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Obesidad y diabetes
• Dr. José G. Castaño
Homeostasis energética
Ingesta EnergíaIngestión de:
Proteínas
Grasas
Carbohidratos
Gasto EnergíaActividad física
Termogénesis inducida por la dieta
Metabolismo Basal
Peso corporal
Aumento Disminución
El peso corporal se mantiene por una compleja red de mecanismos que aseguran un aporte energéticoconstante para mantener las funciones celulares
Bioquímica nutricional elementalEnergía
Alimentos
Actividad Física
Termogénesis inducida por dieta (5-10%)
Metabolismo basal (60%)
“Trabajo”
Tejido adiposoAlmacen TG
GlucógenoReservas en Músculo e
Hígado
ATP
“Exceso”
Termogénesis, respuesta al frío. UCPs: desacoplamiento OXPHOS
OXPHOS
Clasificación de la Obesidad.CLASIFICACIONES DE LA OBESIDAD SEGUN GARROW
GRADO IMCGrado 0: Normopeso 20 - 24.9Grado I: Sobrepeso 25 - 29.9Grado II: Obesidad 30 - 39.9
Grado III: Obesidadmórbida 40
SEGUN AMERICAN HEART ASSOCIATIONGRADO IMC RIESGO
Clase 0 Normal 20 - 24.9 Muy bajoClase I obesidad leve 25 - 29.9 Bajo
Clase II obesidadmoderada 30 - 34.9 Moderado
Clase III obesidad severa 35 - 39.9 Alto
Clase IV obesidadmórbida 40 Muy alto
Epidemia de obesidad en el mundo• En la última decada la
incidencia de obesidadha aumentado en 1/3.
• 154 millones de personas sufren obesidad en el mundo
• 300,000 individuos mueren por obesidad en USA por año.
• Niños y adolescentes forman parte de laepidemia de obesidad. El consumo energético viendo la televisión es un 12% menor que durante el sueño.
• Obesidad es un graveriesgo de enfermedad y un factor de riesgoalto para diabetes tipo
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Interación de genes y medio
GENES MEDIO
Tasa de mutación espontánea
0.5% /por millón de años
En 10,000 años ~ 0.005% cambios
En 10,000 años de evolución
GRANDES cambios en dieta y estilo de vida
51 años del descubrimiento de la estructura del DNA, 1953
“Los genes no son solamente el soporte de la herencia. Son esquisitos mecanismos para traducirla experiencia en acción”.
“ Sus acciones no son fijas en absoluto, por la forma en que se enciende o apaga su actividadtranscripcional en respuesta a instrucciones externas.
“ Son instrumentos para extraer información del ambiente, cada minuto, cada segundo, el modelo de genes que se expresa está cambiando en nuestrascélulas.
Los Genes son los mecanismos de la experiencia.”
Matt Ridley 2003
Papel de la dieta en la evolución humana
• La adaptación y supervivencia de una especie tiene dos componentes energéticos: Energía que se toma y energía que se gasta en el mantenimiento y la progresión de la especie
• Energía de mantenimiento es la energía requerida para mantener a un animal vivo en el día a día.
• Energía productiva asociada con la producción y crianza de los descendientes. Para los mamíferos, como nosotros, esta energía extra debe cubrir los costes de la maternidad durante el embarazo y la lactancia.
Papel de la dieta en la evolución humana• S. Boyd Eaton y Melvin J. Konner (1985) argumentaban que la
prevalencia en las sociedades modernas de --obesidad, hipertension, enfermedad coronaria y diabetes, --es consecuencia de un falta de concordancia entre los hábitos alimenticios modernos y el tipo de dieta que nuestra especie adoptó evolutivamente durante la etapa como cazadores y recolectores.
• William R. Leonard (2002) argumenta que los humanos hanevolucionado no para subsistir en una dieta simple, Dieta Paleolítica, sino para ser comedores flexibles con dieta variada. Esto tiene importancia en el actual debate sobre la dieta
Papel de la dieta en la evolución humana• La bipedestación: evolutivamente supone un ahorro energético
frente a andar a 4 patas (marcha normal). Eso suposo un cambio notable en nuestro esqueleto óseo.– A medida que el continente africano se volvió más seco, los bosques
fueron desapereciendo (sabanas), haciendo que las fuentes alimenticias estuvieran más dispersas.
– La bipedestación fue una de las primeras estrategias en la evolución humana, dado que permitía una reducción importante en la cantidad de calorías gastadas en conseguir alimentos que estaban dispersos y a grandes distancias
Papel de la dieta en la evolución humana• GRANDES CEREBROS Y HOMBRES HAMBRIENTOS: El
siguiente cambio evolutivo más importante fue el aumento de tamaño del cerebro.
20-25%16Xmúsculo
8-10%H. erectusDesarrollala cultura de cazadores y recolectores
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Papel de la dieta en la evolución humana: fuera de Africa
• La evolución de H. erectus en Africa hace 1.8 millones de años marcó el tercer gran paso de la evolución de la humanidad: el movimiento inicial de los hominidos fuera de Africa.
• Lo que un animal come dicta cuanto territorio necesita. Se ha estimado que el H. erectus con su aumento de tamaño y consumo energético necesitaba 10 veces más territorio que el Australopithecus.
• La marcha más al Nortedeterminó un aumento delgasto energético por loscambios clímáticos.H. Neandertaliensis necesitabaun mínimo de 4000 Kcal/díapara sobrevivir
Papel de la dieta en la evolución humana: cocinado, agricultura y ganadería
• El cocinado de los alimentos, junto con el desarrollo de la agricultura y posteriormente de la ganadería, aumentaronla disponibilidad de alimentos y el enrequecimiento nutritivo de los mismos.
• En menor volumen, mayor poder energético y nutricional. En la actualidad eso se lleva al máximo con suplementos líquidos o barras de comida rápida.
• Como nuestros antepasados, tratamos de conseguir la mayor capacidad nutritiva de nuestros alimentos con elmenor volumen posible y con el menor gasto energético
Hipótesis del gen ahorrador. The “thirsty” gene
• Unos 200 genes, de los cuales 5-10 son los más importantes, constituyen una red de mecanismos fisiológicos redundantes que hemos adquirido durante la evolución para controlar nuestra alimentación. Esta maquinaria producía una gran eficiencia en la carga de reservas energéticas (grasas) ante una fuente rica de alimentos, puesto que no siempre era accesible esa fuente (no todos los días, no siempre cerca).
• Esa misma red la tenemos ahora funcionante, esos genes ahorradores, que nos dieron una ventaja evolutiva, son los que ahora al tener comida
Factores que controlan la obesidad
Modelos monogénicos de obesidad en ratónMutación Genotipo GenObeso ob/ob leptina
Diabetes/Fat db/db ratón, fa/fa rata Receptor leptina
Agouti Ay/a, AVY/a Proteína Agouti
Fat fat/fat CpE: mutación Carboxipeptidasa E defecto en procesamiento de COOH de hormonas peptídicas
Tubby tub/tub Tubby (Proteínas G señalización? Degeneración de retina y coclear, además de diabetes, obesidad y resistencia a insulina.)
Teoría Lipostática 1953Un factor circulante inhibe la ingesta y el acúmulo de tejido
adiposo.
• ratón Ob/ob mutación espontánea que produce obesidad• Leptina (ob/ob) gen clonado en 1994
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PAPEL DE LA LEPTINAAntecedentes
Teoría Lipostática de Kennedy: factor humoral procedente del tejido adiposo, que a través de su acción hipotalámica, informa al SNC sobre el grado de adiposidad, modulando así el balance energético
• La lesión del núcleo ventromedial del HT (centro de la saciedad) producehiperfagia y obesidad
Hervey: experimentos de parabiosis entre una rata obesa por una lesión hipotálamo ventromedial y una normal; el animal sano muere por caquexia
• El animal obeso debe producir un “factor anorexígeno” circulante al que el obeso no es sensible debido a la lesión en Hipotálamo.
Hausverger: el ⇑ peso en ratones obesos (ob/ob) se puede prevenir mediante parabiosis con un ratón normal.
Coleman : demostró la existencia de un factor saciante transferible, que actuaría a nivel central, cuya ausencia (ratón ob/ob) o falta de actividad (ratóndb/db) sería responsable (en parte) de las alteraciones fenotípicas observadas en los modelos de obesidad genética.
LEPTOS = DELGADO
LA MOLECULA: péptido de 167 aa , con una secuencia señal de 21 aa que se escinde antes de pasar al torrente circulatorio.•La proteína madura tiene 146 aa y 16 kDa con una estructura terciariasimilar a las citoquinas clásicas de hélice larga como la IL-2•Pocas diferencias interespecies: la leptina humana tiene una homología del 84% con la del ratón y del 83% con la de rata.
RITMO CIRCADIANO: relacionado con la pauta de ingesta: secreción pulsátil regulada por insulina y otras hormonas.•No conocemos el mecanismo responsable de los picos, pero parece regulado por: - horas luz/oscuridad
- ingesta- horas de sueño
NIVELES SÉRICOS: NORMOPESO: 1-15 ng/mlIMC> 30: >30 ng/ml
•Leptina. Hormona adipostática con poder saciante descubierta a finales de 1994
RECEPTORES DE LA LEPTINA (Ob-R)
•Proteína de membrana homóloga al receptor de la familia de citoquinas de clase 1 (incluyendo receptores para IL6, LIF, GCSF y glicoproteína 13041)
•Localización de los receptores:•Tej. Periféricos: tej. adiposo, pulmón, riñón, hígado, músculo, testículos, islotes pancreáticos, células hematopoyéticas.•Cerebrales: plexo coroideo
HipoTálamo (núcleo arcuato, PV y VM: regulación del balance energético)
•La mutación del Ob-R causa la aparición precoz de obesidad en ratones (insensibilidad a la leptina, transtornos metabolicos, obesidad mórbida, alteraciones neuroendocrinas).•Las mutaciones del receptor son MUY RARAS EN HUMANOS
El tratamiento con leptina a los deficientes elimina la obesidad
ALTERACION GENETICADE LEPTINA
Y/O RECEPTOR EN HUMANOSRARO
Ratón obeso dominante AGOUTI amarilloy ratón negro delgado no-agouti
AVY/a a/aProducción de proteína agouti AGRP (Agouti Related Protein)antagoniza α-MSH -
• en la piel da color amarillo de la piel
• en cerebro MC4R da lugar a obesidad
Ratón Agouti
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α-MSH induce pigmentación en ratón AVY/a
α-MSH induce pigmentación más marcada en el ratónAy
Tratado con MSHSin tratar
Un único polipéptido que se procesa por proteólisisdando lugar a las diferentes polipéptidos
γ-melanocortina α-melanocortina
β-melanocortina
β-endorfina
Pro-opiomelanocortina (POMC)
Ablación del gen de POMC da lugar a obesidad
• Mutación en gen humano POMC(AR) cursa
- pelo rojo- hiperfagia- obesidad
• ratón POMC knockout- obesidad- trastorno de pigmentación
H Krude et al, Nature Genetics 19; 155,1998
BG Challis et al Human Molecular Genetics 11: 1997,2002
Mutación puntual Arg(R)por Gly(G) produce un defecto en el procesamiento dando una proteína de fusión:β-MSH/β-endorfina
Mutaciones en POMC. Ejemplo
Fenotipos de los ratones Knockout de los receptores de melanocortina MC4-R y
MC3-R
MC4-R -/- obeso, hiperfagia, hiperglicemia,hiperinsulinemia, aumento longitud del cuerpo
MC3-R -/- aumento de masa de tejido graso, aumento de eficiencia alimentaria,disminución de actividad
MC3-R -/- MC4-R -/- más obesos y mas masa adiposaque MC4-R -/-
Obesidad mórbida asociada con mutaciones en el gen humano MC4-R
• >4% de los niños con obesidad mórbida tienen una mutaciónen un alelo del receptor MC4-R
•Es la causa monogénica más común de obesidad en humanos• Fenotipo:
- hiperfagia comienza a ~ los 8 meses- Tendencia a estatura alta- hiperinsulinemia- aumento de la densidad mineral ósea
No hay evidencia en humanos de mutaciones en MC3-R relacionadas con obesidad o diabetes tipo 2
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Mutaciones en el receptor MC4-R Conclusión: el sistema de la Melanocortinajuega un papel esencial en la homeostasis
energética.
Knock out ratón :
POMC KO ratón - obeso
MC3-R KO ratón - obeso
MC4-R KO ratón - obeso
Mutaciones Humanas :
Mutaciones POMC (recesiva) - obeso
Mutaciones MC4-R - ~5% niños con obesidad mórbida tienen mutaciones en un alelo
¿Qué datos nos dan información sobre obesidades genéticas?
• Niños que están por encima delpercentil 97% en BMI (IMC) para su altura, o 97% para su edad, son susceptibles de estudios genéticos, en especial si tienen hermanos obesos.
• Evaluación sospecha clínica de la obesidad genética:– Niveles de leptina en plasma (niveles muy bajos indican mutación en leptina, niveles muy altos indicanmutación en receptor de leptina).
– Niveles de insulina y pro-insulina(niveles altos de proinsulina puedenindicar defecto en los enzimas de procesamiento de la insulina).
– Color de pelo (familias pelirojas,
Regulación saciedad/hambre en SNC
Factores de saciedad en SNC:POMC/Alpha-MSH, α-melanocyte stimulating hormone
CART, transcrito regulado por cocaína y anfetaminas
CCK-PZ, colecistoquinina-pancreozimina
GLP-I, glucagon-like peptide I
Serotonina
Factores de hambre en SNC:AGRP, agouti-related peptide
NP-Y, Neuropeptido-Y
Galanina
Orexinas A and B
MCH
Modulación hipotalámica de la toma de alimentos
NPY (H. Arcuato)AGRP(H. Arcuato)
GalaninaMCH (H. lateral)
Orexinas (H. lateral)Opioides
Ingesta alimentostono Parasimpático ( insulina)tono simpático ( gasto)
aumento ingesta grasa
Orexigénico AnorexigénicoPOMC α−MSH (H. Arcuato)
CART (H. Arcuato)CRH (H. PVN)TRH (H, PVN)
Insulina (páncreas)GIP-1
Serotonina
Ingesta alimentostono Parasimpático ( insulina)tono simpático ( gasto)
oxidación de grasas
Proyecciones desde el núcleo arcuato NPY/AGRP y
POMC/CART
Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)
Aumento ingestaDisminución ingesta
DisminuciónIngesta
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Control de neuronas secundarias en hipotálamo
Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)
AnorexiaBulimia
Axones
orexinas MCH
Proyección neuronas NPY del núcleo arcuato
OXITRH
CRH
Proyección desde hipotálamo lateral: Melanin Concentrating Hormone y
Orexinas
Sistema nerviosoAutónomo Vago
Bulimia. Aumento deIngesta
DisminuciónGasto energético
Respuesta a ingesta de alimentos
Alimento Temprano Tardío
Post-absorción
Post-ingestión
Cognitivos
Sensoriales
Saciedad
Regulación a corto plazo de la alimentación
•Percepción del sabor
•Cantidad de comida•Saciedad o aumento de apetito-regulada por nutrientes y porseñales nerviosas y peptídicasderivadas del GI y del páncreas.
•Las señales que emanan del GI y de los almacenes de energía (adiposo) son recibidas e integradas en diversos circuitos neuronales en el hipotálamo y en tronco del encéfalo.
α _2-AR
UCP1
Adiposomarrón
Calor+
Control del apetito y del pesoFactores olfativos,visualesy emocionales, factores cognitivossuperiores
Aumento mobilizacióngrasas tejido adiposoblancoAumento de FFAy oxidación por músculoen ejercicio
α−MSH
_LPL HSL+
AdiposoBlanco
Insulina
M C4-R
M C4-R
Hipotálamo Núcleos paraventricular/ventromedial
antagonistas
FFA
Sustratos
Glucosa
Señales agudas(Aferentes)
Vago
Vago
Núcleo Tracto
Solitario
Alimento
Resistina_
UCP2Lipostato
Anabólica
AG RP
Catabólica
LeptinaReceptor
α-MSH+
_NP -Y
CRH
POMC+
TR H+
Hipotálamo núcleo arcuato
Saciedad Hambre
HipotálamoNúcleo lateral
Señales crónicas(Aferentes)
Leptina
T3
TSH
Catecolaminas
+
Sistemanerviososimpático
POMC
UCP3
Calor
Insulina+
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Cross-Talk de la regulación del apetito
Nucleo ArcuatoHipotálamo
MC4
POMCNPY
APETITOSNS gasto energéticoINGESTA
ApetitoOrexigénico
SaciedadAnorexigénico
CART
αMSH
AGRP
Baja Leptina
PESOCORPORAL
PVNOXI
CRH, TRHIL-1β
LHAOrexinas
MCHendorfinas
ALTA
LEPTINA
X
X
¿Qué péptidos son importantes para suprimir el apetito? Ratones K.O
Péptido KOLeptina* Obesidad
Insulina Obesidad leve (específica cerebro)
Serotonina Obesidad 5-HT2C
POMC* Obesidad
MC4* Obesidad
CRH No efecto
CCK No efecto
GLP-1 No efecto
Bombesina Obesidad leve
DIANASDROGAS
•*Mutaciones en humanos danObesidad temprana
POMC mutaciones en procesamiento (pelirojos)
MC-4 mutaciones receptor (5%)La obesidad humana es poligénica
Ahima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205
¿Qué péptidos son importantes para aumentar el apetito? Ratones K.O
Péptido KO TG sobrexpresion
NPY obesos↓ pérdida de peso, Normal No efecto*
AGRP Obesidad
MCH ↓pérdida de peso
Galanina No efecto
Opioides obesidad moderada ??
Orexinas No efecto
GABA No efectoAhima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205
Péptidos que aumentan la cantidad de comida por toma
• Neuropéptido Y (NPY)• Peptido YY (PYY)• Pancreatic Polypeptide (PP)
Todos estos péptidos para queejerzan su efecto tiene queadministrarse directamente en el SNC y no periféricamente como losque disminuyen la cantidad de comida por toma. Lo que indica quelos controladores entran en el circuito a diferentes niveles.
Péptidos que afectan a nutrientes específicos
Nutriente Aumenta Disminuye
Grasa Galanina CCK, EnterostatinaOpioides CRH
Vasopresina
Carbohidratos NPY CCKInsulina
Proteína GHRH Glucagon
Sodio Angiotensina
Consecuencias de la obesidad
• OBESIDAD favorece• Diabetes tipo 2• Hipertension• Dislipemia• Enf. Cardiovasculares• Enf. degenerativas
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Diabetes• Diabetes primaria
– Tipo I – IDDM / Juvenil – 10%.– Tipo II – NIDDM /Adulto – 80%.– MODY – 5% maturity onset -Genética
– Diabetes Gestacional
• Diabetes secundaria –Destrucción de islotes.– Infecciosa – rubeola congénita, CMV.
– Pancreatitis/tumores/Hemocromatosis.E d i tí
Tipos de diabetes y edad de diagnóstico
Edad del diagnóstico5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Tipo 2
Tipo I
MODY
MIDD
Patogénesis de diabetes tipo I
Ambientales?virus..??
Factor genéticoHLA-DR3/DR4
Deficiencia insulina severa
Destrucción cél. ß
DM tipo I
Insulitis autoinmune
Patogenésis de la diabetes tipo II
Factores AmbientalesObesidad
Defecto genéticocélula ß
Agotamientocel. ß DM tipo II
Resistencia a insulina
Déficit relativo insulina
IDDM
Secrección anormal
Defectos genéticos en la diabetes tipo2. MODY: Maturity Onset
Diabetes of the Young11%
MODYX
75%Factores de Transcripción
3%HNF1β
(MODY5)
69%HNF1α(MODY3)
3%HNF4α
(MODY1)
<1%IPF1
(MODY4)
<1%NeuroD1
14 %Glucokinasa(MODY2)
MODYGlucokinasa (MODY2)
• Rara en enfermos diabéticoshiperglicemia incidental en niños
• Glucosa en ayuno persistentemente elevada desde el nacimiento (5.5-9mmol/l)
• Poco aumento (< 3mmol/l) en sobrecargaoral de glucosa
• No obeso
• Frecuentemente asintómatico
• TESTAR A LOS PADRES!
10
HNF1α (MODY3)
• Causa más común de MODY
• Puede ser equivocadamente diagnosticada de tipo 1
• Se desarrolla entre 12-30 años
• Glucosa en ayunas puede ser normal al principio
• Gran aumento (>5mmol/l) en sobrecargaoral de glucosa
• Glicemia aumenta con la edad
• Glucosuria y normalmente no obesos
• Padres y abuelos normalmente diabéticos
Dos subtipos de MODYGlucokinasa y factores de
transcripción
0
4
8
12
16
20
0 20 40 60 80 100
Edad (años)
Glucosa(mmol/l)
..
Normal
Glucokinasa
Factor Transcripción
(HNF-1α)
Pearson, et al Diabetes 20
MODY Tipo 2 Tipo I
Independiente Si Si NoInsulina
Padres afectados 1 1-2 0-1
Comienzo < 25 años Si no usual Si
Obesidad +/- + + + +/-
Acanthosis Nigricans - + + -
AutoanticuerposICA, IA2 or GAD No No Si (>95%)
Peptido C Si Si (alto) No claro(0-1 nmol/L) (>1nmo
(<0.3 nmol/L)
Lípidos Normal HDL baja NormaTG altos
Diferenciación clínica de los tipos de diabetes
Patogenésis de la diabetes tipo II
Factores AmbientalesObesidad
Defecto genéticocélula ß
Agotamientocel. ß DM tipo II
Resistencia a insulina
Déficit relativo insulina
IDDM
Secrección anormal
GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO 2
Estudios en gemelos- 90% de concordancia en monozigotos- 15% de concordancia en dizigotos
Estudios familiares:- 25% de los diabéticos tienen un familiar diabético- En la diabetes tipo 2:
• 15% de los hijos diabéticos tienen un progenitor diabético• 50% de los hijos son diabéticos con 2 progenitores diabéticos
• 15% serán diabéticos si tienen un hermano diabético
Ninguna correlación con los genes de HLA
Causas de hiperglicemia en diabetes tipo 2
Resistencia a la insulina: Defectos en el receptor y post-receptor
Tejidos periférico(músculo, adiposo
Aumento glucosa
Páncreas
Hígado
Trastorno secrección de insulina
Aumento producciónde glucosa
XUso insuficientede la glucosa
X
11
Múltiples factores llevan al agotamiento de la función de
células β
Unger RH, Orci L. Biochim Biophys Acta. 2002;1585:202-212.
Hiperglicemia
Glicación deproteínas:
Hb1Ac
Cél - βdisfunción
ObesidadResistencia insulina
“Lipotoxicidad”(elevación de FFA, TG)
Resistina
Cross- talk del metabolismo de lípidos y carbohidratos
Nature Medicine 10, 355 - 361 (2004)
Obesidad
⇑⇓
⇑
⇑
⇓⇓
⇑ ¿compensa?
Resistencia periféricainsulina
⇑
“Ayuno”
⇑⇑ OX FFA⇑Cetogénesis
Glut 4Glut 4
GK
Orquestación de la respuesta multitisular. Papel de los diferentes
TF PPAR α, γ, δ en tejidos
¿Cómo dar cuenta de esta orquestación en diferentes tejidos ? TF y coactivadores
RX
R
PPA
R
RX
R
PPA
R
RX
R
PPA
R
Coactivador: PGC1-α
RX
R
PPA
R
Coactivador: PGC1-α
CBP
SRC Mediadores
Modificacióncromatina
HAT
HAT: histona acetil-transferasa.Acetilación de histonas dismiuye su carga positiva y abre nucleosomas para que entre RNApol II y aumenta transcripción
Programas Transcripcionales tisulares regulados por un coactivador: PPARγ coactivador
PGC-1α
PPARγ, PPARα, T3R
PGC-1α
MitocondriaBiogénesisTermogénesisUCP1
⇑ PGC-1α Ca2+contracción
Aumento de Fibras Tipo I, Biogénesis Mito
⇓ 20% PGC-1α Diabetes tipo 2
⇑ OXPHOS⇑ Mito biogen
⇑ Gluconeogenesis⇑ PEPCK⇑ G-6-Pasa
GRFOXO-1HNF-4α
⇑ PGC-1α
CREBAyuno: glucagón, β-adrenérgicosDiabetes tipo 1Diabetes tipo 2
cAMP
⇑ OX FFA⇑Cetogénesis
PPARα
Integración a nivelmuscular. Acción de PGC1-α
12
Diabetes tipo 2 complicaciones
¿Qué es el síndrome metabólico?
•Resistencia a la insulina
–Síndrome de resistencia a la insulina
•Estilo de vida: obesidad
– Síndrome metabólico
Componentes del síndrome metabólico
• Dislipidemia aterógenicas– TG, apo B, ⇑ LDL, HDL
• Hipertensión
• Resistencia a Insulina +hiperglicemia
• Estado Proinflamatorio
• Estado Protrombótico
Síndrome metabólico,Resistencia Insulina, y
Ateroesclerosis
MacFarlane S et al. J Clin Endocrinol Metab.2001;86:713-718.
Hiperinsulinemia/hiperproinsulinemia
Intolerancia
Glucosa
Aumento de triglicérido
s
Disminución de colesterol HDL
HipertensiónDisfunción endotelial
LDL aumentada
AterosclerosisEnfermedad
cardiovascular
Aumento dePAI-1, TNFαDisminución
deAdiponectina
Resistencia insulina
Obesidad: El tejido adiposo contribuye aal síndrome metabólico
• Adiponectina (⇓ ⇓ en obesos)(Proteína 30kDa) relacionada con el complemento. Secreción estimulada por
la insulina. Efectos:– Implicada en la regulación de la distribución de nutrientes– Antiinflamatorio y antiaterogénico
• Niveles circulantes ⇓ en obesos• ¿¿Clave de la conexión obesidad/ aterosclerosis??
• Angiotensinógeno (⇑ en obesos)Sustrato de la renina en el sistema renina-angiotensina regulador de la
tensión arterial. Niveles de angiotensinógeno ⇑ en obesos¿¿ factor clave en la asociación obesidad/HTA ??
• Inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) (⇑ ⇑ en obesos) Inhibe la transformación de plasminógeno en plasmina, capaz de degradar los coágulos de fibrina y por tanto promueve la coagulación.
• Niveles ⇑ ⇑ en obesos• ¿determinante de la alta incidencia de tromboembolias?
Historia Natural de la diabetes tipo 2
AlteracióntoleranciaGlucosa
Hiperglicemia
Complicaciones
GenéticosAmbiente•nutrición• obesidad•ejercicio
Comienzo
diabetes
CegueraFracaso Renal
AteroesclerosisEnf. coronariaAmputación miembro
RetinopatiaNefropatíaNeuropatía
Resistencia InsulinaHiperinsulinemiaHipertensiónAumento HDL-CAumento TG
Incapacidad
Muerte
Tratamiento de la obesidad• Debería ser realizado por un equipo multidisciplinario compuesto por médicos, nutricionistas, kinesiólogos y psicólogos.
1.-Dieta.
2.-Modificaciones conductales.
3.-Ejercicio.
4.-Fármacos.
13
Farmacología Obesidad
• Anorexigenos catecolamínicosy serotoninérgicos.
• Efedrina-cafeína.
• Fluoxetina.
• Beta 3 adrenérgicos.
• Sibutramina
Efedrina y cafeína
• Aumentan gasto energético
• Aumentan ritmo cardíaco
• 25 a 40 % de pérdida de peso
• OJO HIPERTENSION
Sibutramina• Inhibe la recaptación de serotonina y epinefrina, aumentando la saciedad e incrementando el gasto energético por aumento de la termogénesis. O O
Fluoxetina (Prozac)
• Inhibe la recaptación de serotonina en sinaptosomas y en plaquetas
• Anti-depresivo y anti-bulímico
Orlistat
• Inhibe la lipasa pancreática que disminuye la hidrólisis de triglicéridos en el intestino y la absorción de grasas y vitaminas liposolubles.
Tratatamiento de Diabetes tipo 2• Anti-diabéticos orales 1. Sulfonilureas y meglitinides –aumentan niveles de insulina2. Metformin – inhibegluconeogenesis y glicogenolisishepática y mejoran sensibilidad a insulina
3. Thiazolidinedionas – ligandos dePPARγ suprimen las expresión de determinados genes y bajantriglicéridos
14
Prevención de diabetes tipo 2 por Troglitazona
P=0.005
TRIPOD=Troglitazone in the Prevention of Diabetes.
Buchanan TA. ADA. 2001.
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Facc
ión
de p
acie
ntes
con
di
abet
es
0 10 20 30 40 50 60
Meses de ensayo
Placebo
Troglitazona
Tratatamiento de Diabetes tipo 2• Anti-diabéticos orales 1. Sulfonilureas y meglitinides –aumentan niveles de insulina2. Metformin – inhibegluconeogenesis y glicogenolisishepática y mejoran sensibilidad a insulina
3. Thiazolidinedionas – ligandos dePPARγ suprimen las expresión de determinados genes y bajantriglicéridos4. Acarbosa – reducción absorción de carbohidratos. Glucobay5 Terapia combinada es lo mejor
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Si la Troglitazona, es un ligando de PPARγ, y activa la captación de LDLOxidada ( ⇑ CD36) ¿no aumentaríamos la incidencia de ateroesclerosisen diabéticos al tratarlos con esta droga?