Date post: | 28-Jan-2016 |
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Enfermedades por mutaciones inestables
(expansión de trinucleótidos). Concepto
de anticipación genética. Síndrome X-
frágil: Bases moleculares y características
de la enfermedad.
Algunos genes normales tienen regiones específicas
formadas por repeticiones de tripletes (CAG, CGG, etc).
MUTACIONES DINÁMICAS
Aumento en la cantidad de estas repeticiones.
- Inestable porque aumentan cuando las células se
dividen en meiosis o en mitosis
Estas ampliaciones pueden causar:
- Inactivación del gen
- Alteraciones en el transporte del ARNm
- Síntesis de proteínas diferentes
- etc
Se han encontrado mutaciones inestables en genes importantes para las funciones neurológicas normales
CARACTERÍSTICAS
- Afectan al sistema nervioso
- Son degenerativas
- Suelen presentar el fenómeno de anticipación
- Las manifestaciones clínicas dependen de la edad
- Hasta ahora se han encontrado 13 Síndromes
X-frágil
Historia
Características de la enfermedad
Bases moleculares
Transmisión
Sitios frágiles. Regiónes cromosómicas cuyo material
genético es inestable y, bajo ciertas condiciones,
aparece como una interrupción (no coloreada) en un 5 a
20% de las células.
Localización constante y específica para cada cromosoma
Se han encontrado mas de 100 sitios frágiles
Síndrome del X frágil o FRAXA
Xq27.3
La primera causa de deficiencia mental hereditariaLa primera causa de deficiencia mental hereditaria
Está ligado al cromosoma XEstá ligado al cromosoma X
Afecta principalmente a los varonesAfecta principalmente a los varones (1:1500 nacimientos)
Las mujeres no suelen afectarse siendo portadorasLas mujeres no suelen afectarse siendo portadoras (1:260)
Es un trastorno genéticoEs un trastorno genético
Su causa es la ausencia de una proteínaSu causa es la ausencia de una proteína
Qué es el Síndrome X-Frágil?
VARONES
Cara alargadaOrejas grandesHiperelasticidad articularMacroorquidismo
RASGOS FÍSICOS PROBLEMAS MÉDICOSEstrabismo
Otitis de repetición
Soplo cardiaco
Pies planos
Epilepsia
PROBLEMAS EN EL DESARROLLORetraso mental
Retraso en el desarrollo motor
Trastornos emocionales y de conducta
Aparición tardía del lenguaje
Hiperactividad y déficit de atención
Comportamiento autista
Características
Rasgos Físicos Menos Marcados
Mujeres Afectadas
Retraso Mental
Mujeres Portadoras
Sin Rasgos Físicos Especiales
Menopausia Prematura
Problemas con las Matemáticas
Características
Se transmite de forma dominante ligada al X
con penetrancia incompleta
(80% en varones y 30% en mujeres)
En el sitio frágil se encuentra el gen FMR-1
Mutación inestable o por amplificación de tripletes
CpG
Región reguladora
Región reguladora
Exón Intrón
Unidad de trascripción (FMR-1)
El tamaño de la secuencia repetida varía cuando las células se dividen
6 a 50 repeticiones → NORMAL
CGG
CGGCGG
CGGCG
CGG
CG
50 a 200 repeticiones → PREMUTACIÓNCGGCGGCGGC
GGCGGCGGC
GGCGGCGG
CGGCG…
200 ó más repeticiones → MUTACIÓN CGGCGGCGGCGGCG
GCGGCGGCGGCGG
CGGCGGCGGCG
Promotor
5´UTR 3´UTR
Mecanismos moleculares
Expansión de la zona inestable de tripletes CGG repetidos en la zona reguladora del gen FMR-1 localizado en Xq27-3.
* premutación (50-200 tripletes)* mutación completa (más de 200 tripletes)
En la mutación, hipermetilación de la zona amplificada, reguladora del gen FMR-1
Inactivación del gen y ausencia de la proteína FMR1, implicada en las comunicaciones neuronales del cerebro, lo que causa el Sindrome X frágil
1º
2º
3º
Causa del Síndrome X-frágil
Falta de una proteína
Mutación de un Gen (FMR-1)
Expansión deltrinucleótido CGG
Hipermetilación de zona adyacente Reguladora del
Gen FMR-1
6 - 50 Normal
50 - 200 Portador/a
> 200 Afectado/a
DIAGNÓSTICO
Datos ClínicosAnálisis
Citogenético+
Fiabilidad limitada a los Varones afectos
Estudio cromosómico en un medio específico
deficiente en folato para inducir el sitio frágil.
Análisisdirecto del ADN
DetectaPremutación
Mutación
DIAGNÓSTICO MOLECULAR (1991)
Diagnóstico Prenataly Consejo Genético
Fiabilidad del 99,9 %
Southern blot: permite distinguir los genotipos
normal, premutado (portador) y mutado. Se acompaña
del estudio de metilación.
PCR: estudia con mayor exactitud el número de
repeticiones. Es muy útil para el asesoramiento
genético a personas portadoras ya que existe una
correlación entre número de repeticiones y riesgo de
hijo afectado.No se puede utilizar en la mutación por el tamaño del gen
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Terapia GénicaNivel de Proteína
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Inmunohistoquímica: permite conocer los niveles de
proteína FMRP mediante el uso de anticuerpos
XXrVarón Mujer Portadora
XY
Normal Normal Portadora Afectado25% 25% 25% 25%
HERENCIA
XYXXVarón VarónMujerMujer
XXr XrY
XXVarón Portador Mujer
XrY
HERENCIA
XYVarón VarónMujerMujer
Portadora Normal Portadora Normal
XY XrX XrX
III21 3 4
2 3 4
IV5 6 7 8 9 101
II1 2 3
I
1 2
Varón AfectadoMujer Afectada
Varón PortadorMujer PortadoraVarón NormalMujer Normal
Herencia X Frágil
Anticipación genética
Portadores de la premutación(a diferencia del mendeliano)
FRAXA Xq27.3
FRAXE Xq28 (Retraso mental)
FRAXF Sin fenotipo alterado
OTROS SITIOS FRÁGILES
SITIO FRÁGIL FRA16D
Gen FOR (Fragile site oxidoreductasa)
Codifica varias proteínas
Aparece alterado en numerosos cánceres
Otros procesos causados por repeticiones de trinucleótidos
A mayor número de repeticiones, los síntomas son más severos
MUTACIONES DINÁMICAS
ANTICIPACIÓN: Aparición de síntomas a edades más tempranas en generaciones sucesivas
Miembros de tres generaciones
sucesivas de la misma familia
mostrando un grado creciente
de intensidad de los síntomas
de la distrofia miotónica. La
aparición de los rasgos surge
cada vez a una edad más
temprana.
Distrofia Miotónica
Las expansiones CTG se pueden producir durante la transmisión por vía paterna, pero las expansiones masivas ocurren en la gametogénesis femenina