El proceso fisiológico de la hemostasia
y sus dianas terapéuticas.
Madrid 7-Octubre-2015
Dr. Jose A. Romero Garrido. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario La Paz.
Servicio de Farmacia
INTRODUCCIÓN: Sistema Circulatorio
Servicio de Farmacia
Sangre (constituyentes celulares y sanguíneos)
Pared vascular (endotelio vascular)
Flujo sanguíneo
Limita el coágulo a la
zona de la lesión vascular
Servicio de Farmacia
INTRODUCCIÓN: Intervinientes en la hemostasia.
- Función de transporte de oxigeno, nutrientes y productos de
desecho.
- Función de defensa y de reparación tisular.
- Función reguladora para el mantenimiento del equilibrio de
agua, de la temperatura corporal…
FLUIDEZ
Servicio de Farmacia
INTRODUCCIÓN: Funciones de la sangre.
Lesión vascular
Adhesión
Activación plaquetaria
Secreción mediadores
preformados (ADP)
y síntesis de mediadores (TXA)
Agregación irreversible
plaquetaria
Vía intrínseca
(FT y F VIIa)
Vía extrínseca
(FXII y XI)
X Xa
Trombina II
Fibrinógeno Fibrina
Exposición
fosfolípidos
Plasminógeno Plasmina
Activador del
plasminógeno
Productos de
degradación
Servicio de Farmacia
HEMOSTASIA PRIMARIA: Agregación Plaquetaria.
Servicio de Farmacia
Ia Ib Ia Ib
Ia Ib
Ia Ib
Ia Ib
FVW COLAGENO
Ia/IIa Ib
Ca2+
5-HT
ADP
FBGN
Ca2+
PLA2
TXA2
PAF
COX-1 IIb/IIIa IIb/IIIa
IIb/IIIa
NO PGI2
GMPc AMPc
LESION DE LA PLACA
COLAGENO FvW
ADHESION Y LIBERACION
PLAQUETARIA
INCREMENTO Ca INTRACELULAR
CONTRACCION Y ACTIVACION
PLAQUETARIA
ACTIVACION GP IIb/IIIa
AGREGACION PLAQUETARIA
TxA2 ADP
AINES:
AAS
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelol
Ticlopidina
Abciximab
Eptifibatida
Tirofiban
Desmopresina
A. Araquidónico
PGH2
TxA2
COX1
TS
A. Araquidónico
PGI2
COX2
Plaqueta Célula endotelial
proagregante antiagregante
COXIB
-
Frankish, H (2002) Lancet 359, 1410
AINE
- -
HEMOSTASIA PRIMARIA: Modulación farmacológica.
Servicio de Farmacia
ACIDO ACETILSALICILICO: MECANISMO ANTIAGREGANTE.
Servicio de Farmacia
COAGULACIÓN: MODELO CLÁSICO
Servicio de Farmacia
¿? Factor
Tisular -
FVIIa
FT
F VIIa
FASE DE INICIO
COAGULACION: TEORIA CELULAR Servicio de Farmacia
FASE DE AMPLIFICACIÓN FASE DE PROPAGACIÓN
F XIII F XIII
COAGULACION: TEORIA CELULAR Servicio de Farmacia
XI XIa
IX IXa
VIIIa
X Xa
Va
F VIIa
II IIa
FIBRINOGENO FIBRINA
COAGULACION: TEORÍA CELULAR
Servicio de Farmacia
HEMOSTASIA: FARMACOLOGÍA
EVITAR HEMORRAGIAS MANTENER LA FLUIDEZ
DESMOPRESINA
FACTORES DE COAGULACIÓN
ANTIFIBRINOLITICOS
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
ANTICOAGULANTES
ESTIMULANTES DE PLAQUETAS
VITAMINA K
Servicio de Farmacia
DIANAS TERAPÉUTICAS: (Coagulopatías congénitas)
Concentrados de rFVIII o rFIX
Concentrados de origen plasmático de alta pureza
Desmopresina
Concentrados de FVIII ricos en FVW
¿Estrógenos conjugados?
rFVIIa
Concentrados complejo protrombínico activado
Hemofilia A y B
Otras coagulopatías: productos específicos para la proteína deficitaria
Enfermedad de
von Willebrand
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DESMOPRESINA Servicio de Farmacia
Protrombina TROMBINA
Fibrinógeno Fibrina
IXa + VIIIa
XII XIIa
XI XIa
IX
X Xa
Va, FL
Ca
Superficie
de contacto
Ca, FL
VIIIa VIIa
Daño tisular
TF + VIIa
+ Ca
TF
VII
TFPI
Control ANTICOAGULANTE
Vit. K
Vit. K
Anti-Vitamina K
Heparinas-Fondaparinux
Antitrombina III
Proteína C-Irudinas
COAGULACIÓN: FARMACOLOGÍA
Warfarina
Acenocumarol
Servicio de Farmacia
Protrombina TROMBINA
Fibrinógeno Fibrina
IXa + VIIIa
XII XIIa
XI XIa
IX
X Xa
VÍA INTRÍNSECA
Va, FL
Ca
Superficie
de contacto
Ca, FL
VIIIa VIIa
VÍA EXTRÍNSECA
Daño tisular
TF + VIIa
+ Ca
TF
VII
TFPI
Antitrombina III
Proteína C
ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN
Proteina-CH2-CH2-COO- Proteina-CH2-CH COO-
COO-
Vitamina K reducida Vitamina K oxidada
Factores no funcionales Factores funcionales
CO2 .glutamil carboxilasa
VKOR1 Vitamina K
Epóxido-reductasa
Warfarina
Acenocumarol
Servicio de Farmacia
F XIII F XIII
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN.
RIVAROXABAN
APIXABAN
Servicio de Farmacia
F XIII F XIII
DABIGATRAN
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN.
Servicio de Farmacia
ANTIFIBRINOLÍTICOS. Servicio de Farmacia
Inihibición farmacológica
de la fibrinólisis
Ácido tranexámico Aprotinina
Plasminógeno Plasmina
Activador
Tisular del
Plasminógeno
t-PA
Productos de
degradación
FIBRINA
Activador del
Plasminógeno
u-PA
FACTORES DE COAGULACIÓN: Terapia Sustitutiva
ENFERMEDAD GENÉTICA QUE SE CARACTERIZA POR UN
DÉFICIT O AUSENCIA DE FACTORES DE COAGULACIÓN.
F IX
F VIII
HEMOFILIA B HEMOFILIA A
Servicio de Farmacia
Servicio de Farmacia
FACTOR DE COAGULACIÓN.
FACTORES DE LA COAGULACIÓN.
Servicio de Farmacia
FACTOR X FACTOR IX FACTOR VIII
FACTORES DE LA COAGULACIÓN.
Servicio de Farmacia
ORIGEN PLASMÁTICOS RECOMBINANTES
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CON FACTORES DE COAGULACIÓN
Servicio de Farmacia
RECOMBINANTES EN CÉLULAS HUMANAS
FACTORES DE LARGA DURACIÓN
- Potenciar la actividad procoagulante
- Mejorar el perfil farmacocinético
- Reducir la inmunogenicidad
-Pegilación, conjugación con ácidos polisiálicos
- Ingeniería biogenética: moléculas hibridas
- Terapia génica
NUEVAS MOLÉCULAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA
Servicio de Farmacia
FUSIÓN CON PROTEINAS FISIOLÓGICAS
Servicio de Farmacia
Factor VIII con liposomas pegilados (FVIII-PEGLip)
Servicio de Farmacia
Nuevas Formulaciones
-Vías de administración.
-Nuevas dianas terapéuticas en la coagulación
-Terapia génica:
Transferencia del gen del Factor al sujeto, para su posterior
expresión.
PROXIMAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA
Servicio de Farmacia
MUCHAS GRACIAS
Servicio de Farmacia TEMPLO DE DEBOD
(MADRID)