FARMACOTERAPIA RENAL:USO RACIONAL DE MEDICAMENTOSRenzo P. valdivia VegaNefrologo HMC

CONCEPTOS BASICOS

Farmacocintica. Aspectosgenerales

La Farmacocintica estudialos procesos de absorcin,distribucin,biotransformacin yexcrecin de las drogas

Farmacocintica. Aspectosgenerales

Para cumplir susprocesosfarmacocinticoslas drogasdeben atravesarmembranas

Los procesospasivos son losms importantesy para ello lasdrogas deben serliposolubles

Absorcin

Es el pasaje delas drogas desdeel sitio deadministracinhacia la sangre

El proceso seproduceprincipalmentepor difusinsimple

Es la fraccin inalterada de un frmaco que llega a la circulacin sistmica, luego de su administracin por cualquier va. BIODISPONIBILIDAD DE DROGAS

Debido principalmente a dos fenmenos: absorcin incompleta efecto de primer paso. BIODISPONIBILIDAD POR DIFERENTE VIA DE ADMINISTRACIONV.O. I.M. transdrmica, subcutnea, rectal, etc. E.V.100%= < 100%

Definicin: Es el tamao de un comp. necesario para contener la cant. Total del farmaco en el cuerpo como si estuviera presente en todo el cuerpo a la misma conc q plasma.

Importancia: til para entender los procesos de eliminacin del frmaco y las dosis de carga.Vd = Ab Cp

Factores que : solubilidad en lipidos, Fijacion a prot. Fijacion tisularTambien cambia en fx a la edad, sexo , enfermedad. p

De que depende el VD?

VARIACIN DEL VD

IMPORTANCIA DEL TIEMPO DE VIDA MEDIA

El conocer la vida media de los medicamentos es vital para poder recetarlos y no caer en cuestiones de subtratamiento o toxicidad por sobre dosificacion. por ejemplo: El paracetamol su vida media es de 4 a 6 hrs, por lo tanto su posologia es de cda 6 hrs, (pues en este lapso ya no tienes el 50% del medicamento en sangre) y debido a que su absorcin por V. oral es de 30 min, con un maximo de 1 hr, esto te lleva a tener una cantidad adecuada de medicamento en sangre para que ejerza su accin terapeutica sin que caiga en el lado de que ya no hay medicamento en sangre para que siga surtiendo efecto.

TIEMPO DE VIDA MEDIA

CLEARANCE O DEPURACION DE UNA DROGA

DistribucinLa distribucin delos frmacosdepende de lairrigacinsangunea de cadargano y de laliposolubilidad dela drogaDurante ladistribucin lasdrogas se ligan alas proteinasespecialmente ala albmina y a laglucoproteinaalfa1 cida

Distribucin

La drogaligada a lasproteinas esinactiva yest endepsito

En hipoalbuminemiaaumenta la fraccinlibre circulante de ladroga con aumentode los efectosfarmacolgicos

Biotransformacin

Puede produciractivacin oinactivacin de lasdrogas y ocurreprincipalmente enel hgado

Se produce poroxidacin,reduccin,hidrlisis oconjugacin delas drogas (CYP 450)

Excrecin

La excrecin de drogas est a cargo principalmente de los riones y secundariamente del hgado a travs de la bilisEl rin excreta drogas mediante filtracin glomerular, secrecin tubular activa y reabsorcin tubular pasiva

Excrecin

Las drogas ligadasa proteinas nopueden serfiltradas pero spueden sersecretadas poprlos tbulos

La cantidad dedrogaexcretada porlos riones esten relacindirecta con lafuncin renal

Problemas del uso de frmacos enpacientes con insuficiencia renal(1) La incapacidad del rin paraexcretar un frmaco quenormalmente es eliminado por losriones puede dar lugar a suacumulacin o a la de susmetabolitos en caso deadministracin repetida (cambiofarmacocintico) .

Problemas del uso de frmacos enpacientes con insuficiencia renal(2) En las nefropatas acompaadas dehipoalbuminemia se pueden registrarefectos farmacolgicos ms intensoscomo consecuencia de una menor fijacinde la droga a las proteinas plasmticas yel incremento consiguiente de la fraccinlibre circulante (cambio farmacocintico).

Problemas del uso de frmacos enpacientes con insuficiencia renal

(3) En la insuficiencia renal losefectos de algunas drogas, porejemplo los diurticos de asapueden disminuir (cambiofarmacodinmico).

Casos en los que hay que ajustar la dosisen pacientes con insuficiencia renal(1) Cuando la proporcin del frmaco que se excreta por la orina en forma inalterada es mayor al 50%(2) Cuando la depuracin de creatinina es menor a 50 ml/min(3) Cuando el margen teraputico es estrecho es decir cuando la diferencia entre la concentracin teraputica y la txica es pequea

Consecuencias de la disminucin enla Excrecin Renal de un frmaco(1) Prolongacin del tiempo de vida medio

(2) Acumulacin del frmaco y/o de sus metabolitos

Causas de alteraciones farmacodinmicas en insuficiencia renal(1) Trastornos de la coagulacin(2) Acidosis(3) Trastornos hidroelectrolticos(4) Aumento en la toxicidad(5) Aumentro en la susceptibilidad a losefectos neurolgicos

Alteraciones farmacodinmicas en I.R.a) Aumento del riesgo de lceras gstricas por medicamentos potencialmente ulcergenos.b) Los opiceos y sedantes provocan en estos enfermos un sueo ms profundo y prolongado (los barbitricos y las benzodiacepinas).c) Los antihipertensivos producen mayores efectos posturales (hipotensin ortosttica), probablemente consecuencia de los cambios en el balance de sodio o de una disfuncin del sistema nervioso autnomo.

Alteraciones farmacodinmicas en I.R.d) Los hipoglucemiantes orales pueden provocar graves accidentes hipoglucmicos.e) Reduccin de la eficacia de los diurticos tiacdicos.f) Riesgo elevado de neuropata por ejemplo de nitrofurantona.g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia con los diurticos ahorradores de potasioh) Anulacin de la accin uricosrica del probenecid y la sulfinpirazona.

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : AbsorcinEn los pacientes con uremia, existen varios factores que disminuyen la absorcin

La concentracin de amonio gstrico aumenta y amortigua la acidez del estmago.La disolucin de muchos frmacos necesita un medio cido y, por consiguiente, su absorcin puede ser incompleta y ms lenta

Hay neuropata autonmica en pacientes diabticos lo que reduce la absorcin

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : DistribucinEn la insuficiencia renal hay disminucin de la unin de las drogas a las protenas lo que se debe a :

Disminucin de la concentracin de albmina. Reduccin de la afinidad de la albmina por el frmaco.

Estos cambios AUMENTAN la forma libre del frmaco y la intensidad de los efectos

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : MetabolismoEn lneas generales, hay pocos cambios en el metabolismo heptico de los frmacos en los pacientes urmicos.No se altera la conjugacin glucurnica pero se observa una disminucin de la acetilacin y la hidrlisis.Algunas drogas como las penicilinas pueden metabolizarse en mayor grado cuando hay insuficiencia renal

Cambios Farmacocinticos enla Insuficiencia Renal : Excrecin

En la insuficiencia renal se altera lafiltracin glomerular, la reabsorcintubular y la secrecin tubular de maneraproporcional a la severidad de la IR

Cambios Farmacocinticos enla Insuficiencia Renal : ExcrecinEl TVM de una droga excretada por los riones aumenta lentamente en la IR hasta que la depuracin de creatinina llega a 30 ml/dL.Las posteriores reducciones en la depuracin de creatinina aumentan marcadamente el tiempo de vida medio de las drogas excretadas por los riones

Volumen de plasma que queda excento del frmaco por unidad de tiempo.

ORGANOS DEPURADORESRionHgadoCLEARANCE TOTAL

INSUFICIENCIA RENAL

IRASndrome caracterizado por la disminucin rpida del FG (horas o das), retencin de productos de desecho nitrogenados y alteracin del equilibrio hidroelectrolitico y acidobsico.

IRCEs la perdida gradual y progresiva de la capacidad renal de excretar desechos nitrogenados, de concentrar la orina y de mantener la homeostasis del medio interno causada por una lesin estructural renal irreversible presente durante un periodo largo de tiempo, habitualmente meses o aos.

ESTUDIOS DE LABORATORIOESTUDIOS INICIALES

Bioqumica en sangreTiras para la deteccin en orina de prot, sangre oculta, leucocitos ,pHProteinuriaHematuriaSedimento urinario

INSUFICIENCIA RENAL

1En mayor riesgo902Lesin renal con GFR normal o +903Lesin renal con GFR poco disminu.60-894GFR mas disminuida30-595GFR muy disminuida15-29

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Anlisis de orina de 24hrsAnlisis de sangre

TECNICAS DE IMAGEN

Ecografa renalUrografaGammagrafaResonancia magntica

DEPURACION DE CREATININAEs el metodo mas seguro para estimar clnicamente el ndice de FG.Suele medirse en 24 horas.Limitaciones en la practica clinicaAlta correlacion con formulas matematicas

(140-Edad) Peso ideal (Kg) Clcr = --------------------------------- 72 x Creatinina srica

Mujeres Clcr = Clcr X 0.85 Los valores normales estan entre 88 y 128 ml./min

Calculo de Dosis en Insuficiencia Renal

Cuando un frmaco se elimina principalmente por va renal y surgen efectos adversos cuando la concentracin del frmaco se incrementa, en los pacientes con IR se debe modificar la dosis.

ndice de filtracin glomerularSirve para evaluar una reduccin de la depuracin de los frmacos que se eliminan por filtracin glomerular o por secrecin tubular:Eliminacin de = (140-edad) x (peso) x 0,85 para mujerescreatinina 72 x creatinina srica

Mtodos para calcular las dosisSe considera necesario reducir la dosis de algunos medicamentos cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 40-50 mL/minuto.

El ajuste se basar en el estado de la funcin renal respecto a la normal.

En principio, la dosis inicial o la dosis de carga no deber modificarse ya que el volumen de distribucin habitualmente no est alterado.

La dosis de mantenimiento deber reducirse segn la afeccin del filtrado glomerular.

Mtodo para utilizar la misma dosis habitual espaciando el intervalo entre las dosistil cuando se prescriben frmacos de semivida larga.En frmacos que se eliminan completamente por el rin se calcula de la siguiente manera:

Intervalo dosis en I.R. = Intervalo normal x CLcr fisiolgicoCL cr del paciente

Mtodo para utilizar la misma dosis habitual espaciando el intervalo entre las dosisSi el frmaco se elimina en parte tambin por otra va hay que introducir un factor de correccin, quedando la frmula de la siguiente forma: 1 Intervalo dosis = int normal x F x CLcr paciente - 1 + 1 Clcr fisiolgico

F = fraccin de frmaco que es eliminada en forma activa por el rin (el mximo es 1 y si un frmaco se elimina en un 60% por el rin su F ser de 0,6 )

Aumento del intervalo de administracin con la misma dosis por tomaMismos niveles mximos y mnimos Incrementa el tiempo de oscilacin. Ello puede aumentar el riesgo que supone prolongar excesivamente la exposicin aniveles txicos o subteraputicos. Se utiliza en:aminoglucsidos, fluorquinolonas y metronidazol, sustancias que presentan una capacidad bactericida dependiente de la concentracin y un efecto postantibitico significativo.

Mtodo para reducir la dosis habitual utilizando el intervalo habitual entre las dosisEn aquellos pacientes en los que deseemos mantener concentraciones plasmticas relativamente constantes de frmaco y tienen una semivida corta.La frmula general para frmacos que se eliminan inalterados totalmente por rin es:Dosis en I.R. = dosis habitual x CLcr del paciente CL cr fisiolgico

Mtodo para utilizar la misma dosis habitual espaciando el intervalo entre las dosisEjemplo:Una sustancia que se excreta normalmente en un 60% por el rin y se suele administrar cada 6 horas, para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 10 mL/minuto se har el siguiente clculo:Intervalo dosis = 6 x 1 0,6 x (( 10 ) - 1 ) + 1 120 Intervalo dosis = 13.3 horas

Reduccin de la dosis de cada toma aunque se mantenga el mismo intervaloPermite: Niveles mximos ms bajos.Niveles mnimos ms altos.Mismos niveles medios.Disminuyen las oscilaciones.til:Evitar una exposicin prolongada a niveles demasiado bajos o altos.Se emplea en:Penicilinas, cefalosporinas, macrlidos, vancomicina y clindamicina, sustancias que se intenta mantener unas concentraciones constantes.

Ejemplo:Dosis habitual de mantenimiento de la Gentamicina para un adulto de 70 kg. es de 80mg. va parenteral c/8 h. El 90% se elimina por la orina de forma inalterada (fraccin 0.9)Depuracin de creatinina de 60 ml/min .

Para calcular la pauta de dosificacin:

Donde :FA = Factor de ajuste;fu = fraccin de frmaco excretado en orina inalteradokf = Funcin renal relativa del sujeto respecto a la ideal (120ml/min)

En nuestro paciente:FA= 1- (0,9 [1-60/120]) FA= 1- (0,9 [1-0,5]) FA= 1- (0,9 [0,5]) FA= 1- 0,45 FA= 0,55FA=1-{fu [1-kf] }

Las posibilidades de ajuste son las siguientes:Reduccin de la dosis manteniendo el intervalo

Dosis IR= dosis habitual x FA= 80mg x 0,55 = 44mgSe administrarn 44mg cada 8 h. Aumento del intervalo de administracin con la misma dosis

Intervalo IR= intervalo habitual/FA= 8h/0,55 = 14,55hSe administrarn 80 mg cada 14,5 h

Reduccin de la dosis y aumento del intervalo

Se selecciona un intervalo que conviene (p. ej. 12h) y se ajusta la dosis

Dosis e intervalo en IR= (dosis habitual/FA) x (intervalo seleccionado/intervalo habitual) = (80 mg/0,55)x(12h/8h) =44mg x1,5 = 66mgSe administrarn 66 mg cada 12 h.

LISTADO DE DROGAS CUYA DOSIS DEBE REDUCIRSE DE MANERA IMPORTANTE

1, conocer y evitar los frmacos nefrotxicos2.Conocer la va de eliminacin del frmacos y sus metabolitos3.Ajustar la dosis segn la funcin renal

GRUPO DE FARMACOS

1. Q se eliminan de forma importante (60 %) por via renal sin biotransformacion

PenicilinasCefalosporinasMetrotexatoVancomicinaAminogucosidosAnfotericina BDigoxina

T de eliminacin y valores plasmaticos

(NEFROTOXICIDAD) debe de reducirse la dosis inicial como la de mantenimiento

2.Q se eliminan como metabolitos activosAlopurinolCarbamazepinaDiazepan5 fluorouraciloMetronidazolNitroprusiatoAnticuagulantes oralesDebe de la dosis de mantenimiento el intervalo de dosispueden acumularse IR las Reacciones adversas

3.Que se biotransforman en el higado en metabolitos inactivosPropanololParacetamolClindamicinaDoxicilinaAnticuagulantes oralesSi se unen a una alta proporcin a PPHIPOPROTEINEMIA

DAO RENAL INDUCIDO POR FARMACOS

REACCIONES AGUDAS:1. INSUFICIECIA RENAL AGUDA.- Necrosis Tubular Aguda- Nefritis Intersticial- Taponamiento Renal- Necrosis papilar2. INSUFICIENCIA RENAL FUNCIONAL.255

REACCIONES AGUDAS3. SINDROME NEFROTICO.4. TUBULOPATIAS.- Sndrome de Fanconi- Acidosis Tubular.- Hiperkalemia.- Accin inadecuada de hormona antidiurtica.

REACCIONES CRONICAS:

INSUFICIENCIA RENAL CRONICA:- Agravamiento por Toxicidad en Riones previamente daados.- Fibrosis Intersticial.- Nefropata tubulointersticial crnica.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)Disminuye la sntesis de prostaglandinas.Ocasiona los siguientes cuadros clnicos:- Insuficiencia Renal Aguda.Por disminucin de flujo plasmtico renal.- Nefritis IntersticialPor nefrotoxicidad directa.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)- Hiperkalemia Por hipoaldosteronismo- Retencin de agua y sodio: Edema.Por efecto similar a aldosterona.Aumento efecto de H.A.DEfecto antinatriurtico.- Anafilaxis

MEDIOS DE CONTRASTE RADIOLOGICOOcasionan Insuficiencia Renal Aguda por:- Toxicidad tubular- Isquemia renal- Precipitacin de protenas- Precipitacin intratubular de cido rico- Precipitacin intratubular de oxalatos- Mecanismo inmunolgico.

Cefalosporinas: Ocasionan IRA por: actividad txica directa en el tbulo proximal y por acumulacin en tbulo proximal por el sistema de transporte de cidos orgnicos.Ciclosporina A:Agente inmunosupresor, ocasiona dao tubular proximal y vascular. Crnicamente: fibrosis Intersticial.Acetaminofen:ocasiona necrosis tubular proximal y necrosis de papila

Disfuncin Tubular Renal Inducida Por Drogas Calificadas por Sndromes TubularesAcidosis Tubular Proximal:Acetazolamida, Aminoglucsidos, Combinacin de analgsicos.Acidosis Tubular Distal:Anfotericina, Combinacin de analgsicosLitioSndrome de Fanconi:Acetazolamida, Anticonvulsivantes, Tetraciclina vencida.

Disfuncin Tubular Renal Inducida Por Drogas Calificadas por Sndromes TubularesGlicosuria:Clortalidona, Rifampicina, Diurticos tiazdicos.Hipermagnesiuria:Aminoglucsidos, Diurticos tiazdicos.Hiperkaliuria:Aminoglucsidos, Carbenicilina, Corticoides.

- Anfotericina- Combinacin de Analgsicos- Anticonvulsivantes- Corticoides- Furosemida- Metoxifluorane- Penicilina- PropoxifenoDiabetes Inspida Nefrognica

- Carbamazepina- Clofibrato- Oxitocina- Barbitricos- Morfina- Vincristina.Secrecin Inadecuada de Hormonas Antidiurtica

- Acetaminofen- Barbitricos- Ciclofosfamida- Indometacina- Morfina.

Disminucin del Clearance de Agua Libre

CARGAS METABOLICAS DE DROGAS SELECCIONADAS

1. SodioCarbenicilinaPenicilina GAmpicilinaCefalotina2. PotasioPenicilina G3. MagnesioAnticidos, laxantes4. CalcioAnticidos5. AcidosisCarbenicilinaFenforminaIsoniacidaAcido paraminosaliclico

CARGAS METABOLICAS DE DROGAS SELECCIONADAS

5. AcidosisEtanolNitrofurantonaAcetazolamida6. AlcalosisAnticidos, grandes dosis dePenicilina y Carbenicilina7. IncrementoTetraciclinas de UreaGlucocortidoidesEsteroides andrognicos.

CARGAS METABOLICAS DE DROGAS SELECCIONADAS

8. Retencin de fluidosIndometacinaFenilbutazonaClofibratoCiclofosfamidaClorpropramida

RECOMENDACIONES PARA LA TERAPEUTICA DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL1. Restringir el uso de medicamentos en pacientes con Insuficiencia Renal a indicaciones concretas.2. Cuando lo haya, seguir un rgimen determinado previamente para la dosificacin de un medicamento determinado en la IR.

RECOMENDACIONES PARA LA TERAPEUTICA DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL3. Se puede hacer un clculo aproximado de la dosis adecuada mediante frmulas que emplean un anlisis de la funcin renal factorizada por la contribucin renal a la eliminacin normal.4. Cuando se disponga de ellos se han de utilizar los anlisis de los medicamentos para las determinaciones peridicas de los niveles sanguneos.5. El control clnico cuidadoso de la toxicidad y de la eficacia farmacolgica es obligatorio en estos pacientes.

Drogas que requieren drstica reduccin de la dosis en pacientes con IRAminoglucsidos (gentamicina y amikacina), cefalosporinas (cefazolina, cefotaxime, cefatzidima), vancomicina, teicoplanina, quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino, levofloxacino), imipenem, etambutol, fluconazol, digoxina, atenolol, ranitidina

Drogas que requieren moderada reduccin de la dosisAmoxicilina, penicilina G,piperacilina, cefuroxima,metronidazol (slo si dep. creat.

Drogas que NO requieren reduccin de la dosis en pacientes con IRCeftriaxona, clindamicina, doxiciclina,rifampicina, diclofenaco, ibuprofeno, ketorolaco, benzodiazepinas, difenhidramina, fenitoina, carbamazepina, cido valproico, fluoxetina, antidepresivos tricclicos, clorpromazina, bromocriptina, carbidopa/levodopa, lidocaina, amiodarona, diltiazem, nifedipino, amlodipino, felodipino, nimodipino, fosinopril, propranolol, nitroglicerina, glucocorticoides, omeprazol, lanzoprazol, warfarina, teofilina.

QUIMIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA

*Algunas enfermedades oculares tratadas son: la blefaritis, la conjuntivitis, la dacriocistitis y la queratitis. Tambin se utiliza para la limpieza de la membrana conjuntiva antes de una ciruga ocular.Otras enfermedades que trata son: septicemia bacteriana, peritonitis, neumona estafilococica, neumona klebsiella, otitis media aguda, meningitis, ventriculitis, enfermedades seas, sinusitis, prevencin de infecciones en quemaduras. Tambin se utiliza, por va intratimpnica, para tratar la enfermedad de Mnire en casos resistentes a otros tratamientos, como alternativa a la ciruga.Su mecanismo de actuacin consiste en interferir en la sntesis normal de protenas, originando protenas no funcionales en microorganismos susceptibles.Escherichia coli, especies de Proteus (prueba del indol - positivo e indol - negativo), Pseudomonas aeruginosa, especies de Klebsiella Enterobacter - Serratia, especies de Citrobacter, y especies de Staphylococcus (incluyendo cepas resistentes a penicilina - y meticilina) coagulasa - positiva y coagulasa - negativa).Bacterias comnmente resistentes a aminoglucsidos:Streptococcus pneumoniae, la mayora de las especies de streptococci particularmente grupo D y organismos anaerobios, tal como especies de Bacteroides o especies de Clostridium.

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