Date post: | 28-Jan-2016 |
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Enfermedad ósea en cáncer de próstata avanzado: Bifosfonatos
(Ácido Zoledrónico).
María José Méndez Vidal
Servicio de Oncología MédicaHospital Reina Sofía Córdoba
Metástasis óseas en cáncer de próstata
• Hueso: sitio más frecuente de metástasis– Lesiones aparecen primero en esqueleto axial. Blásticas/líticas.
– Principal fuente de morbilidad asociada a cáncer de próstata
– Microambiente favorable para célula tumoral
1. Roodman GD, et al. N Engl J Med. 2004;15:1655-1664.
el “círculo vicioso” de la metástasis ósea y el crec. de la cel. Tumoral en la M.O.[1]
RANKL
Tumor Cells
PTHrPIL-6
PGE2
TNFM-CSF
Osteoclast
Bone
BMPPDGFFGFsIGFs
TGF-β
Osteoblast
Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas
Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas
Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia
Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia•Compresiones medulares (parálisis)
Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia•Compresiones medulares (parálisis)•Hipercalcemia
Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia•Compresiones medulares (parálisis)•Hipercalcemias: •Otras: – Dolor óseo generalizado o localizado– Dificultades para la movilidad – Infiltración de médula ósea (Anemia, Leucopenia,
Trombopenia)
Saad F. Cancer 2007. 15;110
Incidencia de complicaciones óseas (SREs) en Ensayos clínicos
48
49
51
68
0 20 40 60 80
Patients with SREs (%)*
*Placebo arm of pamidronate or zoledronic acid randomized trials; †24 months; ‡21 months.Coleman RE. The Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27.
Lung cancer/Others‡
Prostate cancer†
Multiple myeloma‡
Breast cancer†
Prevalencia de ERES en ensayos clínicos cáncer de próstata (Grupo Placebo)
Total ERES 49 %
Radioterapia 33%
Fracturas 25%
Hipercalcemia 1%
Cirugía del hueso 4%
Compresión medular 8%
Observación 24 meses
Bifosfonatos y metástasis óseas
• Análogos de pirofosfato caracterizados por una estructura central (PCP) que se une a hueso y una cadena lateral variable.
• Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea inhibiendo la actividad osteoclástica y la proliferación.
• 25-40% de la dosis se excreta por riñón.• Escasa biodisponibilidad oral.• Alivian dolor.• Representan el estandar en tratamiento y prevención de
ERE en cáncer de próstata.
Potencia relativa de los bifosfonatos
101000 101011 101022 101033 101044 101055
101000
101011
101022
101033
EtidronateEtidronateEtidronateEtidronate
ClodronateClodronateClodronateClodronate NeridronateNeridronateNeridronateNeridronatePamidronatePamidronatePamidronatePamidronate
AlendronateAlendronateAlendronateAlendronateRisedronateRisedronateRisedronateRisedronate
IbandronateIbandronateIbandronateIbandronate
Zoledronic acidZoledronic acidZoledronic acidZoledronic acid
Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.
1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
0,05 1,00 2,77 7,44 35,90 43,60
847
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
clodronatopamidronatoolpadronatoalendronatorisedronatoibandronato ZOMETA (ácido zoledrónico)
Potencias relativas de los bisfosfonatos1
Potencias de los bisfosfonatos
Po
ten
cia
re
lati
va
al
pa
mid
ron
ato
dis
ód
ico
in
viv
o
(ra
ta h
ipe
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ca
la l
ine
al
• El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos de alta potencia
• Bisfosfonato heterocíclico, con contenido de nitrógeno, compuesto por:
– Una estructura central bisfosfonato
– Una cadena lateral formada por un anillo imidazólico que contiene dos átomos de nitrógeno cuya posición es crítica
NN
O
O
P
P
HO OH
OH
OH
OH
Acido Zoledrónico
• 10% efectos adversos
• Dolor espalda
• Náuseas
• Astenia
• Artralgias (20%)
• Fiebre
• NTA
• Sind gripal (20%) primera infusión
• Ajustar dosis si aclaramiento <60ml/min
• Infusión no inferior a 15 minutos
• OTM baja incidencia. Valoracion bucodental previa a tratamiento.
Seguridad y efectos secundarios
Time
Initial Diagnosis and Therapy ADT
Death
Bone Mets
HRPC
SRETreatment of Bone Mets
Prevention of Bone Mets
Treatment-Induced
Bone Loss
PSA/Tumour Burden
Estadios del cáncer de próstata
ADT, androgen-deprivation therapy; HRPC, hormone-refractory prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen; SRE, skeletal-related event
Etapas del desarrollo del Ac Zoledrónico en pacientes con cáncer de prostata
• Ensayo clínico 039– Pacientes hormono-resistentes
• Datos de los subestudios retrospectivos del ensayo 039
• Estudios en pacientes hormonosensibles
• Ensayos clínicos en adyuvancia ZEUS– Prevención de metástasis óseas, accion antitumoral
A. Zoledrónico en cáncer de próstata HR y metástasis óseas
RANDOMIZED Placebo q3wk
Zoledronic acid q3wk
DISEÑO DEL ENSAYO CLINICO
0 15 monthsCore analysis
24 monthsFinal analysis
Saad et al. JNCI 2002;94:1458 Saad et al. JNCI 2004; 96:879
639 pts
CPHR
Complicaciones esqueléticas
26
17
46
20
33
25
8 74
1
0
5
10
15
20
25
30
35
Radiation tobone
Fractures Spinal cordcompression
Antineoplastictherapy
Surgery to bone Hypercalcemia
Perc
ent of patients
Zoled acid 4 mg (N = 214) Placebo (N = 208)
Saad et al. JNCI 2004; 96:879
Median, Days
P Value
Zol acid, 4 mg 488.009
Placebo 321
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.
No. at RiskZoledronic Acid4 mg 214 149 97 70 47 353Placebo 208 128 78 44 32 203
Pat
ien
ts W
ith
ou
t E
ven
t (%
)
167 days
0
20
40
60
80
100
0 120 240 360 480 600 720Days From Start of Treatment
Tiempo hasta 1er SRE en Cancer Prostata: Zoledronico vs Placebo
Ensayo pivotal Acido Zoledronico:
• Ac. Zoledrónico reduce de forma significativa las complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas”25% reducción en nº pacientes con EREs (P = .021)
• Mayor tiempo hasta primer SRE (P = .01)
Cu
mu
lati
ve e
xpec
ted
B
on
e C
om
plic
atio
ns
(n)
per
100
pat
ien
ts
Months since randomization
Placebo
Zoledronic acid 4 mg
P = 0.002
20
40
60
100
120
80
0 3 6 9 12 15 2118 24 27
Riesgo de desarrollar una complicación osea
Major PP, et al. ASCO : Prostate Cancer symposium. 2005; Abstract 282.
Cambios en la escala de dolor
Mean change in Brief Pain Inventory (BPI) score from baseline in patients with prostate cancer compared with placebo
Schulman C et al. EAU 2005; abstract 567
Importancia del tratamiento precoz de las complicaciones óseas
• Los pacientes que han tenido un ERE tienen mayor riesgo de tener otras complicaciones (HR = 2.08)1
• Los pacientes pueden tener mejores resultados si el tratamiento con bisfosfonatos es iniciada antes y se previenen los ERES
1. Conte PF, et al. European Society of Medical Oncology. 2004. Abstract 463PD.
Estudios retrospectivos de beneficio Zoledrónico en metástasis óseas iniciales
• Conclusiones
– Reducción dolor en CPHR
– Reducción a largo plazo de EREs independientemente del número de metástasis o escala dolor.
– Mayor reducción de EREs si se inicia antes de aparición del dolor.
Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium: A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 234.
A. Zoledrónico en cáncer de próstata HS y metástasis óseas
Prevención pérdida masa ósea en hormonosensibles
• Pacientes recibiendo ADT, zoledrónico incrementa densidad ósea y t hasta ERE.
• Disminuye morbilidad y mejora calidad de vida.
Polascik TJ. 2005 Urology. 661054-9NCCN Prostate cancer
Zolud
ESTUDIO OBSERVACIONAL, PROSPECTIVO, MULTICÉNTRICO
OBJETIVOS
• EVENTOS ÓSEOS: FRACTURAS, COMPRESIÓN
MEDULAR
• ANALGÉSICA: MEJORÍA DOLOR Y MOVILIDAD
• SECUNDARIOS: ESTADO FUNCIONAL Y CALIDAD DE
VIDA
TANTO EN HORMONOSENSIBLE COMO EN HORMONORESISTENTE!
Zolud
o PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA EN SUPRESIÓN
ANDROGÉNICA. HORMONOSENSIBLE (36%) Y HORMONORESISTENTE
(64%) 218 pacientes.
o METÁSTASIS ÓSEAS
o ESTADO GENERAL ACEPTABLE
– ECOG ≤ 2. KARNOFSKY ≥ 70%
o DOLOR ÓSEO POR LAS METÁSTASIS
o NO FRACTURAS NI Radioterapia EN EL MES PREVIO
o NO BIFOSFONATOS PREVIOS
Zolud
Disminución significativa del dolor (EVA)
La calidad de vida mejoró en todos los pacientes
Marcadores óseos
Zoledronic Acid Normalizes NTX Levels in a Majority of Patients With Prostate Cancer at 3 Months
*Mean NTX/CR is reported as nmol/mmol. NTX = N-telopeptide of type I collagen; CR = Creatinine.Lipton A, et al. Presented at: 31st European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress; 29 September-3 October 2006; Istanbul, Turkey. Abstract 870P.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts, %
Normalized NTX
Elevated NTXNormal NTX
Elevated NTX
Baseline 3 months
– Normalization of NTX levels correlated with increased overall survival compared with patients whose NTX levels remained elevated at 3 months
NTX = N-telopeptide of type I collagen; E-E = Patients whose NTX levels remained elevated at 3 months; E-N = Patients whose NTX levels normalized at 3 months from elevated baseline levels. Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium:A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 235.
Normalization of Elevated NTX Levels With Zoledronic Acid Treatment Correlates With a Survival Benefit in Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer
A. Zoledrónico en cáncer de próstata de alto riesgo
Estudio ZEUS
• Prevención o retraso en metástasis óseas• 1300 pacientes • Aleatorizado prospectivo• Pacientes de alto riesgo. (gleason 8-10), N+, PSA
>20 M0• Zoledrónico cada 3 meses, 48 meses + supls Ca vs
solo supls.• No datos en ASCO 09
Uso óptimo de los bifosfonatos en las metástasis óseas
• Todos los pacientes con ca. de próstata y metástasis óseas podrían beneficiarse con su uso para prevenir complicaciones óseas (se recomienda que haya fracasado a una linea hormonal).
• Una vez iniciado debe continuarse siempre que sea bien tolerado o hasta disminución PS.
• No administrar si IR severa (Creat. >3)
• Los marcadores óseos pueden predecir el paciente de riesgo para EREs.
• Su potencial en la prevención de M1 óseas en pacientes sin lesiones evidentes no está aclarado.