, modulada por nes con la médula espinal . Activadores de la
la oxitocina se encuentra deficiente105,106,159,218,234-236; 2. La
programación fetal por MLP disminuye, igualmente, el
contenido de la dopamina en la corteza prefrontal que es el
área telencefálica que modula las respuestas simpáticas de la
amígdala ya sea en situaciones de estrés físico o
psicológico de los roedores79,135,237-239; 3. Un aumento de los
receptores adrenérgicos 2-alfa-C en la corteza cere- bral
asociados a un déficit en la potenciación sináptica de
larga duración en la neocor teza y un bloqueo de la
memoria visuoespacial231; 4. La gestación en condi-
ciones de MLP produce cambios marcados en el
comportamiento de los roedores incluyendo alteraciones del
control circadiano, el sistema reloj del núcleo
supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo68,70,240, la
desregulación de este sistema conduce a compor ta-
mientos semejantes a la manía241.
Los ritmos circadianos son impor tantes al deter-
minar los ciclos de descanso y alimentación de los
acción de CCK y oxitocina serán de gran utilidad en el estudio de estos mecanismos sensoriales posnatales
durante el período de lactancia y juvenil108,170,172,185,254-257. De
hecho se conoce que la CCK ejerce efectos neuro-
protectivos impor tantes incrementando los niveles del
factor de crecimiento ner vioso (NGF) y en le restable-
ciendo de las neuronas colinérgicas cuando hay lesiones de
las fibras de la fimbria-fornix del hipocampo y del
septum92,226-228.
Adicionalmente, se descubrió que las ratas que sufrieron un defecto congénito en la expresión del recep- tor
del tipo-A de CCK (CCK-A), y que no presentan ninguna
anomalía en los receptores CCK-B, son un mo- delo animal
de diabetes mellitus tipo 2 y de obesidad258, lo cual apoya el
papel de la CCK gastrointestinal en el establecimiento
de la red neuronal gastrointestinal del vago y su
conectividad al sistema límbico, mesencéfalo y médula espinal
en las etapas tempranas neonatales de la
rata63,82,92,137,155,189,249,257-259.
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
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Estas evidencias ponen de relieve la impor tancia de
la CCK y su relación directa con la oxitocina en el
desarrollo postnatal de la rata. La terapéutica neuro-
protectiva con estos neuropéptidos y agentes que
prolongan su acción será decisiva en la recuperación de las
ratas neonatales que sufrieron programación prena- tal,
incluyendo desnutrición. Estrés, anoxia parcial e
ingestión de cannabis8,27,29,92,100,103,139,145,169,260-263.
Neuroprotección por inhibición de la 11-ßHSD-1
La programación de hiper tensión por restricción
protéica maternal se debe al aumento en los niveles de
cor ticosterona en roedores durante la etapa fe-
tal16,47,100,103,125,131, así como en la vida posnatal
juvenil66,100, la cual puede ser inducido también, por ad-
ministración de dexametasona, un agonista de los
receptores de glucocor ticoides, a la rata madre, duran- te
la tercera semana de la gestación127. Metirapona, un
inhibidor de la enzima 11-ßHSD-1, activador de la cor-
ticosterona, bloquea la programación de la hiper tensión si
se le administra a la rata gestante, concomitan- temente
con la dieta deficiente en proteínas126, lo cual demuestra
una vez más que la programación se debe a una reducción
importante en los niveles de la enzima 11- ßHSD2,
inactivadora de la corticosterona o del cortisol en
humanos8,47,60,103.
La restricción protéica induce hipometilación de los
genes que codifican para los receptores de glucocorti- coides
(GRs), y del PPAR- (seccion B); lo cual aumenta la
expresión de los mensajeros del RNA de éstos dos genes
de una forma abrupta264. La metilación del gene del
receptor PPAR del peroxisoma no es afectado. La adición
de folato a la dieta maternal no produce efectos en las
ratas controles, sin embargo, las ratas gestadas con dieta
baja en proteínas no presentan síntoma algu- no de
hipertensión, en tanto que la hipometilación de los GRs y del
PPAR- desaparece. Estas observaciones son muy
importantes ya que demuestran que la dieta materna
deficiente en proteína durante la etapa fetal produce
metabolismo cognitivo del cerebro (figura 2)34,47,66,154.
Neuroprotección por enriquecimiento ambiental
La exposición de los roedores a paradigmas
novedosos durante la etapa de lactancia favorecen el de-
sarrollo neural de los animales, lo cual se observa como un
mejor desempeño del desarrollo social, cognitivo, y
neuroendocrino266. Estos paradigmas resultaran benéfi-
cos para mejorar la reprogramación del funcionamiento
del eje HPA de los roedores expuestos a factores
estresantes durante su gestación o durante su vida
postnatal temprana7,8,19,20,84,267; lo cual enriquece las po-
sibilidades terapéuticas, y así disminuir la población de
adultos enfermos, agresivos e ineficientes en su vida
social y emocional, favoreciendo la expresión y funciona-
miento de moduladores del calcio citoplasmático libre y de
los receptores a calcio en etapas criticas del desa- rrollo
posnatal (sección 4)18,74,89,121,158,172,217,226,256,268. Estos
procedimientos neuroprotectivos aunados a tera- péuticas
biogenéticas32,57,92,100,103,193,265,269,270,27 4 y nuevos
fármacos neuroprotectivo66,98,116,183,210,213 para corregir las
modificaciones epigenéticas que originan la aparición de
padecimientos del SM será determinante en la clínica
experimental para tratar y reducir el cuadro clí- nico del SM
agravado por la contaminación ambiental y el uso y abuso
de sustancias tóxicas44,45,271-274.
Los factores sociales y ambientales producen,
también, modificaciones epigenéticas a nivel de la se-
cuencia de los nucleótidos del ADN que producen
mensajeros del RNA codificando para receptores,
enzimas y proteínas polimórficas modificadas en uno o
varios aminoácidos que modifican su actividad biológica
reduciendo o bloqueando, en general, su función fisioló-
gica; tal es el caso, por ejemplo, del polimorfismo de los
receptores de oxitocina, del transportador de serotonina y
del BDNF1,92,119,245,270,275-280. Nuevas terapéuticas están en
estudio para aliviar los padecimientos que pro- ducen
estos polimorfismos incluyendo la posibilidad de utilizar
estos neuropéptidos y hormonas peptídicas
neuroprotectivas en la etapa temprana del desarrollo 100,103,170,172,224,260
cambios epigenéticos a nivel de la metilación del DNA posnatal , para asegurar la salud, la vida,
y en par ticular de los GRs y PPAR- que ejercen un pa- pel
preponderante en la etapa ontogénica del roedor dando
como resultado una programación fetal de la
hipertensión en la vida adulta y que es el inicio de otros
problemas metabólicos que aparecerán luego de la etapa
lactante, es decir la hipertensión, resistencia a insulina,
dislipidemia, hiperglicemia,8,47,126,196-198,265 en el metabo-
lismo periférico y el funcionamiento de las células beta del
páncreas192,195,205 ejerciendo un efecto negativo en el
y la productividad en el trabajo281-285.
CONCLUSIONES
La hiper tensión es; por lo tanto, un factor prima- rio
importante a controlar de todos los casos clínicos de i.g.r. La
normalización de la presión sanguínea disminuirá y quizás
corregirá el SM, si se trata durante el período temprano de
desarrollo posnatal. Estudios más comple- tos se están
realizando para hacer posible la aplicación
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
37. Ames BN. The metabolic tune-up: metabolic harmony and Revs 2002; 26: 47-83.
56 | Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 |
de estos procedimientos neuroprotectivos con oxitocina, IGF-
1, y ANG II, en la clínica pediátrica a fin de disminuir efectos
del estrés intrauterino por exceso de glucocor- ticoides
durante la gestación, que es el inductor de SM con muer te
prematura. La aplicación de compuestos naturales
biológicamente sintetizados por el organismo ha
multiplicado las posibilidades terapéuticas posibles de
alivio y salud de los infantes y niños, tal es el caso, por
ejemplo, de las vitaminas, micronutrientes zinc y hie- rro. La
oxitocina beneficiara seguramente en la salud y seguridad
de los niños y adolescentes.
AGRADECIMIENTOS
A la profesora Shelley E. Taylor del Depto. de Psi-
quiatría de la UCLA por su gentil permiso para modificar la
figura 1 de la referencia 1.
REFERENCIAS
1. Taylor SE. Mechanisms linking early life stress to adult health
outcomes. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 8507-12.
2. Gluckman PD, Hanson MA. Living with the past: evolution, deve-
lopment, and patterns of disease. Science 2004;305:1733-7.
3. Benton D. The impact of diet on anti-social, violent and criminal
behaviour. Neurosci. Bio Rev 2007;31:752-74.
4. Parsons CE, Young KS, Murray L, Dtin A, Kringelbach ML. The
functional neuroanatomy of the evolving parent-infant
relationship. Prog Neurobiol 2010; 91: 220-41.
5. Cesarini D, Dawes CT, Fowler JH, Johannesson M, Lichtenstein P.
Heritability of cooperative behavior in the trust game. Proc Natl
Acad Sci USA 2008;105:3721-6.
6. Lee H J, Macbeth AH, Pagani JH, Young-3rd WS. Oxytocin: the great
facilitator of life. Prog Neurobiol 2009;88:127-51.
7. Meaney MJ. Maternal care, gene expression, and the transmission of
individual differences in stress reactivity across generations. Ann
Rev Neurosci 2001; 24:1161-92.
8. Meaney MJ, Szyf M, Seckl JR. Epigenetic mechanisms of perinatal
programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and
health. Trends Mol Med 2007; 13: 269-77.
9. Lim MM, Young LJ. Neuropeptidergic regulation of af filiative
behavior and social bonding in animals. Horm Behav 2006;50:506-17.
10. Young LJ. Regulating the social brain: a new role for CD38. Neuron
2007; 54: 353-6.
11. Zak PJ, Kurzban R, Matzner WT. Oxytocin is associated with human
trustworthiness. Horm Behav 2005; 48: 522-7.
12. Gamer M. Does the amygdala mediate oxytocin effects on socially
reinforce learning?. J Neurosci 2010; 30: 9347-8.
13. Fries AEW, Ziegler TE, Kurian JR, Jacoris S, Pollak SD. Early
experience in humans is associated with changes in neuropeptides
critical for regulating social behavior. Proc Natl Acad Sci USA
2005;102: 17237-40.
14. McMillen IC, Robinson JS. Developmental origins of the metabolic
syndrome: Prediction, plasticity, and programming. Physiol Rev
2005; 85: 571-633.
15. Morgane PJ, Austin-LaFrance RJ, Bronzino J, Tonkiss J, Cintra L,
Kemper T, et al. Prenatal malnutrition and development of the
brain. Neurosci Biobehav Revs 1993; 17; 91-128.
16. Morgane PJ, Mokler DJ,Galler JR. Ef fects of prenatal protein
malnutrition on the hippocampal formation. Neurosci Biobehev
17. Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP,
Kim DM. The neurobiological consequences of early stress and
childhood maltreatment. Neurosci Biobehav Rev
2003;27:33-44.
18. Winnick M, Meyer KK, Harris R. Malnutrition and environmental
enrichment by early adoption. Science 1975; 190: 1173-6.
19. Car ter SC. The chemistr y of child neglect; Do oxytocin and
vasopressin mediate the effects of early experience?. Proc Natl
Acad Sci USA 2005; 102: 18247-8.
20. Levine S. Primary social relationships influence the development of
the hypothalamic-pituitar y-adrenal axis in the rat. Physiol Behav
2001;73:255-60.
21. Ludemir AB, Lewis G, Alves-Volongueiro S, Velho-Barreto TA, et al.
Violence against women by their own intimate par tner during
pregnancy and postnatal depression; a prospective cohor t study.
Lancet 2010; 376: 903-10.
22. Tobe I, Ishida Y, Tanaka M, Endon H, et al. Ef fects of repeated
maternal stress on fos expresión in the paraventricular nucleus of
fetal rats. Neurosci 2005;134:387-95.
23. Zhu Z, Li X, Chen W, Zhao Y, Li H, Qing C, Jia N, Bai Z, Liu J.
Prenatal stress causes gender-dependent neuronal loss and oxida- tive
stress in rat hippocampus. J Neurosci Res 2004;78:837-44.
24. Vousden KH. Alternative fuel-another role for p53 in the regulation of
metabolism. Proc Natl Acad Sci USA2010;107:1717-8.
25. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium. Eur J
Pharmacol 1999; 375:31-40.
26. Leon D, Albasanz JL, Ruiz MA, Iglesias I, Martin M. Effect of chronic
gestacional treatment with caffeine or theophylline on Group I
metabotropic glutamate receptors in maternal and fetal brain. J
Neurochem 2005; 94: 440-51.
27. Luna-Medina R, Cortes-Canteli M, Sanchez-Gliano S, Morales-
Garcia JA, Mar tinez A, Santos A, et al. NP031112, a
thiadiazolidinone compound, prevents inflammation and
neurodegeneration under excitotoxic conditions; Potential
therapeutics role in brain disorders. J Neurosci 2007;27:5766-76.
28. Rinaldi T, Kulangara K, Makram H. Elevated NMDA receptor levels and
enhanced postsynaptic long-term potentiation induced by prenatal
exposure to valproic acid. Proc Natl Acad Sci USA
2007; 104: 13501-6.
29. Scarpace PJ, Zhang Y. Leptin resistance; a predisposing for diet-
induced obesity. Am J Physiol 2009; 296: R493-R500.
30. Mereu G, Fá M, Ferraro L, Cagiano R, Antonelli T, Tattoli M, et al.
Prenatal exposure to a cannabinoid agonista produces memor y
deficits linked to dysfunction in hippocampal long- term
potentiation and glutamate release. Proc Natl Acad Sci USA
2003;100:4915-20.
31. Page KC, Malik RE, Ripple JA, Anday EK. Maternal and
postweaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and
modulates response to a high fat diet in male offspring. Am J Physiol
2009, 297: R1049-R57.
32. Stanwood GD, Levitt P. Prenatal expsure to cocaine produces
unique developmental and long-term adaptive changes in
dopamine D1 receptor activity and subcellular distribution. J
Neurosci 2007;27:152-7.
33. Han W. Li C. Linking type 2 diabetes and Alzheimer’s disease.
Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 6557-58.
34. Heerwagen MJR, Miller MR, Barbour LA, Friedman JE. Maternal
obesity and fetal programming: a fertile epigenetic soil. Am J Physiol
2010; 299: R711-R22.
35. Han JC, Lawlor DA, Kimm SYS. Childhood obesity. Lancet 2011;
375: 1737-48.
36. Slotkin TA, Pinker ton KE, Tate CA, Seidler FJ. Alterations of
serotonin proteins in brain regions of neonatal Rhesus monkeys
exposed to perinatal environmental tabacco smoke. Brain Res
2006; 1111:30-5.
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 57
diseases prevention. J Nutrition 2003; 133: 1544S-8S.
38. Ames B. Low micronutrient intake may accelerate the degene-
rative disease of aging through allocation of scarce
micronutrient by triage. Proc Natl Acad Sci
USA2006;103:17589-94.
39. Antonow-Schlorke I, Schwab M, Cox LA, Li C, Stuchlik K, Witte OW, et
al. Vulnerability of the fetal primate brain to moderate reduction in
maternal global nutrient availability. Proc Natl Acad Sci USA
2011;108:3011-6.
40. Rodriguez-Calva P. La Neurosis: descontrol emocional, prision de
millones. Excelsior, 2011, marzo 14.
41. Villalobos R. El síndrome metabólico. El Universal, 2011, Abril 7,
página E12.
42. Car ter JR, Durocher JJ, Kern RP. Neural and cardiovascular
responses to emotional stress in humans. Am J Physiol 2008;
295: R1898-R1903.
43. Pasinetti GM, Eberstein JA. Metabolic syndrome and the role of
dietary lifestyle in Alzheimer‘s disease. J Neurochem 2008; 106:
1503-14.
44. Tysnes BB, Bjorkvig R. Cancer initiation and progression:
Involvement of stem cells and the microenvironment. Biochim
Biophys Acta 2007; 1775: 283-97.
45. Leranth C, Hajszan T, Szigeti-Buck K, Bober J, MacLusky NJ.
Bisphenol A. prevents the synaptogenic response to estradiol in
hippocampus and prefrontal cor tex of ovariectomized non-
human primates. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:14187-91.
46. Pibiri F, Kozikowski AP, Pinna G, Auta J, Kadriu B, Costa E, et al.
The combination of huper zine A and imidazenil is an ef
fective strategy to prevent diisopropyl fluorophosphate
toxicity in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:14169-74.
47. Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA,
Robinson JS. Foetal nutrition and cardiovascular disease in adult life.
The Lancet 1993; 341: 339-41.
48. Seckl JR, Walker BR. 11ß-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a
modulator of glucocorticoid action: from metabolism to memor y.
Trends Endocrinol Metab 2004; 15: 418-24.
49. Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. Histone hyperacetylation
induces demethylation of reelin and 67-kDa glutamic acid
decarboxylase promoters. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:
4676-81.
50. Braunewell KH. The darker side of Ca2+ signaling by neuronal
Ca2+-sensor proteins: from Alzheimer’s disease to cancer. Trends
Pharmacol Sci 2005; 26: 345-51.
51. Ross CA, Margolis RL, Reading SAJ, Pletnikov M, Coyle JT.
Neurobiology of schizophrenia. Neuron 2006;52:139-53.
52. Homberg JR. A mouse model to adress unresolved antidepresant
issues. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:3463-4.
53. Taylor SE, Burklund LJ, Eisenberger NI, Lehman BJ, Hillmer t CJ,
Lieberman MD. Neural basis of moderation of cortisol stress
responses by psychosocial resources. J Pers Soc Psychol 2008;
95: 197-211.
54. Rojas JC. Corticogenensis y neurodegeneration: implicaciones de
las vias de la reelina en la patogenesis de la enfermedad de
Alzheimer. Arch Neurosci (Mex) 2009; 14:132-41.
55. Bagby SP. Maternal nutrition, low nephr on number, and
hypertension in later life. Pathways of nutritional programming. J Nutr
2007; 137: 1066-72.
56. Barker DJ, Forsen T, Eriksson JG, Osmond C. Growth and living
conditions in childhood and hypertension in adult life; a
longitudinal study. J Hypertens 2002; 20: 1951-6.
57. Neel JV. Diabetes mellitus a thrifty genotype rendered
detrimental by progress?. Am J Hum Genet 1962; 14: 353-62.
58. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in
childhood: association with bir th weight, maternal obesity, and
gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005;115:e290-6.
59. Landgraf MAV, Mar tinez LL, Rastelli VMF, do Cormo-Franco
MP, Soto-Suazo M, Tostes RCA, et al. Intrauterine undernutrition in
rats inter fer es with leukocyte migration, decreasing
adhesion molecule expression in leukocytes. J Nutr
2005;135:1480-5.
60. Beers DR, Henkel JS, Zhao W, Wang J, Appel SH. CD4+ T cells
support glial neuroprotection, slow disease progression, and
modify glial morphology in an animal model of inherited ALS. Proc
Natl Acad Sci USA 2008; 105: 15558-63.
61. Bertram C, Trowern AR, Copin N, Jackson AA, Whorwood CB. The
maternal diet during pregnancy programs altered expression of the
glucocorticoid receptor and 11-ß-Hydroxysteroid
dehydrogenase type-2. Potential molecular mechanisms
underlying the programming of hypertension in Utero. Endocrinol
2001; 142: 2841-58.
62. Vargas F, Frerot O, Brion F, Trung-Tuong MD, Lafitte A, Gulat-
Marnay C. Phosphoadenosine 5´-phosphosulfate (PAPS)
biosynthesis and the sulfation of cholecystokinin by the
tyrosylsulfotransferase (TPST) in rat brain tissue. Chem Biol
Interact 1994; 92: 281-91.
63. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips E,
Beedle AS, et al. Metabolic plasticity during mammalian
development is directionally dependent on early nutritional
status. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:12796-800.
64. Russell VA. Neurobiology of animal models of Attention-Deficit
Hyperactivity Disorder. J Neurosc Meth 2007; 161: 165-98.
65. Raeven G. Metabolic syndrome pathophysiology and implications for
management of cardiovascular diseases. Cir 2002;106:286-8.
66. Bjorntorp P. Body fat distribution, insulin resistance and metabolic
diseases. Nutr 1997; 13: 795-803.
67. Wolkowitz OM, Burke H, Elissa SA, Reus VI. Glucocorticoids: Mood,
memory, and mechanisms. Ann NY Acad Sci 2009;1179:19-40.
68. Smith JP. Nature and causes of trends in male diabetes
prevalence, undiagnosed diabetes, and the socioeconomic status
health gradient. Proc Natl Acad Sci. USA 2007; 104: 13225-31.
69. Vilela MCR, Mendoca JEF, Bittencour t H, Lapa RM, Alessio MLM, Costa
MSMO, et al. Differential vulnerability of the rat retina,
shprachiasmatic nucleus and intergeniculate leaflet to
malnutrition induced during brain developmet. Brain Research
Bulletin 2005;64:398-408.
70. Guyenet PG, The sympathetic control of blood pressure. Nature
Rev Neurosc 2006; 7: 335-46.
71. Waddington-Lamont E. Robinson B. Stewart J. Amir S. The central and
basolateral nuclei of the amygdala exhibit opposite diurnal rhythms
of expression of the clock protein Period. Proc Natl Acad Sci USA 2005;
102: 4180-4.
72. Schibler U, Sassone-Corsi P. A web of circadian pacemakers. Cell
2002; 111: 919-22.
73. De Kloet ER, Joels M, Holsboer F. Stress and the brain; from
adaptation to disease. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 463-75.
74. Delahaye F. Breton C. Risold PY, Enache M, Dutriez-Casteloot I,
Laborie C, et al. Maternal perinatal undernutrition drastically
reduces postnatal leptin surge and af fects the development of
arcuate nucleus propiomelanocor tin neurons in neonatal male rat
pups. Endocrinology 2008;149:470-5.
75. Pournajafi-Nazarloo H, Perry A, Partoo L. Neonatal oxytocin
treatment modulates oxytocin receptor atrial natriuretic peptide,
nitric oxide synthase and estrogen-receptor mRNAs expression in
the rat heart. Peptides 2007; 28:1170-7.
76. Rasch B, Spalek K, Buholzer S, Luechinger R, Boesiger P,
Papassotiropoulos A, de Quer vain DJF. A genetic variation of the
noradrenergic system is related to differential amygdala activation
during encoding of emotional memories. Proc Natl Acad Sci USA
2009; 106: 19191-6.
77. Heinrich M. von Dawans B. Domes G. Oxytocin, vasopressin, and
human social behavior. Front. Neuroendocrinol 2009;30:548-57.
78. Duckwor th AL. The significance of self-control. Proc Natl Acad
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
100. Onaka T, Luckman SM, Antonijevic I, Palmer JR, Leng G. natriuretic peptide from rat atria in vitro that exer ts negative
58 | Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 |
Sci USA 2011; 108: 2639-40.
79. Moffitt TE, Arseneault L, Belsky D, Dickson N, Hancox RJ,
Harrington H, et al. A gradient of childhood self-control predicts
health, wealth, and public safety. Proc Natl Acad Sci USA 2011;
108: 2693-8.
80. Rodriguez SM, LeDoux JE, Sapolsky RM. The influence of stress
hormones in fear circuits. Ann Rev Neurosci 2009; 32: 289-313.
81. Insel TR, Fernald RD. How the brain processes social
information: searching for the social brain. Ann Rev Neurosci
2004;27:697-722.
82. Bao AM, Meynen G, Swaab DF. The stress system in depression and
neurodegeneration: Focus on the human hypothalamus. Brain Res
Revs 2008; 57: 531-53.
83. Rinaman L. Oxytocinergic inputs to the nucleus of the solitary tract
and dorsal motor nucleus of the vagus in neonatal rats. J Comp
Neurol 1998; 399: 101-9.
84. Card JP, Levitt P, Gluhosky M, Rinaman L. Early experience modifies the
postnatal assembly of autonomic emotional motor circuits in rats. J
Neurosci 2005; 25: 9102-11.
85. Debiec J. From affiliative behaviors to romantic feelings: a role of
nanopeptides. FEBS 2007; 581: 2580-6.
86. Strupp BJ, Levitsky DA. Enduring cognitive effects of early
malnutrition. J Nutr 1995; 125: 222S-31S.
87. Windle RJ, Kershaw YM, Shanks N. Wood SA, Lightman SL, Ingram CD.
Oxytocin attenuates stress-induced c-fos mRNA expression in
specific forebrain regions associated with modulation of
hypothalamo-pituitary-adrenal activity. J Neurosci 2004;24:2974-82.
88. Nair HP, Berdnt JD, Barret D, Gonzalez-Lima F. Maturation of
extinction behavior in infant rats: large scale regional interactions with
medial prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, and anterior
cingulated cor tex. J Neurosci 2001; 21: 4400-7.
89. Febo M, Numan M, Ferris CF. Functional magnetic resonance
imaging shows oxytocin activates brain regions associated with
mother-pup bonding during suckling. J Neurosci 2005;25:11637-44.
90. Flavell SW, Greenberg ME. Signaling mechanisms linking
neuronal activity to gene expression and plasticity of the nervous
system. Ann Rev Neurosci 2008; 31: 563-90.
91. Rosen KM, McCormack MA, Villa-Komaroff L, Mower GD. Brief
visual experience induces immediate early gene expression in the
cat visual cor tex. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 5437-41.
92. Caldwell HK, Lee HJ, Macbeth AH, Young III WS. Vasopressin:
Behavioral roles of an «original» neuropeptide. Prog Neurobiol
2008; 84:1-24.
93. Vargas FM, Uvnas-Moberg K, Petersson M, Olausson H, Jimenez-
Estrada I. Neuropeptides as neuroprotective agents: Oxytocin up!
(enviado).
94. Bernal A, Mahia J, Puerto A. Oxytocin, water intake, and food
sodium availability in male rats. Horm Behav 2007; 52: 289-96.
95. Antúnez-Rodriguez J, de Castro M, Elias LL, Valenca MM, McCann SM.
Neuroendocrine control of body fluid metabolism. Physiol Rev
2004; 8: 169-208.
96. Hartman RD, Rossella-Dampman LM, Emmert SE. Onyogeny of
opioid inhibition of vasopressin and oxytocin release in response to
osmotic stimulation. Endocrinology 1986; 119: 1-11.
97. Jankowski M, Danalache B, Wang D, Bhat P, Hajjar F,
Marcinkiewicz M, et al. Oxytocin in cardiac ontogeny. Proc Natl Acad
Sci USA 2004; 101:13074-9.
98. Melis MR, Melis T, Cocco C, Succu S, Sanna F, Pillola G, et al.
Oxytocin injected into the ventral tegmental area induces penile
erection and increases extracellular dopamine in the nucleus
accumbens and paraventricular nucleus of the hypothalamus of
male rats. Eur J Neurosci 2007;26:1026-35.
99. Somponpun S, Sladek CA. Role of estrogen receptor-beta in
regulation of vasopressin and oxytocin release in vitro. Endocr
2002; 143: 2899-04.
Involvement of the noradrenaline afferents from the nucleus
tractus solitarii to the supraoptic nucleus in oxytocin release after
peripheral cholecystokinin octapeptide in the rat. Neuroscience
1995; 66:403-12.
101. Olausson H, Uvnas-Moberg K, Sohlstrom AA. Postnatal oxytocin
alleviates adverse effects in adult rat offspring caused by maternal
malnutrition. Am J Physiol 2003; 284: E475-E480.
102. Uvnäs-Moberg K. Physiological and endocrine effects of social
contact. Annals N.Y.Acad. Sci. 1997; 807: 146-63.
103. Uvnäs-Moberg K. Oxytocin may mediate the benefits of positive
social interactions and emotions. Psychoneuroendocrinology
1998; 13: 819-35.
104. Langley-Evans SC. Developmental programming of health and
disease. Proc Nutr Soc 1998;85: 97-105.
105. Sherman RC, Langley-Evans SC. Early administration of
angiotensing-converting enzyme inhibitor captopril prevents the
development of hypertension programmed by intrauterine
exposure to a maternal low-protein diet in rat. Clin Sci (Colch)
1998;94:373-81.
106. van West D, Claes S, Deboutte D. Differences in hypothalamic-
pititary-adrenal axis functioning among children with ADHD
predominantly inattentive and combined types. Eur Child Adolesc
Psychiatry 2009; 18:543-53.
107. Kitchens SA. Rosen LA, Braaten EB. Dif ferences in anger,
aggression, depression and anxiety between ADHD and non-ADHD
children. J Attent Dis 1999; 3: 77-83.
108.Du J, Creson TK, Wu LJ, Ren M, Gray NA, Falk C, et al. The role of
hippocampal GluR1 and GluR2 receptors in maniac-like
behavior. J Neurosci 2008;28:68-79.
109. Hyman SE, Malenka RS, Nestler EJ. Neural mechanisms of
addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev
Neurosci 2006; 29:565-98.
110. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW.
Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1996; 93: 3908–13.
111. Young EA, Haskett RF, Murphy-Weinberg B, Watson SJ, Akil H.
Loss of glucocorticoids fast feedback in depression. Arch Gen
Psychiatry 1991; 48:693-99.
112. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BC. Glucocoticoid-sensitive
hippocampal neurons are involved in terminating the
adrenocortical stress response. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81:
6174-7.
113. Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Elevated
cholecystokininergic tone constitutes an important molecular/
neuronal mechanism for the expression of anxiety in the mouse. Proc
Natl Acad Sci USA 2006; 103: 3881-6.
114. Rodriguez SM, Saslow LR, Garcia N, John OP, Kitner D. Oxytocin
receptor genetic variations relates to empathy and stress reactivity in
humans. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 21437-41.
115. Andari E, Duhamel JR, Zalla T, Herbrecht E, Leboyer M, Sirigu A.
Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism
spectrum disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4389-94.
116. Maggio N, Segal M. Striking variations in the corticosterois
modulation of long-term potentiation along the septotemporal axis
of the hippocampus. J Neurosci 2007; 27: 5757-65.
117. Peters JH, McDougall SJ, Kellet DO, Jordan D, Llewellyn-Smith IJ,
Andressen MC. Oxytocin enhances cranial visceral afferent
synaptic transmission to the solitary tract nucleus. J Neurosci
2008; 28:11731-40.
118. Martins AS, Crescenzi A, Stern JE, Bordin S, Michelini LC.
Hypertension and exercise training differentially affect oxytocin and
oxytocin receptor expression in the brain. Hypertension 2005;
46: 1004-9.
119. Favaretto ALV, Ballejo GO, Albuquerque-Araújo WL, Gutkowska J,
Antunez-Rodriguez J, McCann SM. Oxytocin releases atrial
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 59
ionotropic and chronotropic action. Peptides 1997;18:1377-81.
120.Castagne V, Gautschi M, Lefevre K, Posada A, Clarke PGH.
Relationships between neuronal death and the cellular redox
status focus on the developing ner vous system. Prog Neurobiol
1999; 59: 397-423.
121.Thomas EA, Coppola G, Desplats PA, Tang B, Soragni E, Burnett R, et
al. The HDAC inhibitor 4b ameliorates the disease phenotype
and transcriptional abnormalities in Huntington´s disease
transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:
15564-9.
122. Clarkson TB. Soy, soy phytoestrogens and cardiovascular disease.
J Nutr 2002; 132: S566-9.
123. Zeizel SH. Nutritional genomics: Defining the dietary requirement and
ef fects of choline. J Nutrition 2011; 141:531-34.
124.Shoemaker WJ, Wur tman RJ. Perinatal under nutrition:
Accumulation of catecholamines in rat brain. Sci 1971;171:
1017-9.
125. McMullen S, Langley-Evans SC. Maternal low-protein diet in rat
pregnancy programs blood pressure through sex-specific
mechanisms. Am J Physiol 2005; 288: R85-R90.
126. Langley-Evans SC, Phillips GJ, Benediktsson R, Gardner DS,
Edwards CR, Jackson AA, et al. Protein intake in pregnancy,
placental glucocorticoid metabolism and the programming of hyper
tension in the rat. Placenta 1996; 17: 169-72.
127. Langley-Evans SC, Gardner DS, Jackson AA. Evidence of
programming of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by
maternal protein restriction during pregnancy. J Nutr 1996; 126:
1578-85.
128.Levitt NS, Lindsay RS, Holmes MC, Seckl JR. Dexamethasone in the
last week of pregnancy attenuates hippocampal glucocor ticoid
receptor gene expression and elevates blood pressure in the
adult of fspring in the rat. Neuroendocrinol 1996;
64:412-8.
129. Pérez H, Ruiz S, Núñez H, White A, Gotteland M, Hernandez A.
Paraventricular-coerulear interactions: role in hypertensión
induced by prenatal undernutrition in the rat. Eur J Neurosci
2006; 24: 1209-19.
130. Wang YF, Hatton GI. Interaction with extracellular signal-regulated
protein kinase ½ with actin cytoskeleton in supraoptic oxytocin
neurons and astrocytes: role in burst firing. J Neurosci 2007; 27:
13822-34.
131. Richard P, Moos F, Freund-Mercier MJ. Central effects of oxytocin.
Physiol Revs 1991;71:331-70.
132. Petersson M, Uvnas-Moberg K. Postnatal oxytocin treatment of
spontaneously hypertensive male rats decreases blood pressure
and body weight in adulthood. Neurosci Lett 2008; 440: 166-9.
133. Kubo T, Hagiwara Y. Activities of hypothalamic angiotensin II-
sensitive neurons are greatly enhanced even in prehypertensive
spontaneously hyper tensinve rats. Neurosci Lett 2006; 397: 74-8.
134. Cushman DW, Ondetti MA. Design of angiotensin converting
enzyme inhibitors. Nat Medicine 1999; 5: 1110-2.
135. Vickers MH, Ikenasio BA, Breier BH. IGF-1 treatment reduces
hyperphagia, obesity, and hypertension in metabolic disorders
induced by fetal programming. Endocrinology 2001;142:3964-73.
136. Mokler DJ, Torres OI, Galler JR, Morgane PJ. Stress-induced
changes in extracellular dopamine and serotonin in the medial
prefrontal cortex and dorsal serotonin in the medial prefrontal
cortex and dorsal hippocampus of prenatally malnourished rats.
Brain Res 2007;1148:226-33.
137.Gressens P, Mauku SM, Besse L, Nsegbe E, Gallego J, Delpech B, et
al. Maternal protein restriction early in rat pregnancy alters brain
development in the progeny. Develop. Brain Res
1997;103:21-35.
138. Chatterjee D, Chatterjee-Chakraborty M, Rees S, Cauchi J, de
Madeiros CB, Fleming AB. Maternal isolation alters the expression of
neural proteins during development: ‘Stroking’ stimulation
reverses these ef fects. Brain Res 2007;1158:11-27.
139. Mesquita RM, Pereira PA, Andrade JP. Low levels of brain-derived
neurotrophic factor and tyrosine kinase receptor B are related to loss
of dentate granule cells after prolonged low-protein feeding diet in
the rat. Neurosci Lett 2002; 330: 155-8.
140. Andrade JP, Paula-Barbosa MM. Protein malnutrition alters the
cholinergic and GABAergic systems of the hippocampal formation of
the adult rat: an immunocytochemical study. Neurosci Lett
1996; 211, 211-5.
141. Musholt K, Cirillo G, Cavaliere C, Bianco RM, Bock J, Helmeke C, Braun
K, Papa M. Neonatal separation stress reduces glial fibrillary
acidic protein- and S100ß-immunoreactive astrocytes in the
medial precentral cortex. Develop. Neurobiol 2009; 69:
203-11.
142. Vallee M, Mayo W, Darnauder y M, Corpechot C, Young J, Koehl M, et
al. Neuroesteroids: Deficient cognitive per formance in aged rats
depends on low pregnenolone sulfate levels in the hippocampus.
Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:14865-70.
143.Barañano D, Ferris CD, Snyder SH. Atypical neural messengers.
Trend Neurosci 2001; 24: 99-106.
144. Lemaire V, Koehl M, LeMoal M, Abrous DN. Prenatal stress
produces learning deficits associated with an inhibition of
neurogenesis in the hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 2000;
97:11032-7.
145. Melchiorri D, Cappuccio I, Ciceroni C, Spinsanti P, Mosillo P,
Sarichelou I, et al. Metabotropic glutamate receptors in stem/
progenitor cells. Neuropharmacol 2007;53:473-80.
146. Di Giorgi-Gerevini VD, Caruso A, Capuccio I, Ricci-Vitiani L, Romeo S,
Della Rocca C, et al. The mGlu5 metabotropic glutamate receptor
is exposed in zones of active neurogenesis of the embr yonic and
postnatal brain. Develop Br Res 2004; 150:
17-22.
147. Sandman CA, Wadhwa PA, Chicz-DeMet A, Dunkel-Schetter C, Porto
M. Maternal stress, HPA activity, and fetal/infant outcome. Ann NY
Acad Sci 1997; 814: 266-75.
148.Kim PM, Duan X, Huang AS, Liu CY, Ming GI, Song H, et al.
Aspar tate racemace, generating neur onal D-aspar tate,
regulates adult neurogenensis. Proc Natl Acad Sci USA 2010;
107: 3175-9.
149. Tribollet A, Charpak S, Schmidt A, Dubois-Dauphin M, Dreifuss JJ.
Appearance and transient expression of oxytocin receptors in fetal,
infant, and peripubertal rat brain studied by autoradiography and
electrophysiology. J Neurosci 1989; 9: 1764-73.
150. Gimpl G, Fahrenholtz F. The oxytocin receptor systems structure,
function and regulation. Physiol Revs 2002; 81: 629-83.
151. Maddock RJ. The rostroplenial cortex and emotion; new insights from
functional neuroimaging of the human brain. Trends Neurosci
1999; 33: 310-6.
152. Sakata K, Woo NH, Martinowich K, Greene JS, Schloesser RJ,
Shen L, et al. Critical role of promoter IV-driven BDNF
transcription in GABAergic transmission and synaptic
plasticity in prefrontal cor tex. Proc. Proc Natl Acad Sci USA
2009; 106: 5942-7.
153. Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D.
NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior. Nat
Neurosci 2003; 6: 1072-8.
154. Garbers DL, Chrisman TD, Wieng P, Katafuchi T, Albanesi JP,
Bielinski V, et al. Membrane guanylyl cyclase receptors: an update.
Trends Endocrinol Metab 2006;17: 251-8.
155. van der Heide L, Ramakers GMJ, Smidt MP. Insulin signaling in
the central nervous system: Lerning to survive. Prog Neurobiol
2006; 79: 205-21.
156.Tomizawa K, Iga N, Lu YF, Moriwaki A, Matsushita M, Li ST, et al.
Oxytocin improves long-lasting spatial memor y during
motherhood through MAP kinase cascade. Nat Neurosci 2003;
6:384-90.
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
inactivating serine peptidase. Nature 1996; 380: 403-12. subunit mRNAs in the adult septum. Eur J Pharmacol 2002;
60 | Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 |
157.Takayanagi Y, Yoshida M, Bielsky IF, Ross HE, Kawamata M, Onaka
T, et al. Per vasive social deficits, but normal par turition, in oxytocin
receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA
2005;102:16096-101.
158. Kety SS. Mental illness and the sciences of brain and behavior.
Nat Med 1999; 10: 1113-6.
159. Refojo D, Holsboer F. CRH signaling: Molecular specificity for drug
targeting in the CNS. Annals NY Acad Sci 2009; 1179:106-19.
160. Davison RJ, Putnam KM, Larson CL. Dysfunction in the neural
circuitry of emotion regulation-A possible prelude to violence.
Science 2000; 289: 591-4.
161. Castren E, Saavedra JM. Angiotensin II receptors in paraventricular
nucleus, subfornical organ, and pituitar y gland of hypophysec-
tomized, adrenalectomized, and vasopressin-deficient rats. Proc
Natl Acad Sci USA 1989; 86: 725-9.
162.Feng Y, Yue X, Xia H, Bindom SM, Hickman PJ, Filipeanu CM, et al.
Angiotensin-conver ting enzyme 2 overexpression in the
subfornical organ prevents the angiotensin II-mediated pressor and
drinking responses and is associated with angiotensin II type 1
receptor downregulation. Cir Res 2008;102:729-36.
163. Yang SN, Lippoldt A, Jansson A, Phillips MI, Ganten D, Fuxe K.
Localization of angiotensin II AT-1 receptor-like immunoreactivity in
cathecolaminergic neurons of the rat medulla oblangata. Neurosci
1997; 81: 503-15.
164. Widmer H, Ludwig M, Bancel F, Leng G, Dayanithi G. Neurosteroid
regulation of oxytocin and vasopressin release from the rat
supraoptic nucleus. J Physiol 2003; 548.1: 233-44.
165. Sladeck CD, Gash DM, Khachaturian H. Scott DE, Sladeck JR Jr.
Maturation of the supraoptic nucleus: a multidisciplinar y
analysis. Peptide 1980; 1: 51–67.
166. Cunningham ET, Sawchenko PE. Reflex control of magnocelllular
vasopressin and oxytocin secretion. Trends Neurosci 1991; 14:
406-11.
167. Theodosis DT, Poulain DA, Oliet SHR. Activity-dependent structural and
functional plasticity of astrocyte-neuron interactions. Physiol Rev
2008; 88: 983-1008.
168. Langdown ML, Holness MJ, Sudgen MC. Early growth retardation
induced by excessive exposure to glucocorticoids in utero
selectively increases cardiac GLUT1 protein expression and Akt/
protein kinase B activity in adulthood. J Endocrinol 2001; 169:
11-22.
169. Landown ML, Holness MJ, Sudgen MC. Effect of prenaal
glucocorticoid exposure on cardiac calreticulin and calsequestrin
protein expression during early development and in adulthood.
Biochem J 2003; 371: 61-9.
170. Bian X, Seidler FJ, Slotkin TA. Fetal dexametasone exposure
interferes with establishment of cardiac noradrenergic innervation and
sympathetic activity. Toxicology 1993; 47: 109-17.
171. Albiston AL, Morton CJ, Ng HL, Pham V. Yeatman HR, Ye S. Fernando RN, et
al. Identification and characterization of a new cognitive enhancer
based on inhibition of insulin-regulated aminopeptidase.
FASEB J 2008; 22: 4209-17.
172.Stancampiano R, Melis MR, Argiolas A. Proteolytic conversión of
oxytocin by brain synaptic membranes: role of
aminopeptidases and endopeptidases. Peptides 1991; 12:
1199-225.
173. Vargas F, Rose C, Facchinetti P, Bourgeat P, Bambal RB, Bishop PB,
et al. A specific CCK-8 serine peptidase in rat cor tical
membranes purification, localization, and synthesis of highly
potent specific inhibitors. Soc for Neurosci 1996, 745.5.
174. Albiston Al, McDowell SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T,et
al. Evidence that the angiotensin IV (AT-4) receptor is the enzyme
aminopeptidase. J Biol Chem 2001; 276: 48623-6.
175.Rose C, Vargas F, Facchinetti P, Bourgeat P, Bambal RB, Bishop
PB, et al. Characterization and inhibition of a cholecystokinin-
176.Bunneman B, Fuxe K, Metzger R, Bjelke B, Ganten D. The
semiquantitative distribution and cellular localization of
angiotensinogen mRNA in therat brain. J Chem Neuroanat 1993;
5: 245-62.
177. Campbell DJ, Habener JF. Angiotensinogen gene is expressed and
differentially regulated in multiple tissues of the rat. J Clin Invest
1986; 78: 31-9.
178. Mungall BA, Shinkel TA, Sevia C. Immunocytochemical localization of
angiotensinogen is the fetal and neonatal rat brain. Neurosci
1995; 67: 504-24.
179. Schutz S, LeMoullec JM, Cor vol P, Gasc JM. Early expression of all
the components of the renin-angiotensin-system in human
development. Am J Pathol 1982; 149: 2067-79.
180. Paul M, Mehr AP, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin
systems. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.
181.Kalinyak JE, Hof fman AR, Perlman AJ. Ontogeny of angiotensin on
mRNA and angiotensin II receptors in rat brain and liver. J
Endocrinol Invest 1991; 14: 647-53.
182. Veerasingham S, Raizada MK. Brain renin-angiotensin system
dysfunction in hypertension: recent advances and perspectives. Brit
J Pharmacol 2003; 139: 191-202.
183. Jenkins TA, Mendelsohn FAO, Chai SY. Angiotensin-conver ting
enzyme modulates dopamine turnover in the striatum. J
Neurochem 1997; 68: 1304-11.
184. Turner AJ, Hoper NM. The angiotensin-conver ting enzyme gene
family: genomics and pharmacology. Trends Pharmacol Sci 2002;
23: 177-83.
185. Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2 in the
brain: proper ties and future directions. J Neurochem 2008; 107:
1482-92.
186. Wright JW, Kramar EA, Meighan SE, Harding JW. Extracellular
matrix molecules, long-term potentiation, memory consolidation and
the brain angiotensin system. Peptides 2002; 23: 221-46
187. López-Martín S, Albert J, Fernández-Jaen A, Carretie L.
Neurociencia afectiva del TDAH: datos existentes y direcciones
futuras. Escritos de Psicología 2011;3:17-29.
188. van der Kooij MA, Glennon JC. Animal models concerning the role
of dopamine in attention-deficit-hyperactivity disorders. Neurosci
Biobehav Rev 2007;31:597-618.
189. LaBar KS, Cabeza R. Cognitive neuroscience of emotional
memor y. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 54-64.
190. Blood J, Zatorre RJ. Intensely pleasurable responses to music
correlate with activity in brain regions implicated in reward and
emotion. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 11818-23.
191. Jin D, Liu HX, Hirai H, Torashima T, Nagai T, Lopatina O, et al.
CD38 is critical for social behaviour by regulating oxytocin
secretion. Nature 2007; 446: 41-5.
192.Tannenbaum GS, Guyda HJ, Posner BI. Insulin-like growth factors
a role in growth hormone negative feedback and body weight
regulation via brain. Science 1983; 220: 77-9.
193. Petrik J, Reusens B, Arany E, Remacle C, Coelho C, Hoet JJ. A low
protein diet alters the balance of islet cell replication and
apoptosis in the fetal and neonatal rat and is associated with a
reduced pancreatic expression of insulin-like growth factor-II.
Endocrinol 1999; 140: 4861-73.
194. Vickers MH, Gluckman PD, Coveny AH, Hofman PL, Cutfield WS, Ger
tler A, et al. The ef fect of neonatal leptin treatment on
postnatal weight gain in male rats is dependent on maternal
nutritional status during pregnancy. Endocrinol 2008; 149:
1906-13.
195.Izhar U, Hasdai D, Rishardson DM, Cohen P, Lerman A. Insulin and
insulin-like growth factor-1 cause vasorelaxation in human vessels
in vitro. Coron Art Dis 2000; 11: 69-76.
196. Steiger JL, Galler JR, Farb DH, Russek SJ. Prenatal protein
malnutrition reduces beta2, beta3 and gamma2L GABA-A receptor
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 61
446:201-2.
197.Molendi-Coste O, Laborie C, Scarpa MC, Montel V, Vieau D, Breton
C. Maternal perinatal undernutrition alters postnatal development
of chromaf fin cells in the male rat adrenal medulla.
Neuroendocrinol 2009;90:54-66.
198.Ronnis MJ, Chen Y, Badeaux J, Badger TM. Dietar y soy protein
isolate attenuates metabolic syndrome in rats via ef fects on
PPAR, LXR, and SREBP. J Nutr 2009; 1439: 141-38
199.Ronis MJJ, Little J, Barone GW, Chen G, Radominska-Pandya A,
Badger TM. Sulfation of the isoflavones are dif ferent in
female rats, pigs, monkeys and humans. J Nutr 2006; 136;
1215-26.
200. Vargas F. Characterization of 3‘-phosphoadenosine 5‘-phospho-
[35]sulfate transport carrier from rat brain microsomes. J
Neurochem 1990; 54: 809-14.
201. Berger JP, Akiyama TE, Meinke PT. PPARs: therapeutic targets for
metabolic disease. Trends Pharmacol Sci 2005; 26: 244-51.
202. Langley-Evans SC, Phillips GJ, Jackson AA. Fetal exposure to a
maternal low protein diet impairs nephrognesis and promotes
hypertension in the rat. Life Sci. 1999; 64: 965-74.
203. Taniguchi CM, Emanuelli B, Khan CR. Critical nodes in signaling
pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;
7: 85-96.
204.Signore AP, Zhang F, Weng Z, Gao YQ, Chen J. Leptin
neuroprotection in the CNS: mechanisms and therapeutic
potentials. J Neurochem 2008; 106: 1977-90.
205.Stor to M, Capobianco L, Battaglia G, Molinaro G, Bruno V, et al.
Insulin secretion is controlled by mGlu5 metabotropic glutamate
receptors. Mol Pharmacol 2006; 69: 1234-41.
206.Cao JM, Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the
cardiovascular system. Trends Endocr Metab 2006;17:13-8.
207.Kieffer TJ, Habener JF. The adipoinsular axis: ef fects of leptin on
pancreatic beta-cells. Am J Physiol 2000; 278: E1-E14.
208.Thiessen JP, Ketelslegers JM, Under wood LE. Nutritional
regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev 1994;
15: 80-111.
209. Leger J, Our y JF, Noel M, Baron S, Benali K, Blot P, Czernikow P.
Growth factors and intrauterine growth retardation. I. Serum growth
hormone, insulin-like growth factor (IGF)-1, IGF-II, and IGF binding
proteins, 3 levels in normally grown and growth-retarded human
fetuses, the second half of gestation. Pediatr Res 1996;40:94-
100.
210.Piccinin S, Cinque C, Calo L, Molinaro G, Battaglia G, Maggi L, et al.
Interaction between ephrins and mGlu5 metabotropic glutamate
receptors in the induction of long-term synaptic depression in the
hippocampus. J Neurosci 2010;30:2835-43.
211.O’Riordan KJ, Huang IC, Pizzi M, Spano PF, Boroni F, Egli R, et al.
Regulation of nuclear factor-kB in the hippocampus by group I
metabotropic glutamate receptors. J Neurosci 2006;26:4870-9.
212.Pfluger PT, Herranz D, Velasco-Miguel S, Serrano M, Tschop MH.
Sir t1 protects again high-fat diet-induced metabolic damage.
Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:9793-8.
213. Vastergaard H, Rossen M, Urhammmer SA, Muller J, Pedersen O.
Shor t- and long-term metabolic ef fects of recombinant
human IGF-1 treatment in patients with severe insulin
resistance and diabetes mellitus. Eur J Endocr 1997; 136:
475-82.
214. Wiles NJ, Peters TJ, Heron J, Gunnell D, Edmond A, Lewis G. Fetal
growth and childhood behavioral problems: results from the
ALSPAC cohort. Am J Epidemiol 2002; 163: 829-37.
215. Shimokawa H. Rashid M. Development of Rho-kinase inhibitors for
cardiovascular medicine. Trends Pharmacol Sci 2007; 28:
296-302.
216. Leri A, Liu Y, Claudio PP. Insulin-like growth factor-1 induces
Mdm2 and down-regulate p53, attenuating the myocyte renin-
angiotensin system and strech-mediated apoptosis. Am J Pathol
1999; 154: 567-80.
217. Nilsson AB, Nitescu N, Chen Y, Guron GS, Marcussen N, Matejka FL,
Fribers P. IGF-1 treatment attenuates renal abnormalities induced
bt neonatal ACE inhibition. Am J Physiol 2000; 279: R1050-60.
218. Nader K, Schafe GE, LeDoux JL. Fear memories require protein
synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature
2000; 406: 722-6.
219.Hara MR, Thomas B, Cascio MB, Bae B, Hester LD, Dawson VL,
et al. Neuroprotection by pharmacological blockade of the death
cascade. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 3887-9.
220.Nelson RJ, Chiaveggatto S. Molecular basis of aggression.
Trends Neurosci 2001; 24: 713-8.
221. Sobotka TJ, Cook MP, Brodie RE. Neonatal malnutrition:
Neurochemical, hormonal and behavioral manifestations. Brain Res
1974; 65: 443-57.
222. Kehoe P, Mallison K, Bronzino J, McCormck CM. Effects of prenatal
protein malnutrition and neonatal stress on CNS responsiveness. Dev
Brain Res 2001; 132: 23-31.
223. Rosene DL, Lister JP, Schwagerl AL, Tonkiss J, McCormick CM, Galler
JR. Prenatal protein malnutrition in rats alters the c-Fos response
of neurons in the anterior cingulated and medial prefrontal
regions to behavioral stress. Nutr Neurosci 2004; 7:
281-9.
224. Grobin AC, Gizerian S, Lieberman JA, Morrow AL. Perinatal
allopregnanolone influences prefrontal cortex structure,
connectivity and behavior in adult rats. Neurocience 2006;
138:809-18.
225. Shankar GM, Bloodgood BL, Townsend M, Walsh DM, Selkoe DJ,
Sabatini BL. Natural oligomers of the alzheimer amyloid-beta
protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-
type glutamate receptor-dependent signaling pathways. J Neurosci
2007; 27: 2866-75.
226. Thompson RF, Kim JJ. Memor y systems in the brain and loca-
lization of a memory. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:13438-43.
227. Coupé B, Amarger V, Grit I, Benani A, Parnet P. Nutritional
programming affects hypothalamic organization and early
response to leptin. Neuroendocrinol 2010; 151: 702-13.
228. Tirassa P, Aloe L, Stenfords C, Turrini P, Lundeber g T.
Cholecystokinin-8 protects central cholinergic neurons against
fimbria-fornix lesion through the up-regulation of nerve growth
factor synthesis. 226 USA 1999; 96: 6473-7.
229. Tirassa P, Costa N. CCK-8 induces NGF and BDNF synthesis and
modulates TrkA and TrkB expression in the rat hippocampus and
septum: Effects of kindling development. Neurochem. Int. 2007;
50:130-8.
230. Penha-Barzaghi M, Cooper J, Castren E, Zafra F, Sofroniew M,
Thoenen H, Lindholm D. Cholinergic regulation of brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) but not
neurotrophin-3 (NT-3) mRNA levels in the developing rat
hippocampus. J Neurosci 1993; 13:3818-26.
231. Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bike U, Fehn HL. Snif fing
neuropeptides: a transversal approach to the human brain. Nat
Neurosci 2002; 5: 514-6.
232. Hurleman R, Patin A, Onur OA, Cohen MX, Baumgartner T, Metzer S, et
al. Oxytocin enhances amygdala-dependent, socially reinforced
learning and emotional empathy in humans. J Neurosci 2010;
30: 4999-07.
233. Soto-Moyano R, Valladares L, Sierralta W, Perez H, Mondaca M,
Fernández V, et al. Mild prenatal protein malnutrition increases
alpha2C-adrenoceptor density in the cerebral cor tex during
postnatal life and impairs neocor tical long-term potentiation and
visuo-spatial per formance in rats. J Neurochem 2005; 93:
1099-109.
234. Gutierrez R, Sidney AS, Nicolelis AL. Licking-induced synchrony in
the taste-reward circuit improves cue discrimination during
El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
254.Mogensen NW, Hilsted L, Bardram L, Rehfeld JF. Procholecys- skin grafts. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 107: 1178-83.
62 | Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 |
learning. J Neurosci 2010; 30: 287-303.
235.Nicoletti F, Valerio C, Pellegrino C, Drago F, Scapagnani U,
Canonico PL. Sapatial learning potentiates the stimulation of
phosphoinositide hydrolysis by excitator y amino acids in rat
hippocampal slices. J Neurochem 1988; 51: 725-9.
236. Taylor SE, Way BM, Welch WT, Hilmer t CJ, Lehman BJ, Eisenberg NI.
Early family environment, current adversity, the serotonin transpor
ter promoter polymorphism, and depressive sympto- matology.
Biol Psych 2006; 60: 671-6.
237. Way BM, Taylor SE, Eisenberger NI. Variations on the mu-opioid
receptor gene (OPRM1) is associated with dispositional and neural
sensitivity to social rejections. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106:
15079-84.
238. Chase HW, Clark L. Gambling severity predicts midbrain response to
near-miss outcomes. J Neurosci 2010; 30: 6180-7.
239. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ.
Differential effect of stress on in vivo dopamine release in
striatum, nucleus accumbens, and medial prefrontal cortex. J
Neurochem 1989; 52: 1655-85.
240. Wise R. Dopamine, learning and motivation. Nat Rev Neurosci
2004, 5: 1-12.
241. Molchan SE, Sunderland T, McIntosh AR, Herscovitch P. A functional
anatomical study of associative learning in humans. Proc Natl Acad
Sci USA 1994; 91; 8122-6.
242. Otten U, Thoenen H. Circadian rhythm of tyrosine hydroxylase
induction by short-term cold stress: Modulatory action of
glucoccorticoids in newborn and adult rats. Proc Natl Acad Sci USA
1975; 72: 1415-9.
243. Roybel K, Theobold D, Graham A. Maniac-like behavior induced by
disruption of CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:6406-11.
244. Hansen TO, Borup R, Marstrand T, Rehfeld JF, Nielsen FC.
Cholecystokinin-2 receptor mediated gene expression in neuronal
PC12 cells. J Neurochem 2008;104:1450-65.
245. Kuroda KO, Meaney MJ, Uetani N, For tin Y, Ponton A, Kato T.
ERK-FosB signaling in dorsal MPOA neurons plays a major role in
the initiation of parental behavior in mice. Mol Cell Neurosci
2007; 36: 121-31.
246. Bruno MA, Cuello CA. Activity-dependent release of precursor ner
ve growth factor, conversion to mature ner ve growth factor, and its
degradation by a protease cascade. Proc Natl Acad Sci USA 2006;
103:6735-40.
247.Gray J, Yeo GSH, Cox JJ, Mor ton J, Adlam ALR, Keogh JM, et al.
Hyperphagia, severe obesity, impaired cognitive function and
hyperactivity associated with functional lose of one copy of the
BDNF gene. Diabetes 2006;55:3366-71.
248. Flood JF, Morley JE, Rober ts E. Pregnanolone sulfate enhances
post-training memory processing when injected in very low doses into
limbic system structures: The amygdala is by far the most sensitive.
Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:19806-10.
249. Agis-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E,
Guidotti A. Characterization of brain neurons that express enzymes
mediating neurosteroid biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA
2006; 103:14602-7.
250. Rao U, Hammen CL, Poland RE. Risk markers for depression in
adolescents: Sleep and HPA measures. Neuropsychopharmacol
2009; 34: 1936-45.
251. Morozov YM, Freund TF. Postnatal development and migration of
cholecystokinin-immunoreactive interneurons in rat
hippocampus. Neuroscience 2003; 120: 923-39.
252. Sweatt JD. The neuronal MAP kinase cascade: a biochemical
signal integration system subserving synaptic plasticity and memor
y. J Neurochem 2001; 76: 1-10.
253. Brand SJ, Andersen BN, Rehfeld JF. Complete tyrosine-O-
sulphation of gastrin in neonatal rat pancreas. Nature 1984; 309:
456-8.
tokinin in rat cerebral cor tex during development. Dev Brain
Res 1990;54:81-6.
255. Trung-Tuong MY, Vargas FM, Brion F, Frerot O. Subcellular and
developmental studies of the tyrosyl protein sulfotransferase in rat
brain. Int J Biochem 1993; 25: 713-8.
256. Gannellin CR, Bishop PB, Bambal RB, Chan SMT, Leblond B,
Moore ANJ, et al. Inhibitors of tripeptidylpeptidase II. 3.
Derivation of butabindide by succesive structure optimization
leading to a potential general approach to designing
exopeptidase inhibitors. J Med Chem 2005; 48: 7333-42.
257.Schwar tz JC, Gros C, Lecompte JM, Bralet J. Enkephalinase (E.C.
3.4.24.11) inhibitors: protection of endogenous ANF against
inactivation and potential therapeutics application. Life Sci 1990;
47: 1279-87.
258. Molteni R, Wu A, Vaynman S, Ying Z, Barnard RJ, Gomez-Pinilla F.
Exercise reverses the harmful ef fects of consumption of a high- fat
diet on synaptic and behavioral plasticity associated to the action
of brain-derived neurotrophic factor. Neurosci 2004; 123:
429-40.
259. Lenz KM, Sengelaub DR. Maternal care effects on SNB
motoneuron development: The mediating role of sensory afferent
distribution and activity. Develop Neurobiol 2009; 69: 603-15.
260. Kurosawa M, Iijima S, Funakoshi A, Kawanami T, Miyasaka K,
Bucinskaite V, Lundeberg T. Cholecystokinin-8 (CCK-8) has no
effect on heart rate in rats lacking CCK-8 receptors. Peptides
2001; 22: 1279-84.
261. Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: mediators and modulators of
pain. Annu Rev Neurosci 2006; 29: 507-38.
262. Fernández-Ruiz J, Berrendero F, Hernández ML, Ramos JA. The
endogenous cannabinoid system and brain development. Trends
Neurosci 2000; 23: 14-20.
263. Holst S, Uvans-Moberg K, Petersson M. Postnatal oxytocin
treatment and postnatal stroking of rats reduce blood pressure in
adulthood. Auton. Neurosci 2002; 99: 85-90.
264. Sohlström A, Olausson H, Brismar K, Uvnäs-Moberg K. Oxytocin
treatment during early life influence reproductive performance in
ad libitum fed and food-restricted female rats. Biol Neonate
2002; 81: 132-8.
265. Park-Chung M, Malayev A, Purdy RH, Gibbs TT, Farb DH. Sulfated and
unsulfated steroids modulate ã-aminobutyric acid-A receptor function
through distinct sites. Brain Res 1999; 830: 72-87.
266. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA. Dietary protein
restriction of pregnant rats induces and folic adid supplementa-
tion prevents epigenetics modification of hepatic gene
expression in the of fspring. J Nutr 2005;135:1382-6.
267. Dumas TC, Gillette T, Ferguson D, Hamilton K, Sapolsky RM. Anti-
glucocorticoid gene therapy reverses the impairing effects of
elevated corticosterone on spatial memory, hippocampal
neuronal excitability, and synaptic plasticity. J Neurosci 2010;
30: 1712-20.
268. Tang AC, Akers KG, Reeb BC, Romeo RD, McEwen BS. Programming
social, cognitive, and neuroendocrine development by early
exposure to novelty. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:15716-21.
269. Dallman M. Moments in time-the neonatal rat. Endocrinol 2000;
141: 1590-2.
270.Ferr y S, Traiffor t E, Stinnakre J, Ruat M. Developmental and
adult expression of rat calcium-sensing receptor transcripts in
neurons and oligodendrocytes. Eur J Neurosci 2000;12:872-84.
271.Lackland DT, Bendall HE, Osmond C, Egan BN, Barker DJ. Low birth
weights contributes to high rates of early-onset chronic renal
failure in the Southern Unites States. Arch Interm Med
2000; 160: 1472-6.
272.Therrien JJP, Kim SM, Terunuma A, Qin Y, Tock CL, Pfutzner W, et al.
A gene therapy approach for long-term normalization of blood
pressure in hyper tensive mice by ANP-secreting human
Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012
Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 63
273.Arif AA, Shah SM. Association between personal exposure to
volatile compounds and asthma among US adult population. Int
Arch Occup Environ Health 2007; 80: 711-9.
274. Cain WS, Schmidt R, Jalowayski AA. Odor and chemesthesis from
exposure to glutaraldehyde vapor. Int Arch Occup Environ Health
2007; 80: 721-31
275. Shih AY, Li P, Murphy TH. A small-molecule inducible Nr f2-mediated
antioxidant response provides ef fective prophylaxis against
cerebral ischemic in vivo. J Neurosci 2005; 15: 10321-35.
276.Young D, Lawlor PA, Leone P, Dragunow M, During MJ. Environmental
enrichment inhibits spontaneous apoptosis prevents seizures and is
neuroprotective. Nat Med 1999;5:448-53.
277.Grif fin LD, Mellon SH. Selective serotonin reuptake inhibitors
directly alter activity of neurosteroidogenic enzymes. Proc Natl Acad
Sci USA 1999; 96: 13512-7.
278.Gainer H, Wray S. Oxytocin and vasopressin. Annals NY Acad
Sci 1992; 652:14-28.
279.Vanderschur en LJMJ, Niesink RJM, Van Ree JM. The
neurobiology of social play behavior in rats. Neurosci Biobehav
Rev 1997; 21: 309-26.
280.Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA.
Modulation of long-term memor y for object recognition via
HDAC inhibition. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:9447-52.
281. Berger A, Kofman O, Livneth U, Henik A. Multidisciplinar y
perspectives on attention and the development of self-
regulation. Prog Neurobiol 2007; 82: 256-86.
282.Claybaugh JR, Uyehara CFT. Metabolism of neurohypophysial
hormones. Annals NY Acad Sci 1993;689:250-68.
283.Karam-Toumeh D. La diabetes y la hiper tensión en la América
Latina. El Universal, Nación pág. 4, Jueves 28 de Abril, 2011.
284.Organización Mundial de la Salud (OMS), Instituto Nacional
Psiquiatría. La depresión. Excelsior, Nacional pág. 16, lunes 1 de
agosto, 2011.
285.Calderón-Salinas V, Hernández-Luna C, Valdez-Anaya B,
Maldonado Vega M, López Miranda A. Evolución of lead toxicity in a
children population. Human Exptl Toxicol 1996; 18: 327-32.