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8/9/2019 Erwin Chiquete. Inmunologa del melanoma
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Inmunologa en el
melanoma
Dr. en C. Erwin ChiqueteMedicina InternaBiologa Molecular en Medicina
O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara C.U.C.S.
8/9/2019 Erwin Chiquete. Inmunologa del melanoma
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Objetivos
Describir la neoplasia conocida como
melanoma.
Discutir la importancia del melanoma comoproblema de salud.
Describir la fisiopatologa molecular del
melanoma.
Referir los mecanismos de la respuesta
inmune normal y alterada en presencia del
melanoma.
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Definicin
8/9/2019 Erwin Chiquete. Inmunologa del melanoma
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Los melanomas son neoplasias
originadas de los melanocitos.
Los melanocitos son clulas que
derivan de la cresta neural (ectodermo)y que residen en la epidermis y en
algunas ocasiones en la dermis.
Definicin
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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Definicin
Melanocito normal
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El melanoma puede originarse a
partir de virtualmente cualquierepitelio tegumentario (piel y
mucosas), incluyendo los cuerpos
coroideos.
Sin embargo, el melanoma
cutneo es el ms comn.
Definicin
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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Melanoma coroideo maligno
Diagnstico
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Existen cuatro tipos bsicos de
melanoma cutneo: De diseminacin superficial.
Lntigo maligno.
Lentiginoso acral.
Nodular.
Definicin
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Definicin
Melanoma cutneo maligno
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Epidemiologa
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Epidemiologa
En Mxico, de 1988 a 1999 se
reportaron 3 975 defunciones atribuidasal melanoma cutneo maligno, con un
promedio anual de 210 casos.
De estas muertes, 54%correspondieron al gnero masculino y
46% al femenino.
Mxico
Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncologa. 2000
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Epidemiologa
Si bien se considera que en Mxico el
riesgo de melanoma es bajo, ha mostradoun patrn ascendente.
En el periodo de 1982 a 1988 se
reportaron 267 casos nuevos por ao. Encambio en el periodo de 1993 a 1998 se
reportaron 937 casos nuevos, anualmente.
Mxico
Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncologa. 2000
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Diagnstico
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DiagnsticoLas manchas hipercrmicas o
lesiones pigmentarias de la piel seencuentran entre los hallazgos ms
comunes en la exploracin fsica.
El reto es distinguir las lesionesbenignas (ej. lunares) de los
melanomas.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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DiagnsticoEn la prctica clnica suele
escaparse el diagnstico de unmelanoma debido a que en ocasiones
no se realiza una exploracin fsica
completa, que implique la inspeccinde zonas de la piel usualmente
cubiertas por ropa.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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Asimetra
Bordes
Color
Dimetro
MalignoBenigno
Simtrico Asimtrico
Bordes irregularesBordes regulares
Un tono Varios tonos
< 6 mm 6 mm
Criterios
ABCD
Evolucin
Un quinto criterio se
ha agregadorecientemente, que
enfatiza el cambio
en el aspecto que
puede sufrir un nevobenigno hacia su
transformacin en
un melanoma.
Abbasi NR, et al. JAMA. 2004
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Diagnstico
Melanoma
(todos los criterios presentes)
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CriterioSensibilidad
(%)
Especificidad
(%)
A 57 72
B 57 71
C 65 59
D 90 63
E 84 90BCD 100 98
Todos 43 100
Diagnstico
Abbasi NR, et al.JAMA
. 2004
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Diagnstico
Melanoma amelantico
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Melanoma nodular
Diagnstico
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Melanoma de diseminacin superficial
Diagnstico
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Melanoma metasttico
Diagnstico
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DiagnsticoToda lesin hiperpigmentaria
sospechosa de ser melanoma (por loscriterios ABCDE) es candidata para
biopsia.
Una biopsia excisional que abarque2-3 mm de tejido sano es aceptable y
puede ser teraputica.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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Diagnstico
En casos en que la reseccincompleta no es posible (ej. en zonas
en las que la desfiguracin es un
riesgo), se puede practicar biopsia
incisional, pero nunca un raspado.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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Fisiopatologa
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Fisiopatologa
El factor ambiental ms relacionadoal desarrollo del melanoma cutneo
maligno es la exposicin crnica
intermitente a los rayos solares UV-B
(espectro de 290-320 nm).
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FisiopatologaLos rayos solares UV-B pueden
originar un melanoma debido a que:
Daan directamente al ADN de las clulas
expuestas, provocando mutaciones.
Estimulan la produccin de factores de
crecimiento, que aceleran la proliferacin.
Debilitan la respuesta inmune en la piel.
Promueven la sntesis de especies reactivas
de oxgeno que daan al ADN y suprimen la
apoptosis.
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FactorRiesgo
relativo
Fuerte historia familiar 35-70
Dbil historia familiar 3
Lunares benignos mltiples 11
Lunares atpicos mltiples 11
Melanoma previo 8.5
Otro cncer de piel previo 2.9
Receptores de transplantes 3
SIDA 1.5
Piel tipo I (se quema, no broncea) 1.7
Pecas 2.5
Ojos azules 1.6
Pelo rojo 2.4
Quemaduras solares de segundo grado 2.5
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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L
unares benignos mltiples
Fisiopatologa
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Fisiopatologa
Especialmente se han identificado dos
genes cuyas mutaciones confieren un
riesgo del 60% al 90% de presentar
melanoma cutneo maligno en algn
momento de la vida.
Estas mutaciones son en los genesCDKN2A (p16) y CDK4.
No se recomienda el tamizaje gentico.
Tsao H, et al. New EnglJMed. 2004
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Fisiopatologa
El melanoma es el resultado de
mutaciones acumuladas en el genoma
del melanocito.
Estas mutaciones le confieren
gradualmente a la clula su proliferacin
desregulada y posteriormente suscaractersticas de evasin de la
respuesta inmune, invasin y metstasis.
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Fisiopatologa
Las alteraciones genticas iniciales que
conducirn a un melanoma maligno son
alteraciones del ciclo celular normal delmelanocito, que lo lleva a proliferacin
desmesurada.
El ciclo celular es todo lo que hace una
clula entre una divisin (ej. mitosis) y la
siguiente.Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
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FisiopatologaCiclo celular normal
INICIO
G1 G2S M
SG1 G2 M
Cinasa
(Cdk)
Ciclina G1
CiclinasG1
Cinasa
(Cdk)
Ciclina M
Ciclinas
mitticas
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FisiopatologaCiclo celular normal
Si la clula no puedereparar el dao al DNA
entonces se suicida, es
decir, se desencadena la
maquinaria enzimtica quela lleva a apoptosis.
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Fisiopatologa
Dao al ADN ymutaciones gnicas
Nada
Hiperproliferacin
Cncer
Muerte celular
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Fisiopatologa
Hiperproliferacin
Mutaciones gnicas
Evasin de la respuesta inmune
Mutaciones gnicas
InvasinMutaciones gnicas
Metstasis
Resistencia a
agentes
antineoplsicos
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Fisiopatologa
A pesar de que puede existir una
fuerte predisposicin gentica al
melanoma, la mayora de las
mutaciones que finalmente presenta el
melanoma maligno son adquiridas.
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Fisiopatologa
Las mutaciones adquiridas ocurren todos
los das por simple azar, pero se puede
aumentar la probabilidad de que ocurran con
factores como la radiacin UV-B.
Una vez que se adquieren cierto nmero
de mutaciones y que se ha evadido al
sistema de vigilancia inmune, la malignidad
comienza su camino.
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Fisiopatologa
El melanocito neoplsico produce
ciertas protenas normales en grandescantidades, o bien, produce protenas
que normalmente no debe sintetizar.
Estas protenas son factores decrecimiento, enzimas, protenas de
sealizacin intracelular, etc.
Qu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?
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Fisiopatologa
Estas protenas son de hecho
antgenos que han sido usados como
marcadores que distinguen al
melanoma de otras neoplasias, as
como blancos moleculares en eltratamiento de este cncer.
Qu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?
Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
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FisiopatologaQu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?
Las protenas expresadas de forma
anormal por el melanoma y que leconfieren sus caractersticas son,
hasta el momento descritas:
ras. Estimula la proliferacin. N-rasmutado est presente hasta en el 60% de
todos los melanomas.Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
Chin L, et al. Gene Develop. 1998
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FisiopatologaQu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?
c-myc. Hiperproliferacin y anclaje a lamatriz extracelular.
c-ret. Melanognesis anormal.
p16. Producto del gen CDKN2. Es un
importante gen supresor de tumores. Suinactivacin (ej. delecin) se ha reportado
en 40% a 80% de los melanomas.
Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
Chin L, et al. Gene Develop. 1998
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De diseminacin superficial.
Lntigo maligno.
Lentiginoso acral.
Nodular.
Crecimiento
radial inicial.Curso
relativamente
lento
Crecimientovertical desde
el inicio.
Metstasis
temprana.
Fisiopatologa
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
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Fisiopatologa
El espesor del tumores el mejor indicador
pronstico del comportamiento del
melanoma, seguido por la presencia delmelanoma en ganglio linftico centinela.
Los tumores de 3.5 mm se
reduce a 35%.
Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
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Fisiopatologa
Melanoma metasttico en ganglio centinela
(tincin inmunohistoqumica para S100)
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Fisiopatologa
En el desarrollo de su fenotipo
maligno, el melanoma expresa
protenas de adhesin que le dan la
capacidad de adherirse a sitios lejanos
distintos de la piel, as como enzimas
que le ayudan a brirse paso entre lostejidos que invade.
Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
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Fisiopatologa
Estas protenas de adhesin y
enzimas proteolticas son, entre otras:
ICAM-1.
MUC18.
Ganglisidos (GM2, GM23, GD2 y GD3.
Colagenasas, enzimas fibrinolticas, etc.
Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
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Fisiopatologa
Tambin secreta factores de
crecimiento como:
TGFE. TGFF.
PDGF.
IL-8.
MSHSauter ER, et al. MolCarcinog. 1998
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Respuesta inmune
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Inmunologa
Normalmente, cuando aparece un
melanocito neoplsico, comienza a
expresar antgenos quedesencadenan una respuesta inmune.
As, clulas como los linfocitos T
CD8+, clulas dendrticas y clulas NK
(entre otras), se encargan de darle
muerte a las clulas del melanoma.
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Inmunologa
Sin embargo, para que los
melanocitos anormales puedan ser
destruidos, se requiere de lapresentacin de antgenos en el
contexto del HLA de clase I.
De no darse esta presentacin de
antgenos, el melanocito escapar a la
eliminacin por el sistema inmune.
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Inmunologa
Por desgracia, con el tiempo se
inactiva la expresin de las molculasde HL A de clase I (sobretodo HLA-
A2), de tal forma que la clula
cancerosa ya no presenta esacredencial de identificacin que la
distingue como clula anormal.
Entonces por qu se escapa de la respuesta inmune?
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Inmunologa
HLA-A2
Linfocito CD8+
Melanocito transformado
Antgeno tumoral
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Inmunologa
Las personas que tienen un
melanoma que an expresa HLA-A2tienen una mayor probabilidad de
responder al tratamiento convencional
y a las vacunas con conjugados de
antgenos tumorales.
Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
Falus A, et al. Trends Immunol. 2001
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Inmunologa
La identificacin molecular de
antgenos tumorales ha permitido eldiseo, desarrollo y la aplicacin
clnica de vacunas contra el cncer.
El melanoma es de hecho elprototipo de este tipo de manejo.
Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
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Inmunologa
Actualmente se cuenta con resultados
de estudios clnicos en fase II y III, as
como otros an en marcha que arrojanresultados alentadores.
Se usa la vacunacin para personas
que padecen del melanoma, no paraprevenirla aparicin del mismo. Es decir,
son parte de la terapia adyuvante del
melanoma.
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Inmunologa
Se emplean antgenos solos o biencombinaciones de stos, con
adyuvantes de la respuesta inmune,
como la vacuna BCG.
Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
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Inmunologa
Algunos antgenos usados en las
distintas vacunas son:
MART-1.
gp100.
Tirosinasa.
GM2 o GD3.
Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
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InmunologaTratamiento
El tratamiento de un melanoma
consiste en la extirpacin quirrgica de
la lesin.
Para disminuir la probabilidad de
residiva en melanomas de bajo grado,se usa la terapia adyuvante, con
inmunomoduladores.
8/9/2019 Erwin Chiquete. Inmunologa del melanoma
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InmunologaTratamiento
El tratamiento adyuvante actualmente
aceptado consiste en la administracin
de interfern alfa 2a o 2b (IFNE-2a, IFN
E-2b).
Esta protena favorece la presentacinde antgenos tumorales y el ataque de
las clulas tumorales por el sistema
inmune.
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InmunologaTratamiento
Se ha utilizado interleucina 2 (IL-2) en
conjuncin con IFN E-2b para aumentarlas probabilidades de supervivencia y de
vida libre de enfermedad.
Sin embargo, su uso an no est
aceptado para la prctica clnica regular.
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Gracias