Date post: | 12-Feb-2016 |
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Farmacología II
Dr. Andrés Navarrete Castro
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
UNIDAD II
FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Y
SINAPSIS NEUROMUSCULAR
Parte 2
Sistema nervioso autónomo
TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
El sistema nervioso adrenérgico
El sistema nervioso adrenérgico inerva muchas partes del organismo, pero en particular:
El intestino
El corazón
Los pulmones
Los vasos sanguíneos
Los tres transmisores adrenérgicos de interés son:
La noradrenalina (en el SNC y el SNP)
La adrenalina (en el SNC y SNP)
La dopamina (principalmente en el SNC)
La corteza de la glándula suprarrenal está involucrada en la síntesis de hormonas
esteroides, especialmente glucocorticosteroides y mineralocorticoides.
En la médula de la glándula suprarrenal se sintetiza la adrenalina.
Las concentraciones altas de cortisol activa la expresión de la feniletanolamina N-metil-
transferasa, la enzima que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina
BIOSINTESIS DE CATECOLAMINAS
CH2
HO
CH
NH2
COOH Tirosina hidroxilasa
(+tetrahidropteridina,
O2, Fe2+)
CH2
HO
CH
NH2
COOHHO
Dopa descarboxilasa
(+Fosfato de piridoxal)
CH2
HO
CH2
HO NH2Dopamina β-hidroxilasa
(+Ac. Ascórbico, Cu2+)
CH
HO
CH2
HO NH2
OH
Feniletanolamina-N-metiltransferasa
(+ S-adenosil-metionina)
CH
HO
CH2
HO NH
OH
CH3
CH2
HO
CHO
O
OH
L-Tirosina L-DOPA
Dopamina L-Noradrenalina
L-adrenalina
Ac. 3,4 dihidroxifenilacético
MAO
Fase limitante Regulación (-)
α-Metiltirosina
Quelantes de Cu+2
Disulfiram (-)
(-)
CH
HO
CH2
HO NH2
OH
CH
HO
CH
HO
OH
O
CH
HO
CH2
HO
OH
OH CH
HO
CHO
OH
OH
O
CH
HO
CH3CO
OH
OH
O
CH
HO
CH2
H3CO
OH
OH
CH
HO
CH2
HO NH
OH
CH3
CH
HO
CH2
H3CO NH
OH
CH3
CH
HO
CHH3CO
OH
O
MAO MAO
Aldehído
reductasa
Aldehído
deshidrogenasa
COMT
MAO
Aldehído deshidrogenasa Aldehído reductasa
COMT COMT
Noradrenalina
Adrenalina DHFGAL
DHFEG
ADHM
AVM MHFEG
Metanefrina
MHFGAL
CH
HO
CH2
H3CO NH2
OH
MAO
COMT
Normetanefrina
DEGRADACIÓN METABÓLICA DE ADRENALINA Y NORADRENALINA
(Ac. dihidroximandélico)
(dihidroxifeniletilenglicol)
Orina
(Ac. Vanililmandélico)
TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
El sistema nervioso adrenérgico
La glándula suprarrenal es un ganglio simpático altamente especializado. La
adrenalina liberada de este modo puede considerarse una hormona circulante.
La cascada enzimática que produce adrenalina, noradrenalina y dopamina es la
misma.
El proceso de liberación de noradrenalina, adrenalina y dopamina a partir de
vesículas es similar a la de acetilcolina.
Existe un sistema altamente eficaz para reutilizar la noradrenalina (aprox 75%
se recaptura)
La cocaína puede producir un estado hiperadrenérgico (inhibe la recaptura)
El sistema adrenérgico puede manipularse a varios niveles:
Inhibiendo su síntesis.
Mediante fármacos simpaticomiméticos (agonistas).
Inhibiendo el sistema de captación 1
Inhibiendo a la enzima MAO
Interfiriendo el almacenamiento de noradrenalina en las
vesículas
Interrumpiendo el proceso de liberación.
Mediante fármacos simpaticolíticos (antagonistas)
Los fármacos que interfieren con el sistema adrenérgico que
inervan a los vasos sanguíneos pueden causar hipotensión
postural.
TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
FARMACOS QUE AFECTAN A LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS
Fármacos que afectan la síntesis de norepinefrina.
α-metiltirosina inhibe a la tirosina hidroxilasa. Se ha utilizado en el tratamiento
de la feocromocitoma(neoplasia de la médula adrenal).
Carbidopa que inhibe a la dopa descarboxilasa. Se utiliza en parkinsonismo junto
con L-dopa para favorecer la entrada de L-dopa al SNC.
Metildopa se utiliza en el tratamiento de la hipertensión. Forma un falso
transmisor.
Fármacos que afectan el almacenamiento de norepinefrina.
Reserpina, inhibe el almacenamiento de la norepinefrina en el citoplasma y
provoca que la MAO la degrade. La reserpina también disminuye a la 5-HT
(serotonina). Se ha utilizado como antihipetensivo. A nivel central causa
depresión.
FARMACOS QUE AFECTAN A LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS
Fármacos que afectan la liberación de norepinefrina.
Fármacos bloqueadores de las neuronas noradrenérgicas. Guanetidina y bretilium,
son efectivos en hipertensión pero tienen efectos colaterales severos (hipotensión
postural, diarrea, congestión nasal, alteración de la eyaculación, etc.). Se concentran
selectivamente en las terminales nerviosas y bloquean su liberación.
Aminas simpatomiméticas de acción indirecta.
Los más importantes son Tiramina, amfetamina y efedrina. Por su similitud
estructural son transportados por la captación 1. Dentro de la terminal nerviosa
desplazan a la norepinefrina de las vesículas al citosol donde es degradada por la
MAO y otra parte escapa mediado por un acarreador al espacio sináptco en donde
actúa sobre los receptores postsinápticos.
Estos fármacos tienen importantes efectos en el SNC ya que no sólo liberan
noradrenalina sino también serotonina y dopamina.
Fármacos que inhiben la recaptura de norepinefrina.
Cocaína, antidepresivos tricíclicos. Tienen acción central pero causan taquicardia y
arritmias cardiacas.
NH
OH
CH3
CH3
NH2
CH3
Pregunta Número 6:
¿Qué ocurre si un adicto a anfetaminas toma un antidepresivo que es
inhibidor de la MAO?
a) No se observa cambio alguno
b) El efecto de la Noradrenalina desminuye substancialmente
c) El efecto de la Noradrenalina se incrementa substancialmente
d) La noradrenalina se degrada más rápido.
Pregunta Número 7
¿Qué ocurre si se administra simultáneamente reserpina y un inhibidor de
la MAO?
a) El efecto tranquilizante de la reserpina se increnmenta
b) El efecto de la reserpina no se modifica
c) Se favorece la síntesis del noradrenalina
d) El efecto tranquilizante de la reserpina disminuye
Pregunta Número 6:
¿Qué ocurre is un adicto a anfetaminas toma un antidepresivo que es
inhibidor de la MAO?
a) No se observa cambio alguno
b) El efecto de la Noradrenalina desminuye substancialmente
c) El efecto de la Noradrenalina se incrementa substancialmente
d) La noradrenalina se degrada más rápido
Pregunta Número 7
¿Qué ocurre si se administra simultáneamente reserpina y un inhibidor de
la MAO?
a) El efecto tranquilizante de la reserpina se increnmenta
b) El efecto de la reserpina no se modifica
c) Se favorece la síntesis del noradrenalina
d) El efecto tranquilizante de la reserpina disminuye
.
OH
NH
HO
HO
CH
HO
CH2
HO NH2
OH
CH
HO
CH2
HO NH
OH
CH3
Clasificación de receptores adrenérgicos
α-Adrenérgicos β-Adrenérgicos
OH
NH
HO
HO
CH
HO
CH2
HO NH
OH
CH3
CH
HO
CH2
HO NH2
OH
adrenalina
Noradrenalina
Isoproterenol (isoprenalina)
adrenalina
Noradrenalina
Isoproterenol (isoprenalina)
Mayor efecto
Clasificación de receptores adrenérgicos
Adrenérgico
α1 α2 β1 β2
α β
Agonista:
fenilefrina Clonidina Dobutamina Terbutalina
Salbutamol
Antagonista
prazocina Yohimbina Betaxolol
Metoprolol
Atenolol
ICI 118.551
Agonista A>NA>ISO ISO>A>NA
Antagonista fenoxibenzamina Propranolol
β3
BRL 37344
CGP 20712A
A= Adrenalina; NA= Noradrenalina; Iso= isoproterenol
EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS α
Receptores α1
Son receptores postsinápticos.
Producen contracción del músculo liso vascular.
Disminuye la motilidad del tubo digestivo y contrae los esfínteres.
En el hígado producen glucogenólisis.
Liberan potasio en el hígado y en las glándulas salivales.
La traducción de la señal es a través de proteínas G.
Sus segundos mensajeros son el 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) y
diacil glicerol (DAG).
IP3 y DAG.
EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS α
Receptores a2
Se localizan principalmente en la vertiente presináptica también son
postsinápticos en las células hepáticas, las plaquetas y el músculo liso
de vasos sanguíneos.
La activación de los receptores presinápticos inhibe la liberación de
noradrenalina.
La activación de los receptores postsinápticos produce
vasoconstricción y agregación plaquetaria.
La traducción se hace por medio de una proteína Gi y da una
disminución del monofosfato cíclico de adenosina. (AMPc).
AMPc
EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS β
Receptores b1
Son principalmente postsinápticos.
Se localizan en el corazón, las plaquetas y los tramos no
esfinterianos de tubo gastrointestinal.
Su activación produce:
Incremento en la frecuencia y en la fuerza de contracción
cardiaca.
Relajación de las partes no esfinterianas del tubo digestivo.
Agregación plaquetaria.
Aumento en la liberación de noradrenalina.
Secreción de amilasa en las glándulas salivales.
La traducción de la señal se realiza a través de proteínas Gs con un
aumento de AMPc.
AMPc
EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS β
Receptores b2
Su activación produce:
Relajación del músculo liso (principalmente bronquial).
Glucogenólisis en el hígado.
Inhibición de la liberación de histamina por los mastocitos
Temblor del músculo esquelético.
La traducción de la señal se hace a través de proteínas Gs con
aumento de AMPc.
AMPc
+Estimulación por
Activación por β
adrenorreceptores
.
- Inhibición por
Activación por β
adrenorreceptores
Agonistas β
Agonistas β
EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS β
Receptores b3
Es aproximadamente 10 veces más sensible a noradrenalina que a
adrenalina.
Es relativamente resistente al bloqueo de propranolol
Al parecer regulan la lipólisis en los seres humanos.
Se ha sugerido que el polimorfismo en el gen de este receptor está
relacionado al riesgo de obesidad y diabetes tipo 2 en algunas
poblaciones.
Existe interés en que los agonistas selectivos de este receptor
puedan ser benéficos en el tratamiento de la obesidad y la diabetes
tipo 2.
EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS β
Receptores b3
Receptores adrenérgicos y sus sistemas efectores.
RECEPTOR PROTEÍNA G EJEMPLOS DE ALGUNOS
EFECTORES BIOQUÍMICOS
β1 Gs ↑ Adenilil ciclasa,
↑ Canales de Ca2+ tipo L
β2 Gs ↑ Adenilil ciclasa
β3 Gs ↑ Adenilil ciclasa
α1 Subtipos Gq
Gq
Gq, Gi/Go
Gq
↑ Fosfolipasa C
↑ Fosfolipasa D
↑ Fosfolipasa A2
↑ Canales de Ca2+
↓ Adenilil ciclasa
↑ Canales de K
Canales de Ca2+ (Tipo L y N)
↑ PLC, PLA2
α2 Subtipos Gi
Gi
Go
?
Table 11-1. Characteristics of adrenoceptors
α1 α2 β1 β2 β3
Tissues and effects
Smooth muscle Blood vessels Constrict Constrict/dilate - Dilate - Bronchi Constrict - - Dilate - Gastrointestinal tract Relax Relax (presynaptic
effect) - Relax -
Gastrointestinal sphincters Contract - - - -
Uterus Contract - - Relax - Bladder detrusor - - - Relax - Bladder sphincter Contract - - - - Seminal tract Contract - - Relax - Iris (radial muscle) Contract - - - - Ciliary muscle - - - Relax -
Heart Rate - - Increase Increasea Force of contraction - - Increase Increasea -
Efectos característicos de los receptores adrenérgicos
Tissues and effects
α1 α2 β1 β2 β3
Skeletal muscle - - - Tremor Increased muscle mass and speed of contraction Glycogenolysis
Thermogenesis
Liver Glycogenolysis - - Glycogenolysis -
Fat - - - - Lipolysis Thermogenesis
Pancreatic islets - Decrease insulin secretion
- - -
Nerve terminals
Adrenergic - Decrease release - Increase release -
Cholinergic - Decrease release - - -
Salivary gland K+ release - Amylase secretion - -
Platelets - Aggregation - - -
Mast cells - - - Inhibition of histamine release
-
Brain stem - Inhibits sympathetic outflow
- - -
Second messengers and effectors
Phospholipase C activation ↑inositol trisphosphate ↑diacylglycerol ↑Ca2+
↓cAMP ↓Calcium channels ↑Potassium channels
↑cAMP ↑cAMP ↑cAMP
Agonist potency order NA ≥A >>ISO A >NA >>ISO ISO >NA >A ISO > A > NA ISO >NA = A
Selective agonists Phenylephrine, methoxamine
Clonidine, clenbuterol Dobutamine, xamoterol
Salbutamol, terbutaline salmeterol, formoterol
BRL 37344
Selective antagonists Prazosin, doxazocin Yohimbine, idazoxan Atenolol, metoprolol Butoxamine -
Efectos característicos de los receptores adrenérgicos
Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora
colinérgica y adrenérgica.
1. Interferencia con la síntesis del neurotransmisor.
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico Inhibidores de la colina
acetiltransferasa
Mínima disminución de
acetilcolina
Adrenérgico α- Metiltirosina Disminución de noradrenalina
2. Transformación metabólica por la misma vía como precursor del transmisor.
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico ------ ------
Adrenérgico Metildopa Desplazamiento de noradrenalina
por el neurotransmisor falso
Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora
colinérgica y adrenérgica.
3. Bloqueo del sistema de transporte en la membrana de la terminación nerviosa
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico Hemicolinio Bloqueo de la captación de colina
con la consecuente disminución
de acetilcolina
Adrenérgico Cocaína, imipramina Acumulación de noradrenalina en
los receptores
4. Bloqueo del sistema de transporte en las vesículas
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico Vesamicol Bloqueo del almacenamiento de
acetilcolina
Adrenérgico Reserpina Destrucción de noradrenalina por
la MAO mitocondrial y
disminución de NA en las
terminales
Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora colinérgica y adrenérgica.
5. Promoción de la liberación del neurotransmisor.
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico Latrotoxina Colinomimético, seguido de
anticolinérgico.
Adrenérgico Amfetamina, tiramina Simpaticomimeticos
6. Prevención de la liberación del transmisor.
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico Toxina botulínica Anticolinérgico
Adrenérgico Bretilium, guanadrel Antiadrenérgico
Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora
colinérgica y adrenérgica.
7. Simulación del transmisor en el receptor postsinaptico
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico
Muscarínico
nicotínico
Muscarina,
metacolina
Nicotina,epibatidina
Colinomimético
Colinomimético
Adrenérgico
α1
α2
β1,2
β1
β2
Fenilefrina
Clonidina
Isoproterenol
Dobutamina
Terbutalina
Simpaticomimético
Simpaticomimético (periferia)
Reduce la transmisión simpática
(SNC).
No selectivo β-adrenomimético
Estimulador cardiaco selectivo,
tambien activa a los receptores α1.
Inhibidor selectivo de la contracción
del músculo liso
Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora colinérgica y adrenérgica.
8. Antagonismo de los receptores postsinápticos del transmisor endógeno.
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico
Muscarínico
Nicotínico, NM
Nicotínico, NN
Atropina
d-tubocurarina
Trimetafán
Antagonismo muscarínico
Antagonismo neuromuscular
Bloqueo ganglionar
Adrenérgico
α
β1,2
β1
β2
Fenoxibenzamia
Fentolamina
Propranolol
Metoprolol
Salbutamol
Antagonismo α-adrenérgico irreversible
Antagonismo α-adrenérgico reversible
Antagonismo β-adrenérgico
Antagonismo selectivo cardiaco
Antagonismo selectivo del músculo liso
Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora
colinérgica y adrenérgica.
9. Inhibición de la degradación enzimática del transmisor.
SISTEMA AGENTES EFECTOS
Colinérgico Agentes anti-
Acetilcolinesterasa(Edro
fonio, fisostigmina,
diisiopropilfosfofluorida
to)
Colinomimético (sitios
muscarínicos)
Bloqueo de la despolarización
(sitios nicotínioc)
Adrenérgico Inhibidores de la MAO
(pargilina, nialamina,
tranilcipromina)
Poco efecto directo sobre NA o
respuestas simpáticas;
potenciación de tiramina.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Catecolaminas
CH
HO
CH2
HO NH2
OH
CH
HO
CH2
HO NH
OH
CH3
CH2
HO
CH2
HO NH2
Las tres catecolaminas que ocurren naturalmente son:
Noradrenalina Adrenalina Dopamina
Las catecolaminas liberadas por los nervios simpáticos y la medula adrenal están
involucradas en la regulación de una serie de funciones fisiológicas particularmente en
mecanismos homeostáticos en estados de estrés .
Son particularmente importantes en:
Hipertensión
Shock cardiovascular
Arritmias
Asma
Reacciones anafilácticas.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Acciones de las catecolaminas y agentes simpaticomiméticos.
1. Acción excitatoria periférica sobre ciertos tipos de músculo liso (vasos sanguíneos
que irrigan la piel, los riñones y membrana de la mucosa) y sobre células de los
glándulas (salival, sudorípara).
2. Acción inhibitoria periférica sobre otro tipo de músculo liso (pared del intestino,
árbol bronquial, vasos sanguíneos que irrigan el músculo esquelético).
3. Acción excitatoria cardiaca, responsable de un aumento en la frecuencia y fuerza de
contracción del corazón.
4. Acción metabólica como el incremento de la glucogenólisis en hígado y músculo y
liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo.
5. Acción endocrina como la modulación de la secreción de insulina, renina y hormona
pituitaria.
6. Acción en el SNC (estimulación respiratoria, incremento de la vigilia y actividad
psicomotora, y reducción del apetito).
7. Acción presináptica que resulta en la facilitación o inhibición de la liberación de
neurotransmisores (NA y ACh).
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Relación estructura actividad.
La potencia y especificidad de los fármacos que ejercen su efecto sobre los
adrenorreceptores depende de:
1. Afinidad para y eficacia sobre el adrenorreceptor.
2. Interacción con el sistema de captación neuronal (Transportadores)
3. Interacción con la MAO
4. Interacción con la COMT
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Relación estructura actividad
1. Separación entre el grupo amino y el anillo aromático: La mayor actividad
simpatomimética es para cuando estos grupos están separados por 2 átomos de
carbono.
2. Sustitución en el grupo amino: El incremento en el tamaño del alquilo en el nitrógeno
incrementa la actividad β.(Isoproterenol, Albuterol)
OH
NH
C
CH3
CH3
HO
CH3
HO
OH
NH
HO
HO
Isoproterenol Albuterol (salbutamol)
CH CH NH
23
4
5 6
α β
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Relación estructura actividad
3. Sustitución en el anillo aromático.
La sustitución por grupos OH en 3 y 4 es importante para la actividad α y β.
Cuando está ausente uno o los dos grupos OH se reduce la potencia. Fenilefrina tiene poca
potencia tanto α y β. Feniletilamina su efecto se debe a la liberación de noradrenalina.
Al parecer los grupos OH de las posiciones 3 y 4 del catecol forman puentes de hidrogeno
con la serina 204 y 207 respectivamente del receptor adrenérgico.
La sustitución de los grupos OH por grupos electroatayentes similares da lugar a
compuestos resistentes a la COMT (albuterol)
OH
NHHO
CH3
OH
NH
C
CH3
CH3
HO
CH3
HO
Albuterol (salbutamol) Fenilefrina
NH2
Feniletilamina
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Relación estructura actividad
3. Sustitución en el anillo aromático (continuación)
Grupos OH en 3 y 5 y un grupo grande en el N confiere selectividad por los receptores β2.
(metaproterenol, terbutalina) que es de utilidad en el tratamiento del asma.
OH
NH
C
CH3
CH3
CH3
HO
OH
OH
NH
CH
HO
OH
CH3
CH3
Metaproterenol Terbutalina
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Relación estructura actividad
3. Sustitución en el anillo aromático (continuación)
Los compuestos más liposolubles pierden la afinidad por los receptores y actúan como
simpatomiméticos indirectos, liberando a los neurotransmisores y tienen un efecto más
importante en el SNC (efedrina, anfetamina y metanfetamina, fenilpropanolamina)
Resiten a la COMT y su efecto es duradero (horas)
NH
OH
CH3
CH3
NH2
CH3
NH
CH3
CH3
Efedrina Anfetamina Metanfetamina
La sustitución de grupos diferentes al grupo OH da como resultado compuestos
resistentes a la COMT, con baja actividad α y mínima actividad β.(metoxamina)
NH2
CH3
OH
H3CO
OCH3
NH2
CH3
OH
Fenilpropanolamina
Metoxamina
Naranja amarga (Citrus aurantium)
HO
HN
OH
CH3
Sinefrina
NH2
CH3
NH
OH
CH3
CH3
Catha edulis (Khat)
Anfetamina
Efedrina
mefendrona
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Relación estructura actividad
4. Sustitución en el carbono α. La sustitución en el carbono α da lugar a compuestos
resistentes a la MAO (anfetamina y efedrina). La sustitución principalmente es con grupos
alquilo (metilo y etilo) aunque también se ha sustituido con otros grupos diversos y anillos.
5. Sustitución en el carbono β. El hidroxilo de esta posición reduce la actividad sobre el
SNC, debido a que se reduce su liposolubilidad. En general existen compuestos con o sin OH
en esta posición.
6. Isomería óptica. Los isómeros levorrotatorios l-adrenalina y l-noradrenalina son al menos
10 veces más potentes que sus isómeros no naturales dextrorrotatorios.
Los isoméros levorrotatorios de la sustitución β tienen mayor actividad periférica.
La substitución dextrorrotatoria en el carbono α generalmente resulta en un compuesto más
potente (d-anfetamina es más potente que la l-anfetamina en el SNC pero no en la periferia).
CH CH NH
23
4
5 6
α β
La sustitución de grupos diferentes al grupo OH da como resultado compuestos
resistentes a la COMT, con baja actividad α y mínima actividad β.(metoxamina)
NH2
CH3
OH
H3CO
OCH3
Metoxamina
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Agonistas α1adrenérgicos de acción vasoconstrictora local en mucosas y en el ojo.
Son derivados imidazolínicos
NN
R
H
CH2 HOCH3
CH2
CH3
C
H3C
H3C
H3C
ClCl
HN O
CH2
Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina
Clonidina Cirazolina Moxonidina
N N
CH3
ClOCH3
HN
Oximetazolina en descongestionantes nasales
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Especificidad de agonistas adrenérgicos sobre los subtipos de receptores
AGONISTA α1 α2 β1 Β2
Norepinefrina (Noradrenalina) +++ +++ ++ +
Epinefrina (Adrenalina) ++ ++ +++ +++
Isoproterenol - - +++ +++
Fenilefrina ++ - - -
Metilnorepinefrina + +++ - -
Clonidina - +++ - -
Salbutamol - - + +++
Terbutalina - - + +++
Dobutamina - - +++ +
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Agonistas de los adrenorreceptores
Existen agonistas selectivos para los 4 subtipos de receptores.
La Noradrenalina presenta alguna selectividad sobre los receptores α
La Adrenalina muestra poca selectividad.
Agonista α1 incluye fenilefrina, nafazolina, oximetazolina
Agonistas selectivos α2 incluyen clonidina, y metilnorepinefrina, Causan la disminución
de la presión sanguínea, por la inhibición de la liberación de NE.
Los agonistas selectivos β1 incluye dobutamina, incrementa la contractilidad cardiaca
pero causa arritmias, lo que limita su uso.
Los agonistas selectivos β2 incluye salbutamol (albuterol), terbutalina. Se usan por sus
propiedades broncodilatadoras en el tratamiento del asma.
La Dopamina tiene cierta acción sobre los receptores α y β
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Acciones
Músculo liso.
1) Todos, excepto los del tracto gastrointestinal se contraen con respecto al estímulo de los
receptores α1 por la liberación de Ca2+ intracelular por activación de IP3.
2) El principal efecto es sobre el músculo liso vascular que se contrae fuertemente.
3) Aumenta la presión sistólica y la diastólica.
4) Algunos lechos vasculares como el cerebral, la coronaria y la pulmonar son relativamente
poco afectados.
5) Los reflejos barorreceptores son activados por la elevación de la tensión arterial
producido por agonistas α-adrenérgicos, causando bradicardia e inhibición de la
respiración.
6) El conducto deferente, el bazo y el músculo retractor son estimulados por agonistas α-
adrenérgicos.
1) La estimulación de los receptores β causa relajación. 2) La estimulación de los recepotres β provoca la salida de Ca2+ (reduce el calcio
intracelular). 3) La relajación se produce en tracto g.i. (β1 o β2 ?). 4) Los vasos del músculo esquelético se relajan por estimulación β. 5) La inhibición del sistem simpático sobre el músculo liso gastrointestinal es debido a la
estimulación de los receptores tanto α como β, inusaualmente son los α los que causan la relajación, debido a la estimulación de los receptores presinápticos α2, que inhiben la liberación de neurotransmisores excitatorios (p.e. acetilcolina)
6) Los esfínteres del tracto g.i. son contraídos por los agonistas α. 7) El músculo bronquial se dilata por activación de los receptores β2. (importantes en el
asma). 8) El músculo uterino responde de manera similar al músculo bronquial y los agonistas β2
adrenérgicos son utilizados para retardar el parto prematuro.
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Acciones
Músculo liso.
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Acciones
Corazón.
Las catecolaminas actúan sobre receptores β1 ejerciendo un poderoso efecto estimulante
sobre el corazón. Tanto en la velocidad (efecto cronotrópico) y la fuerza de contracción
(efecto inotrópico) son incrementadas.
La eficiencia del corazón es reducida.
Las catecolaminas también pueden causar alteración del ritmo cardiaco, culminando en
fibrilación ventricular. Se requiere de dosis mayores para causar arritmias.
Representación esquemática de los efectos cardiovasculares de la infusión iv de
adrenalina, noradrenalina e isoproterenol
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Acciones
Metabolismo.
Las catecolaminas convierten los almacenes de energía (glucógeno y grasas) en combustible libremente disponible (glucosa y ácidos grasos libres) y causan un incremento en las concentraciones plasmáticas de estas sustancias. También se incrementan las concentraciones de sustancias gluconeogénicas (ácido láctico y aminoácidos). Los efectos sobre carbohidratos son mediados por receptores β1 (aunque también es liberada glucosa hepática por agonistas α). La estimulación de la lipólisis es producida por receptores β3.
Otros
La liberación de histamina en cobayo es bloqueada por catecolaminas que actúan sobre receptores β2. En el hombre la epinefrina y otros β2 agonistas causan tremor. Clembuterol es una “anabólico” usado ilícitamente por los atletas (agonista β2)
Futbolistas mexicanos dopados: Guillermo Ochoa, Francisco Javier Rodríguez,
Edgar Dueñas, Antonio Naelson 'Sinha' y Christian Bermúdez. Foto:
www.porlalibre.mx
AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Uso clínico de los agonistas adrenérgicos
Sistema cardiovascular.
Bradicardias. Adrenalina y agonistas β, sólo en situaciones extremas. Paros cardiacos. (accidentes anestésicos, de inmersión o por electrocutación) Adrenalina intracardiaca o intravenosa. Resucitación cardipulmonar. Adrenalina eleva la presión sistólica y mejora el flujo vascular cerebral. Shock cardiogénico. Como consecuencia de un infarto de miocardio se aplica dobutanmina (β1 agonista) intravenosamente por su efecto inotrópico positivo. Shock anafiláctico. Adrenalina s.c. o i.m.
Sistema respiratorio
Asma. Agonistas selectivos β2 (Salbutamol, albuterol, salmeterol, formoterol, terbutalina). Congestion nasal. En gotas oximetazolina, xilometazolina o efedrina .
Miscelaneos.
Prolongación del efecto anestésico local: Adrenalina Inhibición del parto prematuro: Albuterol o Salbutamol Hipertensión, menopausia, migraña y el tratamiento de adicciones: Agonistas α2
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Antagonistas adrenérgicos
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
ANTAGONISTA α1 α2 β1 Β2
Fentolamina +++ +++ - -
Fenoxibenzamida +++ +++ - -
Ergotamina ++AP ++ - -
Dihidroergotamina ++ ++ - -
Yoimbina + +++ - -
Prazosina +++ + - -
Indoramina +++ + - -
Propranolol - - +++ +++
Pindolol - - +++AP +++
Atenolol - - +++ +
Butoxamina - - + +++
Labetalol + + ++ ++
AP = Agonista parcial
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Antagonistas adrenérgicos alfa
La mayoría de los antagonistas son selectivos de los receptores α o β (excepción: labetalol). Fármacos que bloquean a los receptores α1- y α2: Fenoxibenzamida (antagonista haloalquilamida irreversible). Fentolamina (Antagonista competitivo reversible). Anteriormente se utilizaron para tratar enfermedades vasculares periféricas.
NH3C
O
Cl.HCl
Fenoxibenzamida Fentolamina
N
NH
N
H3C
OH
Antagonistas selectivos α1 incluye prazozina, doxazosinas y terazosina. Utilizados en el tratamiento de la hipertensión. La hipotensión postural y la impotencia son efectos indeseables de estos fármacos
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Antagonistas adrenérgicos alfa
N
NN
N
O
H3CO
H3CO
NH2
O
N
NN
N
H3CO
H3CO
NH2
O
O
O
Prazosina
Doxazosina
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Antagonistas adrenérgicos alfa
La yohimbina es un antagonista selectivo α2. No se utiliza clínicamente. Se le atribuyen propiedades afrodisiacas y se ha utilizado para tratar la impotencia.
NH
N
OHO
OH3C
Yohimbina
(Pausinystalia yohimbe)
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Antagonistas adrenérgicos alfa
Uso clínico
Hipertensión: antagonistas selectivos α1. Prazosina es de acción corta. Se prefieren fármacos de larga duración como doxazosina y terazosina. Se utilizan solos o en combinación con otros fármacos. Mejoran los síntomas en algunos pacientes con hipertrofia prostática benigna. Tamsulosina (antagonista selectivo α1A )
Feocromocitoma Es un tumor del tejido cromafín que secreta catecolaminas, uno de sus efectos es causar episodios severos de hipertensión. Se utiliza una combinación de antagonistas α- y β- (ejemplo fenoxibenzamina y atenolol) Ataque agudo de migraña. Se administra ergotamina lo más temprano posible al inicio del ataque de migraña. En impotencia por falta de erección la inyección intacavenosa de fentolamina (0.5 a 1 mg) con o sin papaverina (30 mg). A la larga puede producir lesiones fibróticas (se utilizó antes de la introducción de los inhibidores de fosfodiesterasas (PDE5; Sildenafilo)
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Antagonistas adrenérgicos beta.
Los antagonistas de los adrenorreceptores β incluyen: Porpranolol y pindolol (no selectivos entre β1 y β2). Atenolol (selectivo β1). Pindolol tiene alguna actividad agonista.
ONH
OH
HN
O
OH
HN
CH3
CH3
Propranolol Pindolol
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES
Antagonistas adrenérgicos beta.
Se utilizan principalmente para tratar hipertensión, arritmias cardiacas, angina e infarto del miocardio. También se utilizan para tratar ansiedad. El peligro principal son broncoconstricción, bradicardia y falla cardiaca. Los efectos secundarios incluyen enfriamiento de las extremidades, insomnio, depresión, hipoglicemia, fatiga física y pesadillas. Muchos antagonistas presentan efecto del primer paso y por lo tanto baja biodisponibilidad. Labetalol bloquea tanto receptores α y β. Se utiliza en hipertensión.
NH
CH3
OH
OH
CONH2
Labetalol