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Farmacología de Tiroides
OSCAR GUTIÉRREZ M., MD., MSC
Cali
2012
En 1891 George Redmayne Murray (1865-1939) trató con éxito una
paciente con mixedema inyectándole un extracto de tiroides de oveja
Tiroxina (T4)
Triyodotironina (T3)
HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas se sintetizan fuera de las células
I-
I-
Las células del tiroides captan yoduro
I-
I-
I-
Las células del tiroides captan yoduro
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I-
I-
I- I0
El yoduro es oxidado por un enzima
I-
I-
I- I0
OH
Las células sintetizan la proteína tiroglobulina
I-
I-
I- I0
OH
El yodo se añade a la tiroglobulina
OH
OH
tirosina
El aminoácido tirosina está en el interior del folículo
formando parte de una proteína
OH
OH
I I
I I
Se añade yodo a los residuos de tirosina
OH
I
OH
I I
Los residuos de tirosina se unen dos a dos
I
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OH
I
OH
I I
Los residuos de tirosina se unen dos a dos
I
OH
I
OH
I I
Los residuos de tirosina se unen dos a dos
I
OH
I
OH
I I
Los residuos de tirosina se unen dos a dos
I
O
I
OH
I I
Los residuos de tirosina se unen dos a dos
I
La proteína se rompe liberando la hormona T4
O
I
OH
I I
T4
I
O
I I
I I
Las células captan porciones de tiroglobulina
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4
O
I I
I I
Las células captan porciones de tiroglobulina
O
I I
I I
Las células captan porciones de tiroglobulina
O
I I
I I
Las células captan porciones de tiroglobulina
O
I I
I I
La tiroglobulina se hidroliza liberando las hormonas
tiroideas
O
I I
I I
O
I
OH
I I
T4
I
La tiroglobulina se hidroliza liberando las hormonas
tiroideas
O
I I
I
O
I
OH
I
T3
I
La tiroglobulina se hidroliza liberando las hormonas
tiroideas
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O
I I
I
O
I I
I I
T3 T3
Las hormonas tiroideas son liberadas
Glucosa
Ácidos grasos
energía
Las hormonas tiroideas ajustan el nivel de actividad
basal de las células, como el “ralenti” de un coche
Glucosa
Ácidos grasos
energía
T3, T4
Las hormonas tiroideas ajustan el nivel de actividad
basal de las células, como el “ralenti” de un coche
T3, T4
T3, T4 T3, T4
receptor
Las hormonas tiroideas se unen a receptores intracelulares
y modifican la expresión de genes en el núcleo celular
Efectos de las hormonas tiroideas:
Actividad de la bomba de sodio-potasio
Consumo de oxígeno, hidratos de carbono y de
lípidos
Degradación de proteínas
AUMENTO DE:
Actividad del sistema nervioso simpático
Producción de calor
TRH
TSH
T3, T4
La síntesis de hormonas tiroideas está controlada por el
hipotálamo a través de la hipófisis
inhibición
inhibición
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En el plasma, la mayor parte de las hormonas tiroideas
están unidas a proteínas
T4 T3
T4
T4
T3
T3
T3
T3
T3 T3 T4
T4
T4
T3
T4 T3
T4
T3 T3
T4
T3
T4
T3
T4
T4
T3
T4
T4
La unión a proteínas amortigua los cambios en la
concentración plasmática de hormona
T4 T3
T4
T4
T3
T3
T3
T3
T3 T3 T4
T4
T4
T3
T4 T3
T4
T3 T3
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T4
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T4
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T3 T4
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T3 T3
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T3
T4
T4
T3
T4
T4
T4
T4 T4
T4 T3
T3
T3
T3
T4
T4 T4
La unión a proteínas amortigua los cambios en la
concentración plasmática de hormona
T4
T3
T4
T4
T3
T3
T3
T3
T3
T3 T4
T4
T4
T3
T4 T3
T4
T3 T3
T4 T3
T4
T3
T4
T4
T3
T4
T4
T4 T4
T3
T3
T3
T4
T4 T4
La unión a proteínas amortigua los cambios en la
concentración plasmática de hormona
T4
T3
T4
T4
T3
T3
T3
T3
T3
T3 T4
T4
T4
T3
T4 T3
T4
T3 T3
T4
T3
T4
T3
T4
T4
T3
T4
T4
T4 T4
T3
T3
T3
T4
T4 T4
La unión a proteínas amortigua los cambios en la
concentración plasmática de hormona
La producción de hormonas tiroideas aumenta en
un clima frío
TRH
TSH
T3, T4
FRÍO
energía
CALOR
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T4
T3 (activa)
T3 inversa (rT3) inactiva
En el ayuno o desnutrición
El metabolismo de las hormonas tiroideas a una forma
inactiva puede servir para ahorrar energía en una
situación de desnutrición
La disminución patológica de las hormonas
tiroideas se denomina hipotiroidismo
El yodo se ingiere en la dieta principalmente en la sal de
origen marino
TRH
TSH
T3, T4
inhibición
inhibición
La falta de yodo disminuye la secreción de hormonas
tiroideas
TRH
TSH
T3, T4
inhibición
inhibición
La falta de yodo disminuye la secreción de hormonas
tiroideas
TRH
TSH
T3, T4
inhibición
desinhibición
La disminución de hormonas tiroideas induce un
aumento compensador de TRH y TSH
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TRH
TSH T3, T4
inhibición
desinhibición
El aumento de TRH y TSH devuelve la secreción de
hormonas tiroideas a la normalidad
TRH
TSH
inhibición
desinhibición
El aumento de TSH provoca un crecimiento del tiroides
T3, T4
BOCIO
TRH
TSH
inhibición
desinhibición
Si la falta de yodo es acentuada, además se produce
hipotiroidismo
T3, T4
La falta de hormonas tiroideas en la infancia produce
retraso en el crecimiento y en el desarrollo mental
(cretinismo)
cretinismo Enanismo hipofisario (falta de hormona de crecimiento)
Lentitud mental,
apatía, cansancio
Voz áspera
bocio
Lentitud en los
movimientos,
debilidad muscular
estreñimiento
Periodo menstrual
retrasado
Latido cardiaco
lento
Piel fría y seca
Cara hinchada
Manos frías,
intolerancia al frío
Hipotiroidismo o mixedema La liberación excesiva de hormonas tiroideas
produce hipertiroidismo.
La causa más frecuente de hipertoridismo es la
enfermedad de Graves.
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La enfermedad de Graves se debe a la producción
de autoanticuerpos contra el tiroides.
TRH
TSH
T3, T4
inhibición
inhibición
autoanticuerpos
La enfermdad de Graves se debe a la producción de
autoanticuerpos contra el tiroides.
TRH
TSH
T3, T4
inhibición
inhibición
autoanticuerpos
La enfermedad de Graves se debe a la producción
de autoanticuerpos contra el tiroides.
TRH
TSH
T3, T4
inhibición
inhibición
autoanticuerpos
Efectos del hipertiroidismo:
Exoftalmos o protusión de los ojos
Aumento del apetito y pérdida de peso
Inquietud y nerviosismo
Intolerancia al calor
Arritmias cardiacas
Fatiga y debilidad muscular
Preparaciones Tiroideas
• Levotiroxina
• Liotironina
• Liotrix
• Tiroides disecada
Sintéticos
Origen
Animal
Tratamiento de reemplazo
Levotiroxina (T4)
• Preparación de elección para tratamiento de
reemplazo:
- Estabilidad
- Uniformidad de contenido
- Bajo costo
- No proteínas alergénicas
- Vida media: 7 días
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Levotiroxina • Farmacocinética: - Vía de administración: Oral, IV - Absorción: Duodeno e íleon • Biodisponibilidad: 80% - Distribución: Unión a TGB (99.96%) - Metabolismo: Desyodación (hígado, riñones y otros tejidos) • Forma T3 y rT3 - Eliminación: Heces, circulación enterohepática
- para formar T3 y T3 reversa - Eliminación:
Levotiroxina
• Mecanismo de acción:
- Conversión periférica de T4 a T3 por la 5 -
desyodinasa
- Acción en receptores intracelulares
- Síntesis de proteínas
Liotironina (T3)
• Es 3 a 4 veces más potente que levotiroxina
• No se recomienda para tratamiento de
reemplazo
• Es mejor utilizarla en la supresión a corto
plazo de TSH
- Vida media: 24h
• Mayor riesgo de cardiotoxicidad
• Mayor costo
Liotironina • Farmacocinética:
- Vía de administración: Oral, IV
- Absorción: Duodeno e íleon
• Biodisponibilidad: 95%
- Distribución: Unión a TGB (99.6%)
- Metabolismo: Hepático
- Eliminación: Heces, circulación enterohepática
Liotironina
• Mecanismo de acción:
- Igual que el de la hormona tiroidea
- Acción en receptores intracelulares
- Síntesis de proteínas
Efectos Tejido Blanco
Efecto Mecanismo
Corazón Cronotrópico positivo
Aumenta receptores B Intensifica respuesta a catecolaminas Aumenta cadena pesada de miosina
Tejido Adiposo
Catabólico Estimula lipólisis
Músculo Catabólico Aumenta degradación de proteínas
Hueso Desarrollo Promueve el crecimiento y desarrollo normal
Sistema nervioso
Desarrollo Promueve el desarrollo cerebral normal
Intestino Metabólico Aumenta velocidad de absorción de carbohidratos
Lipoproteína Metabólico Estimula la formación de receptores de LDL
Otros Calorigénico Estimula consumo de oxígeno por los tejidos conm actividad metabólica Aumenta índice metabólico
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Efectos Adversos
• La toxicidad depende de la dosis.
• Niños:
- Cansancio
- Insomnio
- Maduración y crecimiento óseo acelerado
Efectos adversos
• Adultos:
- Nerviosismo
- Intolerancia al calor
- Palpitaciones
- Taquicardia
- Pérdida de peso inexplicable
Efectos adversos
• Ancianos:
- Fibrilación auricular
- Osteoporosis acelerada
***Vigilar TSH sérica para comprobar que la
sintomatología depende de las
concentraciones elevadas de tiroxina***
Indicaciones
• Hipotiroidismo Levotiroxina
Dosis: Niños Adultos Ancianos
Administración: 1 vez al día en ayuno
Concentraciones de equilibrio hormonal en 6 a
8 semanas.
Determinar TSH y tiroxina séricas.
Indicaciones
• Mixedema y enfermedad arterial
coronaria
- Frecuente en edad avanzada
- Se debe hacer cirugía (si esta indicada) antes
de la administración de tiroxina
- Cuidado con administrar tiroxina debido a el
riesgo de angina, arritmias, o infarto al
miocardio.
Indicaciones • Coma mixedematoso:
- Estado terminal de hipotiroidismo no tratado
- Signos y síntomas:
*Debilidad
*Estupor
*Hipotermia
*Hipoventilación
*Hipoglucemia
*Hiponatremia
*Choque y muerte
- Urgencia Médica
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Indicaciones
• Coma mixedematoso:
- Todas las preparaciones por vía IV
- Dosis de carga de levotiroxina, para después
seguir con dosis de mantenimiento
- La liotironina puede utilizarse***
Indicaciones
• Hipotiroidismo y embarazo:
- Relacionado con infertilidad
- Mujer embarazada tratada con tiroxina debe
vigilarse
- Aumento de dosis de tiroxina
• El desarrollo del cerebro fetal requiere
tiroxina materna
• Aumenta el número de sitios de TBG
Indicaciones
• Hipotiroidismo inducido por fármacos
- Se administra levotiroxina
- Se suspende medicamento causal
- Ejemplo: Amiodarona
Interacciones
• Aumenta el número de sitios de unión a
TBG
- Estrógenos
- Embarazo
- Anticoncepción oral
- Tamoxifeno
- Heroína
- Metadona
- Mitotano
- Fluoracilo
Interacciones
• Disminuye el número de sitios de unión a
TBG
- Andrógenos
- Danazol
- Glucocorticoides.
Interacciones
• Aumentan metabolismo de hormonas
tiroideas por inducción enzimática
- Fenobarbital
- Rifampicina
- Fenitoína
- Carbamazepina
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Interacciones
• Desplazamiento de T3 y T4 de TBG:
- Salicilatos
- Fenclofenaco
- Ácido mefenámico
- Furosemida
Interacciones
• Alteración de absorción de T4
- Colestiramina
- Colestipol
- Soya
- Salvado
Contraindicaciones
• La liotironina debe evitarse en pacientes con
cardiopatía.
Antitiroideos
Fármacos Antitiroideos
• Tioamidas
• Inhibidores de aniones
• Yoduros
• Medios de contraste yodados
• Yodo radioactivo
• Fármacos Bloqueadores B adrenérgicos
Tioamidas
Metimazol Propiltiouraci
lo
Carbimazol
El grupo tiocarbamida es esencial para la actividad antitiroidea
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PROPILTIOURACILO
Farmacocinética
- Vía de administración: Oral
- Absorción con rápidez
• Biodisponibilidad: 50-80%
• Metabolismo de Primer paso
- Distribución: Todo el organismo, con
acumulación en la tiroides. Atraviesa BP
- Metabolismo: Hepático
- Eliminación: Renal, en forma de glucorónido
- Vida media: 1.5h (no influye)
Mecanismo de acción
- Evitar síntesis de hormonas tiroideas
- Inhibe acción de peroxidasa tiroidea
- Bloquea organificación de yodo
- Bloquea acoplamiento de yodotironinas
- Inhibe desyodación periférica
- Disminución de las reservas de T4
• Efecto tardado: 3-4 semanas
Efectos Adversos
- Malestar gastrointestinal
- Náuseas
- Exantema maculopapular pruriginoso
- Urticaria
- Vasculitis
- Hepatitis
- Dermatisis exfoliativa
- Artralgia aguda
- Linfadenopatía
Indicaciones
• Puede ser utilizado en embarazo con
hipertiroidismo
• Enfermedad de Graves (enfermedad leve)
- Puedes administrar levotiroxina en conjunto
• Hipertiroidismo que se presenta con
cardiopatía (antes de usar yodo radioactivo)
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Contraindicaciones
• Alergia al metimazol
METIMAZOL
Farmacocinética
- Vía de administración: Oral
- Absorción con rápidez
• Biodisponibilidad: 100%
• Metabolismo de Primer paso
- Distribución: Todo el organismo, con
acumulación en la tiroides. Atraviesa BP
- Metabolismo: Hepático
- Eliminación: Renal, en forma de glucorónido
- Vida media: 6h (no influye)
Mecanismo de acción
- Evitar síntesis de hormonas tiroideas
- Inhibe acción de peroxidasa tiroidea
- Bloquea organificación de yodo
- Bloquea acoplamiento de yodotironinas
- Inhibe desyodación periférica (mayor grado
que propiltiouracilo)
- Disminución de las reservas de T4
• Efecto tardado: 3-4 semanas
Efectos Adversos
- Malestar gastrointestinal
- Náuseas
- Exantema maculopapular pruriginoso
- Urticaria
- Vasculitis
- Ictéricia Colestásica
- Dermatisis exfoliativa
- Artralgia aguda
- Linfadenopatía
- Agranulocitosis
Alteraciones del gusto y olfato
Indicaciones
• Enfermedad de Graves (leve)
- Tratamiento de elección: Administración una
vez al día
• Hipertiroidismo que se presenta con
cardiopatía (antes de usar yodo radioactivo)
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Contraindicaciones
• Embarazo, se ha asociado a malformaciones
congénitas.
Inhibidores de Aniones
Perclorato
ClO4-
Pertecnetato
TcO4-
Tiocianato
SCN-
Inhibidores de aniones • Mecanismo de acción:
- Bloquean captación de yoduros por la glándula
tiroides
- Inhiben mecanismo de transporte de yoduro
(NIS)
• Indicaciones:
- Perclorato de potasio: Hipertiroidismo
inducido por yoduros (inducido por
amiodarona)
• Efectos Adversos:
YODUROS
Mecanismo de acción
• Inhiben organificación del yodo
• Inhiben liberación de hormonas
• Disminuyen tamaño y vascularidad de la
glándula
- Mejora de los síntomas de 2 a 7 días.
Efectos Adversos
• Yodismo:
- Exantema acneiforme
- Inflamación de glándulas salivales
- Ulceraciones de las mucosas
- Conjuntivitis
- Rinorrea
- Fiebre medicamentosa
- Gusto metálico
- Trastornos hemorrágicos
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Indicaciones
• Tormenta tiroidea
• Preparación preoperatoria (Tiroidectomía)
- Pacientes con glándulas muy grandes o
multinodulares
- 10 a 14 días antes se administra yoduro de
potasio (5 gotas 2 veces al día)
Contraindicaciones
• Uso de tioamidas***
• Yodo radioactivo
• No deben utilizarse solos.
• Embarazo (uso crónico)
Interdependencias
• Interfieren con la captación de 131I por la
glándula
Medios de contraste yodados
iohexol Diatrizoato
Se utilizan para el tratamiento de hipertiroidismo pero no estan aprobadas para esa indicación
Mecanismo de acción
• Inhiben rápidamente la conversión de T4 a
T3 en (efecto rápido):
- Cerebro
- Hígado
- Riñones
- Hipófisis
• Inhiben liberación de hormonas tiroideas
(efecto prolongado)
Efectos adversos
• No son muy tóxicos
• Toxicidad similar a los yoduros
• Su seguridad en el embarazo no se ha
documentado
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Indicaciones
• Concomitante útil en tormenta tiroidea
Yodo Radioactivo
131I
Bajo costo, efectividad, ausencia de dolor, vía de administración oral
Farmacocinética
• Solución de 131I de sodio
• Vía de administración: Oral
• Absorción rápida
• Distribución: Se acumula en tiroides (se
incorpora a los folículos de
almacenamiento). Atraviesa barrera
placentaria
• Vida media: 5 días
Mecanismo de acción
• Emisión de rayos beta
- Efectos farmacológicos:
• Se observan semanas (6-12) después del
tratamiento
• Destrucción del parénquima tiroideo
• Inflamación epitelial, necrosis, rotura folicular,
edema, infiltración leucocitaria.
- Efecto adverso:
* Hipotiroidismo en 80% de casos
Indicaciones
• Es el único isótopo utilizado para el
tratamiento de la tirotoxicosis
• Mayores de 21 años
• Que no tengan cardiopatía, puede utilizarse
inmediatamente
• Bocio multinodular tóxico
• Oftalmopatía
Contraindicaciones
• No administrar a embarazadas o madres en
lactancia
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Bloqueadores B adrenérgicos
• Sin actividad simpaticomimética intrínseca.
• Propanolol, metoprolol, atenolol
- Para tratamiento de tirotoxicosis
- Tormenta tiroidea
- Mejoría clínica del hipertiroidismo
- No alteran hormonas tiroideas
• Dialtizem (en asmáticos)
Hormona Paratiroidea
Sintesís, Almacenamiento y
Liberación • Se produce y almacena en la glándula
paratiroides
• Depuración rápida por hígado y riñones (VM
corta)
• Su liberación esta controlada por un
mecanismo de retroalimentación
(directamente por Calcio e indirectamente
por Fosfato)
Funciones
Hormona paratiroidea
Intestino Aumenta la absorción de calcio y fosfato (al aumentar la produccion de 1,25[OH]2D)
Riñón Disminuye excreción de calcio, aumenta la de fosfato
Hueso Aumenta resorcion de calcio y fosfato (dosis altas)
Formacion de hueso (dosis bajas)
Efecto total
Fosfato
sérico
Calcio
sérico
Hiperparatiroidismo
• Hiperparatiroidismo primario y secundario
• Sx:
– Nefrolitiasis
– Dolor (espalda, articular, abdomen)
– Depresión, cambios en la personalidad
– Estupor, coma
– Hueso (fragilidad, osteoporosis, fracturas)
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Hipoparatiroidismo
• Iatrogénico/Autoinmune/Genético
• Calcio sérico bajo. Fosfato sérico alto
• Sx:
– Parestesias
– Dolor abdominal, en cara y cuello
– Piel reseca (cabello reseco, uñas quebradizas)
– Tetania
Teriparatida
• Forma recombinante de la PTH 1-34
• Análogo de la PTH
• Estimula la formación de hueso nuevo
• EA: Náuseas, cefaleas, dolor de piernas
• Indicaciones: Tratamiento de la osteoporosis
• CI:
– Hiperparatiroidismo
– Enfermedad de Paget
– Insuficiencia Renal Severa
– Hipercalcemia preexistente
SC
Cinacalcet • Alta unión a proteìnas (97%)
• Metaboliza por CYP3A4
• MA: Calciomimètico. Activa el receptor sensible al
calcio (CaR)
• Bloquea la secreción de PTH
• EA: náuseas, vómito, mareo, astenia
• IT:
– Tx del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con
enfermedad renal crónica
– carcinoma paratiroideo.
VO
Calcitonina
Calcitonina • Hormona peptídica de 32aa.
• Secretada por células parafoliculares de la tiroides.
• Valores normales ♂<8ng/L, ♀<4ng/L
• MA: Mediado por el receptor CTR
• SC, IM, Nasal
• Vida media: 10 min
• Depuración renal: 8-9 mL/kg/min
*La calcitonina de salmón, disponible parenteral y nasal, (Calcimar) tiene una Vm más larga y una depuración reducida (3mL/kg/min)
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• Reduce el calcio y fosfato sérico.
• Efecto hipocalcemiantes, hipofosfatémicos por
inhibición directa de osteoclastos.
• Inhibe la resorción osteoclástica ósea.
• En riñones:
– Disminuye la reabsorción de calcio, fosfato, sodio,
potasio y magnesio.
• En tracto digestivo:
– Aumenta la secreción de sodio, potasio, cloruros, y
agua al intestino.
– Disminuye la secreción de gástrina.
• EA: Diarrea, nausea, vomito.
• Carece de toxicidad lo cual permite la
administración frecuente de dosis altas.
• Indicaciones
– En enfermedad de Paget
• Requiere de semanas a meses para observar
mejoría en el dolor óseo
– Osteoporosis de la menopausia
• Incrementa masa ósea y reduce las fracturas pero
solo a nivel espinal
• No es tan eficaz como bifosfonatos o Teriparatida.
– Hipercalcemia
• Como auxiliar ya que pocas veces restablece el calcio
sérico a valores normales.