La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades Espectro clı ´nico de las manifestaciones cuta ´ neas de la fiebre mediterra ´ nea familiar Clinical spectrum of cutaneous manifestations in familial Mediterranean fever Marı ´a Leiva-Salinas, Laura France ´ s-Rodrı ´guez e Isabel Betlloch-Mas * Servicio de Dermatologı ´a, Hospital General de Alicante, Alicante, Espan ˜a Introduccio ´n La fiebre mediterra ´ nea familiar (FMF) es la enfermedad autoinflamatoria ma ´s frecuente tanto en el mundo como en Espan ˜a 1 . Afecta predominantemente a los paı ´ses de la cuenca mediterra ´ nea oriental, especialmente a judı ´os no-ashkenazi, a ´ rabes, armenios y turcos 1,2 . Es considerada una enfermedad monoge ´ nica autoso ´ mica recesiva caracterizada por episodios recurrentes de corta duracio ´n (6-72 h) de fiebre y serositis (peritonitis, pleuritis, artritis), acompan ˜ ados en ocasiones de lesiones cuta ´ neas de tipo erisipela (LCE) 2 . Los pacientes esta ´n asintoma ´ ticos entre brotes aunque se puede encontrar evidencia bioquı ´mica de inflamacio ´ n. En 1997 se tipifico ´ el gen responsable de la misma, llamado «Marenosin-encoding fever gene» (MEFV), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.39) que codifica a la proteı ´na pirina o marenostrina 3 . Esta proteı ´na se expresa principal- mente en granulocitos, monocitos, ce ´ lulas dendrı ´ticas y fibroblastos de la piel, peritoneo y membrana sinovial 2 . Esta ´ implicado en la regulacio ´n de la respuesta inmunitaria innata a trave ´s de la regulacio ´n inhibitoria de produccio ´n de IL-1b 4 . Un de ´ ficit en su funcio ´n dara ´ lugar a una sobreproduccio ´n de IL-1b provocando una inflamacio ´n descontrolada. El diagno ´ stico de la enfermedad se basa en los ante- cedentes familiares y las manifestaciones clı´nicas 2,5 . Los criterios clı´nicos de Tel Hashomer fueron propuestos en 1997 en Israel y son ampliamente aceptados (tabla 1) 6 . Ası ´ mismo, el estudio gene ´ tico con deteccio ´n de 2 mutaciones en el gen MEFV confirmarı ´a el diagno ´ stico y se suele reservar para los casos dudosos. La colchicina es el tratamiento de eleccio ´n para la prevencio ´n de los brotes y del desarrollo de amiloidosis AA, la complicacio ´n ma ´s temible de la enfermedad que puede ser fatal 2,6,7 . Por lo tanto, un diagno ´ stico precoz es fundamental para una instauracio ´n ra ´ pida del trata- miento. Espectro clı´nico de la fiebre mediterra ´ nea familiar Aunque los casos tı´picos de FMF se caracterizan por brotes febriles de duracio ´n y periodicidad variable, asociados a dolor abdominal, dolor tora ´ cico, monoartritis y exantema erisipe- loide, existen formas atı ´picas en las que los brotes se prolongan un mes, el dolor abdominal se presenta sin fiebre, o la monoartritis es la u ´ nica manifestacio ´ n. Por ello en muchas ocasiones es una enfermedad infradiagnosticada, que se confunde con vasculitis siste ´ micas, artritis se ´ pticas u otras enfermedades reumatolo ´ gicas. El reconocimiento de estas formas tiene gran intere ´s porque el tratamiento precoz con colchicina protege del desarrollo secundario de amiloi- dosis y por tanto se ha propuesto que la FMF deberı´a incluirse en el diagno ´ stico diferencial de las artropatı´as inflamatorias cro ´ nicas o las vasculitis siste ´ micas donde el tratamiento con corticoides controla solo parcialmente el cuadro clı ´nico y los reactantes de fase aguda 8 . p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 3 ; 2 8 ( 9 ) : 5 3 1 – 5 3 5 * Autor para correspondencia. Correo electro ´ nico: [email protected](I. Betlloch-Mas). PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel 0213-9251/$ – see front matter # 2013 Elsevier Espan ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2013.05.008
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La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades
Espectro clınico de las manifestaciones cutaneasde la fiebre mediterranea familiar
Clinical spectrum of cutaneous manifestations in familialMediterranean fever
Marıa Leiva-Salinas, Laura Frances-Rodrıguez e Isabel Betlloch-Mas *
Servicio de Dermatologıa, Hospital General de Alicante, Alicante, Espana
p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 3 ; 2 8 ( 9 ) : 5 3 1 – 5 3 5
PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel
Introduccion
La fiebre mediterranea familiar (FMF) es la enfermedad
autoinflamatoria mas frecuente tanto en el mundo como en
Espana1. Afecta predominantemente a los paıses de la cuenca
mediterranea oriental, especialmente a judıos no-ashkenazi,
arabes, armenios y turcos1,2.
Es considerada una enfermedad monogenica autosomica
recesiva caracterizada por episodios recurrentes de corta
duracion (6-72 h) de fiebre y serositis (peritonitis, pleuritis,
artritis), acompanados en ocasiones de lesiones cutaneas de
tipo erisipela (LCE)2. Los pacientes estan asintomaticos entre
brotes aunque se puede encontrar evidencia bioquımica de
inflamacion.
En 1997 se tipifico el gen responsable de la misma, llamado
«Marenosin-encoding fever gene» (MEFV), situado en el brazo
corto del cromosoma 16 (16p13.39) que codifica a la proteına
pirina o marenostrina3. Esta proteına se expresa principal-
mente en granulocitos, monocitos, celulas dendrıticas y
fibroblastos de la piel, peritoneo y membrana sinovial2. Esta
implicado en la regulacion de la respuesta inmunitaria innata
a traves de la regulacion inhibitoria de produccion de IL-1b4.
Un deficit en su funcion dara lugar a una sobreproduccion de
IL-1b provocando una inflamacion descontrolada.
El diagnostico de la enfermedad se basa en los ante-
cedentes familiares y las manifestaciones clınicas2,5. Los
criterios clınicos de Tel Hashomer fueron propuestos en
1997 en Israel y son ampliamente aceptados (tabla 1)6.
* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected] (I. Betlloch-Mas).
0213-9251/$ – see front matter # 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos loshttp://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2013.05.008
Ası mismo, el estudio genetico con deteccion de 2
mutaciones en el gen MEFV confirmarıa el diagnostico y se
suele reservar para los casos dudosos.
La colchicina es el tratamiento de eleccion para la
prevencion de los brotes y del desarrollo de amiloidosis
AA, la complicacion mas temible de la enfermedad que
puede ser fatal2,6,7. Por lo tanto, un diagnostico precoz
es fundamental para una instauracion rapida del trata-
miento.
Espectro clınico de la fiebre mediterranea familiar
Aunque los casos tıpicos de FMF se caracterizan por brotes
febriles de duracion y periodicidad variable, asociados a dolor
abdominal, dolor toracico, monoartritis y exantema erisipe-
loide, existen formas atıpicas en las que los brotes se
prolongan un mes, el dolor abdominal se presenta sin fiebre,
o la monoartritis es la u nica manifestacion. Por ello en
muchas ocasiones es una enfermedad infradiagnosticada,
que se confunde con vasculitis sistemicas, artritis septicas u
otras enfermedades reumatologicas. El reconocimiento de
estas formas tiene gran interes porque el tratamiento precoz
con colchicina protege del desarrollo secundario de amiloi-
dosis y por tanto se ha propuesto que la FMF deberıa incluirse
en el diagnostico diferencial de las artropatıas inflamatorias
cronicas o las vasculitis sistemicas donde el tratamiento con
corticoides controla solo parcialmente el cuadro clınico y los
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asociadas con la mutacion M694 V en homocigosis que se
correlaciona con un fenotipo mas grave, con fiebre mas
elevada y mayor riesgo de amiloidosis AA9,12,19. No obstante,
los pacientes con LCE como la primera manifestacion de la
enfermedad sin otros sıntomas sistemicos presentan una
enfermedad mas leve, de comienzo tardıo y con una menor
frecuencia de mutaciones en homocigosis de M694 V12.
Cuando las LCE aparecen como la u nica manifestacion de la
enfermedad suponen un autentico desafıo diagnostico. El
origen etnico concordante, la remision espontanea de los
episodios y los casos con lesiones bilaterales constituyen
pistas diagnosticas importantes. El tratamiento de eleccion es
la introduccion de colchicina o el aumento de su dosis y el
reposo.
VasculitisLas vasculitis son mas frecuentes en los pacientes afectados
de fiebre mediterranea familiar. Se ha propuesto que el
incremento de la citocina proinflamatoria IL-1b podrıa ser
el origen de los fenomenos vasculıticos mediante la induccion
de la expresion de moleculas de adhesion y activacion de
celulas endoteliales mediadas por receptores. Se desconoce la
razon por la que solo desarrollan vasculitis una minorıa de
pacientes20. Se ha detectado una incidencia claramente
aumentada de pu rpura de Schonlein-Henoch (PSH) y poliar-
teritis nudosa (PAN) en los pacientes con FMF en comparacion
con la poblacion general20,21.
La PSH es la vasculitis sistemica mas frecuente en los
pacientes con FMF detectada en un 2,7-48% de los ninos
afectados por esta enfermedad segu n las series22,23, siendo
su prevalencia en la poblacion pediatrica general del 0,8%. Se
trata de una vasculitis de pequeno vaso que afecta
principalmente a ninos, caracterizada por lesiones purpu -
ricas de predominio en glu teos y extremidades inferiores,
dolor abdominal, hemorragia digestiva, artritis y dano renal
(fig. 2). Los hallazgos anatomopatologicos consisten en una
vasculitis leucocitoclastica con observacion mediante IFD
de depositos de IgA en las paredes de los vasos. Algunos
autores indican que en pacientes pertenecientes a grupos
etnicos de riesgo para el desarrollo de FMF diagnosticados de
PSH se deberıa hacer una anamnesis dirigida a sıntomas
propios de la FMF20.
Figura 2 – Nodulos purpuricos palpables de distribucion en
nalgas y miembros superiores en una nina de 4 anos
diagnosticada de purpura de Scho nlein-Henoch.
La PAN es una rara vasculitis de vasos mediano calibre,
que afecta a adultos con una edad comprendida entre 40 y
60 anos. Se asocia a sıntomas constitucionales como fiebre,
mialgia, dolor abdominal, hipertension, neuropatıa y se
observan aneurismas. En la piel se presenta como lesiones
livedoides o nodulos purpu ricos de predominio en piernas y
los datos anatomopatologicos consisten en vasculitis arte-
rial neutrofılica en la grasa subcutanea. Cuando coexiste
con la FMF, suele aparecer en edades mas tempranas, se
suele complicar mas frecuentemente con un hematoma
perirrrenal y la enfermedad parece menos agresiva20.
Se ha senalado la asociacion de la FMF con una entidad
llamada «proctacted febrile mialgia» caracterizada por mialgia
intensa, fiebre alta, dolor abdominal, diarrea, artritis o
artralgia y lesiones purpu ricas transitorias20.
Aunque es controvertido, tambien se ha propuesto su
asociacion con la enfermedad de Behcet (EB) y se ha descrito
que los pacientes con EB pueden tener una frecuencia
aumentada en el gen MEFV20.
PaniculitisSe han publicado 3 casos de paniculitis neutrofılica
coexistiendo con lesiones de LCE en pacientes que tenıan
una larga historia de enfermedad y 2 de ellos estaban siendo
dializados por fallo renal5,24. Se observo vasculitis en un
caso24.
Ası mismo, se han comunicado 3 casos de eritema nudoso,
en los que no se realizo biopsia9,25, Consideramos que en estos
pacientes un diagnostico clınico no es suficiente y serıa
necesaria la biopsia de los nodulos subcutaneos para una
mejor caracterizacion de estas lesiones.
Recientemente hemos tenido la oportunidad de ver el caso
de una nina que curso como una paniculitis inflamatoria
aguda recurrente febril, con histologıa de paniculitis lobulillar
neutrofılica,en la que finalmente se detecto la mutacion
M694 V del gen MEFV en heterozigosis y respondio de manera
espectacular a la colchicina26.
Eritema difuso en palmas y caraEn el 15-18% se observaron eritemas de predominio en cara,
tronco y extremidades9,10. Dos pacientes presentaron eritema
difuso en las palmas y plantas seguido de descamacion que
simulaba a una enfermedad de Kawasaki10.
Lesiones ampollosasSe han descrito 2 casos de FMF que asociaban lesiones
ampollosas coincidiendo con los brotes de la enfermedad; se
observo una ampolla subepidermica e infiltracion de neu-
trofilos y polvo nuclear sin vasculitis. Se ha postulado que la
invasion de neutrofilos y consecuente activacion de las
citocinas proinflamatorias podrıa afectar a la cohesion normal
de los queratinocitos10.
Erupciones purpu ricasSe han comunicado lesiones purpu ricas no especıficas de
predominio en cara, tronco y extremidades que eran
asimtomaticas y desaparecieron en 1-3 semanas en un
3,5-26% de los pacientes9,10. Serıan necesarios mas estudios
con analisis anatomopatologico para tipificar este tipo de
erupciones.
Figura 3 – Ulcera oral recidivante en una paciente de 32
anos con sospecha de fiebre mediterranea familiar.
Puntos clave
1. La fiebre mediterranea familiar es la enfermedad autoin-
flamatoria mas frecuente y se caracteriza por episodios
recurrentes de fiebre, serositis y lesiones de tipo erisipela.
2. Las lesiones erisipelioides consisten en placas eritemato-
sas, infiltradas, con bordes bien definidos, calientes, dolor-
osas a la palpacion situadas en la parte anterior de la pierna
o el dorso del pie y que se resuelven en 48-72 h.
3. Los pacientes con FMF tienen un riesgo aumentado de
presentar vasculitis, principalmente PSH y PAN.
4. Los neutrofilos son un marcador de autinflamacion en la
FMF que pueden dar lugar a un espectro de dermatosis
neutrofılicas asepticas.
5. La colchicina es el tratamiento de eleccion y una instaura-
cion precoz del mismo permite la prevencion secundaria
de amiloidosis AA.
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Edema en palmas y cara
Se ha descrito edema localizado mas frecuentemente en
palmas de manos y cara autolimitado que imita a edema
angioneurotico en el 10-17% de los pacientes9,10.
Ulceras orales recurrentesKone Paut et al.9 encontraron un 10% de u lceras bucales
recurrentes y ninguna u lcera genital (fig. 3). En este sentido, se
abre de nuevo el debate sobre una conexion genetica entre la
FMF y EB que queda au n por dilucidar.
Escroto agudo
Los episodios de escroto agudo estan presentes en aproxi-
madamente un 7% de los pacientes. Observarıamos eritema y
edema escrotal asociado a dolor intenso. Es un cuadro
autolimitado con una duracion entre 3 y 72 h. Las claves
para sospechar que estamos ante un episodio de FMF y no una
torsion testicular son su inicio progresivo acompanado de
fiebre en pacientes pertenecientes a un grupo etnico de riesgo
con antecedentes familiares de FMF. No obstante, conside-
ramos recomendable la valoracion de estos cuadros por
especialistas acostumbrados a esta enfermedad por el riesgo
de necrosis testicular que conllevarıa un diagnostico erroneo.
Se ha indicado la inflamacion de la tu nica vaginalis como
causa de este fenomeno. Una sospecha de FMF permite
cirugıas innecesarias, recurrencias e instauracion de trata-
miento con la consecuente prevencion secundaria de ami-
loidosis27.
MiscelaneaExisten otras manifestaciones aisladas que se han publicado
en relacion con la FMF. Ası, se ha descrito el caso de un
paciente que presento, con anterioridad al inicio de la FMF,
un u nico episodio de fenomeno de Raynaud que afectaba las
manos y los pies que duro 3 dıas sin recurrencias; 3 pacientes
presentaron psoriasis9. Se ha descrito un paciente con
urticaria9 y FMF, uno de ellos presentaba una urticaria cronica
confirmada con estudio genetico pero que se nego a iniciar
tratamiento con colchicina. Se han mencionado 2 casos de
existencia concominante de FMF y vitıligo que no se
relacionaba con los brotes de la enfermedad y es considerado
con los autores como una coincidencia, aunque se plantean un
posible mecanismo autoinmune o autoinflamatorio comu n28.
Se han senalado 2 casos de sındrome de Sweet coexistiendo
con FMF. Los autores consideran que este sındrome podrıa
representar el continuo de un mismo espectro de reacciones
inflamatorias neutrofılicas y, por lo tanto, no ser una mera
coincidencia17,29.
Finalmente, existen casos polimorfos en los que coexisten
mu ltiples manifestaciones cutaneas en el mismo paciente con
FMF como es el caso de un nino de 4 anos en el que la
enfermedad se manifesto con unas lesiones de tipo erisipela,
queilitis, lesiones purpu ricas, edema de manos, pies y cara con
posterior descamacion asociado a fiebre y dolor abdominal. Se
detecto una mutacion en homocigosis para M694 V y las
lesiones cutaneas mejoraron con colchicina30.
Tratamiento
La colchicina es el tratamiento de eleccion para la prevencion
de brotes y de la amiloidosis AA. Ası mismo, se ha demostrado
su efectividad para el tratamiento de las lesiones cutaneas
(p < 0,01)10.
Existe un 5-10% de los pacientes que no son respondedores
a la colchicina o presentan toxicidad. Se han publicado
algunos casos de respuesta al tratamiento con anakinra, la
forma recombinante humana del antagonista del receptor de
IL-1, y al canakinumab, anticuerpo IgG1 humano dirigido
especıficamente a IL-1b, en estos pacientes4,31.
En estos pacientes tambien tiene especial interes el realizar
un adecuado consejo genetico mediante el calculo de la
probabilidad de tener un hijo afectado.
Conclusiones
Las lesiones de tipo erisipela son las manifestaciones cutaneas
mas especıficas de la FMF. No obstante, los pacientes con FMF
pueden tener lesiones cutaneas muy polimorfas que espe-
ramos se puedan caracterizar mejor en un futuro. Con la
tipificacion del gen MEFV se ha observado un espectro clınico
aumentado de la enfermedad con manifestaciones clınicas
tanto sistemicas como cutaneas atıpicas8,32, por lo que serıa
necesario aumentar la sospecha clınica ante cuadros clınicos
recurrentes e inexplicables.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu n conflicto de intereses.
b i b l i o g r a f i a
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