Date post: | 24-Oct-2015 |
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MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 1
INTRODUCCIÓN
Los esteroles son componentes esenciales de las membranas celulares de animales
(colesterol) y plantas (sitosterol, campesterol y estigmasterol) y sirven de precursores
para las hormonas esteroideas. Los fitoestanoles son derivados del escualeno, un
isoprenoide altamente insaturado
perteneciente al grupo de los triterpenos.
Los fitoestanoles son fitoesteroles
reducidos, los cuales inhiben la absorción
de colesterol compitiendo con él debido a su
estructura molecular, bastante similar.
El colesterol es un esterol que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma
sanguíneo de los vertebrados. Consta de un voluminoso nucleo esteroideo con un
grupo hidroxilo en un extremo y una
cadena hidrocarbonada flexible en el otro.
El colesterol se inserta en las bicapas con
el eje orientado perpendicularmente al
plano de la bicapa. El grupo hidroxilo del
colesterol forma un puente de hidrogeno
con un atomo de oxigeno del carbonilo de
la cabeza polar del fosfolipido, mientras
que su cola hidrocarbonada se localiza en
el dominio no palar de la bicapa.
Sus funciones son las siguientes:
1. Componente de las membranas lipídicas. Pese a tener consecuencias
perjudiciales en altas concentraciones, es esencial para crear la membrana
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 2
plasmática que regula la entrada y salida de sustancias que atraviesan la
celula, ya que es el principal regulador de la fluidez de las membranas.
2. Precursor de los 5 tipos de hormonas esteroideas: progestágenos,
estrógenos, andrógenos, glucocorticoides y mineralcorticoides.
3. Precursor de los acidos biliares y de la vitamina D. La función de los acidos
biliares es doble: por un lado son importantes tensoactivos, ya que emulsionan
grasas, y por otro lado favorecen la excreccion de parte del colesterol.
El colesterol puede obtenerse de la dieta o puede sintetizarse de novo.
Vía de transporte de lípidos exógenos
Vía de transporte de lípidos endógenos
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 3
El transporte se realiza en plasma mediante moléculas supramoleculares:
lipoproteínas. Estas se diferencian unas de otras tanto por su contenido interior como
por sus apoproteinas que van a reconocer a enzimas o receptores.
Tipos de lipoproteínas:
Quilomicrones: transporte de lípidos exógenos desde el intestino.
VLDL: transporte de lípidos endógenos desde el hígado
LDL: transporte de colesterol a los tejidos
HDL: transporte retrogrado de colesterol
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 4
El LDL y su metabolismo tiene mucha importancia en relaccion al colesterol. . Es una
lipoproteína de densidad ligera. En su superficia tiene una apoproteina (B100) que
reconoce al receptor de LDL y se une a el. Después entra en la celula por endocitosis,
la lipoproteína se internaliza entera en la celula. El LDL se asocia a los lisosomas
degradándose la parte lipídica y la proteína B100. Se liberan aminoácidos al medio y
colesterol que es esterificado formándose esteres de colesterol. Si hay mucho
colesterol, disminuye la síntesis de receptores para que no entre LDL y se inhibe la
síntesis de colesterol endógeno.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 5
Si no hay receptores de LDL, este no puede entrar en la celula, se acumula y circula
por la sangre. Estas lipoproteínas sufren oxidaciones transformándose en células
espumosas que dan lugar a ateroesclerosis.
PRIMEROS ESTUDIOS SOBRE EL PAPEL DE LOS FITOESTEROLES Y
FITOESTANOLES
Los primeros estudios, que citan el papel de los esteroles vegetales en la regulación
de las concentraciones séricas de colesterol, se publicaron por Peterson et al. en el
año 1951.
Los pollos fueron alimentados con una dieta que contiene 0,5-1% de esteroles de
soja, 0,5-1% de colesterol, o una mezcla de ambos compuestos. Se encontraron
significativas reducciones en las concentraciones de colesterol hepático y en
concentraciones plasmáticas de colesterol en los pollos alimentados con una dieta
suplementada con los esteroles de soja.
En los siguientes estudios, de nuevo en los pollos, se evaluaron los efectos de los
esteroles vegetales sobre la formación de lesiones ateroscleróticas. La extensión y la
gravedad de las lesiones disminuyeron después de la administración de los esteroles
de soja en los pollos alimentados con colesterol.
La observación de que los esteroles de soja bajaron la concentración de colesterol
sérico se confirmó en otras especies por Pollak & co. Para esto, los conejos fueron
alimentados con una dieta con colesterol, sitosterol, o una mezcla de ambos en
diferentes proporciones. La inhibición de la hipercolesterolemia y la prevención de la
aterosclerosis se logró por la cantidad adecuada de esteroles vegetales en la
alimentación. En conejos, se necesitaba un exceso seis veces mayor de sitosterol
sobre el colesterol, mientras que tres veces el exceso fue eficaz en pollos.
Ya en estos primeros días, se confirmó el efecto hipocolesterolemiante de los
esteroles vegetales en pacientes. Sin embargo, el mecanismo subyacente era
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 6
completamente desconocido, pero se creía que estaba relacionado con los efectos
sobre la absorción intestinal de colesterol.
Estudios recientes han avanzado sobre la absorción intestinal de esteroles a nivel
molecular. Los receptores de hormonas nucleares regulan la absorción de esteroles
dietéticos mediante la modulación de la transcripción de varios genes involucrados en
el metabolismo del colesterol; uno de estos genes codifica para una molécula
transportadora (transportador de ATP vinculante casete o transportadores ABC), la
cual vehiculiza el colesterol dietario desde los enterocitos hasta el lumen intestinal,
limitando de este modo la cantidad de colesterol absorbido. Los transportadores ABC
proporcionan una barrera contra la absorción de esteroles vegetales.
Otro proceso clave que afecta a la absorción intestinal de esteroles es la síntesis de
esteres de colesterol. Los ratones que carecen de la enzima que esterifica el colesterol
en el intestino delgado, han reducido la absorción de colesterol dietario y se han
protegido de la hipercolesterolemia inducida por la dieta y la formación de cálculos
biliares.
Estos últimos hallazgos podrían conducir a nuevas opciones terapéuticas para el
tratamiento de la hipercolesterolemia.
INCORPORACION DEL COLESTEROL EN LAS MICELAS MIXTAS
El colesterol luminal intestinal consiste en dos pool distintos procedentes,
respectivamente, del colesterol endógeno y exógeno. La contribución de estos dos
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 7
pool a las cantidades de colesterol disponible para la absorción y la consiguiente
aparición en el suero no es igual.
Sklan et al. mostró en los pollos que el colesterol endógeno es más rápido y
completamente absorbido en comparación con el colesterol exógeno. Cuando se
alimentaron pollos una dieta baja en grasa sin colesterol, el duodeno y la parte
superior del yeyuno son los principales sitios de la absorción de colesterol. La adición
de colesterol en la dieta resultó en un cambio distal del sitio predominante de la
absorción del colesterol hacia el yeyuno. Por otra parte, este cambio fue acompañado
por un aumento de la secreción de colesterol endógeno, así como los ácidos biliares
en el duodeno.
En contraste con el colesterol endógeno, que es secretado principalmente a través de
la bilis en micelas, el colesterol de la dieta primero debe ser escindido por esterasas
específicas. El colesterol dietético está predominantemente presente en su forma
esterificada y sólo el colesterol libre se incorpora a las micelas mixtas que estén
disponibles para la absorción. En conjunto, estos hallazgos pueden contribuir a la
absorción preferencial del colesterol endógeno sobre el exógeno.
La cuestión es cómo el esterol vegetal y los ésteres de estanol interfieren con la
absorción intestinal de colesterol y si hay una diferencia entre los efectos de los
fitoesteroles y fitoestanoles sobre la absorción de colesterol endógeno y exógeno.
Como el colesterol y los fitoesteroles / fitoestanoles son prácticamente insolubles en
agua, tienen que ser solubilizados en las micelas antes de que pueda producirse la
absorción. Sin embargo, la capacidad de las micelas para solubilizar moléculas
insolubles en agua es limitada.
Durante la década de 1960 del siglo pasado, se convirtió en algo más o menos
aceptado que los fitoesteroles y fitoestanoles competían con el colesterol de la dieta
para la incorporación en micelas mixtas. Como los fitoesteroles / fitoestanoles son más
hidrófobos que el colesterol, se especuló que desplazan el colesterol de las micelas
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 8
mixtas o, en otras palabras, los fitoesteroles y fitoestanoles reducen la solubilidad
de colesterol dentro de las micelas mixtas.
Los esteroles sin colesterol son menos fácilmente disociados de las micelas mixtas,
limitando de este modo la solubilización micelar del colesterol. Esto podría explicarse
por el aumento de la hidrofobicidad de los fitoesteroles y fitoestanoles en comparación
con el colesterol, lo que resulta en una menor solubilidad, pero una mayor afinidad por
las micelas.
Varios estudios han comprobado que para lograr un efecto reductor máximo de la
absorción de colesterol, los fitoesteroles y fitoestanoles deben consumirse
simultáneamente con el colesterol dietético.
Un factor crucial es el estado físico de los esteroles y estanoles vegetales. El estado
físico puede influir en la partición de los esteroles vegetales y de colesterol sobre las
diferentes fases en el lumen intestinal.
Aunque los esteroles y estanoles vegetales libres pueden ser al menos tan eficaces
como las formas esterificadas, principalmente los ésteres de fitoesterol y fitoestanol se
utilizan para su incorporación en los alimentos funcionales, debido a su mayor
solubilidad en los aceites. Sin embargo, sólo la forma libre de los esteroles y los
estanoles participa en la fase grasa emulsionada, compitiendo con el colesterol por su
incorporación dentro de las micelas mixtas causando una reducción en la absorción
intestinal de colesterol.
Aunque si a los esteroles o estanoles libres no se les facilita la solubilidad dentro de la
fase grasa, son incorporados a las micelas mixtas en bajas cantidades limitando su
efecto de reducción del colesterol. Para el realzamiento de los esteroles y estanoles
libres dentro de la emulsión de la fase grasa se requiere la actividad óptima de las
esterasas.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 9
REGULACIÓN DE LA ABSORCIÓN DE ESTEROL POR LOS RECEPTORES NUCLEARES DE
HORMONAS
RECEPTORES NUCLEARES DE HORMONAS
Los receptores nucleares son proteínas intracelulares que regulan la transcripción de
genes. En estado basal, estos genes son inactivos. Tienen un mecanismo de acción
lento (ya que implican la transcripción de genes). Se encuentran en el citosol y cuando
van a actuar se desplazan hacia el núcleo; cuentan con dos regiones de unión: una al
ligando (cuando se unen al ligando, forman complejos o heterodímeros entre sí y se
unen a promotores de los genes para alterar su actividad transcripcional) y otra al DNA
La hormona o molécula se
une al sitio de unión al
sustrato del receptor
nuclear, lo que favorece la
unión al DNA, por lo tanto
aumenta la transcripción de
genes, lo que conlleva un
aumento en la producción
de RNA mensajero y el
aumento de la síntesis
proteica. Las proteínas
sintetizadas pueden ser
utilizadas para distintos
fines.
REGULACIÓN DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL
La homeostasis del colesterol está regulada por dos receptores nucleares: LXR y FXR.
1. El receptor X del hígado (“liver X receptor” o LXR) es un receptor nuclear
importante en la regulación de la homeostasis tanto del colesterol como de los
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 10
ácidos grasos y la glucosa. En estudios recientes se ha relacionado este factor
con la patología de la ateroesclerosis.
2. El receptor X fernesoide (“farnesoid X receptor” o FXR) es también conocido
como receptor de ácidos biliares (BAR). Una de sus principales funciones es la
supresión del colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1), enzima limitante en la
síntesis de ácidos grasos a partir de colesterol.
3. El receptor X de retinoide (“retinoid X receptor” o RXR) es un receptor nuclear
que se activa por el ácido retinoico.
Los ligandos naturales para el LXR y el FXR son oxiesteroles (óxidos derivados del
colesterol) y ácidos biliares. Para modular la actividad de transcripción, los ligandos
activan los LXR o FXR, los cuales forman un heterodímero junto al RXF.
Estos heterodímeros controlan la transcripción de algunos genes importantes que
participan en el metabolismo del colesterol, a veces siendo antagonistas los unos de
los otros. Por ejemplo: el heterodímeros LXR-RXR induce la expresión de una enzima
del metabolismo del colesterol, el colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1), paso
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 11
limitante en la síntesis de ácidos biliares. Al contrario el heterodímero FXR-RXR inhibe
la transcripción de la enzima. Aun no está claro como la activación de ambos
heterodímeros afectaría al metabolismo del colesterol en un animal.
Mangelsdorf y otros científicos han querido explicar porque los heterodímeros LXR-
RXR y FXR-RXR podían ser activados por ligandos RXR, para ello administraron a un
ratón ligandos RXR para identificar los dos dímeros en función de los cambios en la
homeostasis del colesterol. La dosis administrada de ligando hacía que variara la
absorción de colesterol. Dos mecanismos estaban implicados en la disminución de la
absorción de colesterol.
o En un mecanismo, la absorción de colesterol disminuía con la formación del
heterodímero FXR-RXR. Esta unión inhibía la CYP7A1 disminuyendo la
síntesis de ácidos biliares.
Al haber menos ácidos biliares se reducía la absorción de colesterol en el
lumen intestinal. Esto sucede porque los lípidos no polares, como el colesterol,
tienen una solubilidad limitada en el medio acuoso del lumen intestinal (los
ácidos biliares son necesarios para solubilizar los componentes no polares y
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 12
así permitir su absorción). Por lo tanto, la activación del heterodimero FXR-
RXR inhibe la producción de acidos biliares lo que implica el descenso de
la solubilizacion y la absorción del colesterol dietario.
o Por otro lado, la activación del heterodimero LXR-RXR tiene un potente efecto
en la homeostasis del colesterol ya que induce la expresión de los
transportadores ABC en el enterocito. Este aumento en la expresión de estos
transportadores representa el segundo mecanismo para disminuir la absorción
de colesterol va a ser explicado posteriormente.
NUEVO PAPEL DE LOS TRANSPORTADORES ABC EN LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE
ESTEROLES
Los transportadores ABC son proteínas integrales de membrana que acoplan la
energía derivada de la hidrólisis de
ATP con el transporte de diversas
moléculas a través de la membrana
celular. Su función es esencial en la
protección de los organismos frente
a metabolitos tóxicos y compuestos
presentes en la dieta (como el
colesterol), estando implicadas en
transporte de compuestos en el
intestino, barrera hematoencefálica,
placenta…
Se han identificado más de 30 transportadores ABC agrupados en ocho subfamilias.
Algunos de estos transportadores, como el ABCA1, ABCG5 O ABCG8, son
responsables de la salida de colesterol de las células a la luz intestinal.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 13
Las mutaciones en estos transportadores causan varias enfermedades incluyendo la
fibrosis quística (relacionada con el transporte de iones cloruro) y adrenoleucodistrofia
(relacionada con el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga).
Estudios recientes han demostrado la importancia de un transportador ABC (ABCA1)
en el metabolismo del colesterol. Este transportador permite el reflujo de colesterol
desde las células hacia la luz intestinal para ser eliminado por la bilis, limitando la
cantidad de colesterol absorbido.
Un defecto en estos transportadores impediría que esto ocurriera, como en la
enfermedad de Tangier, en la cual, se acumulan esteres de colesterol en los tejidos
periféricos.
La enfermedad de Tangier ha sido identificada como una enfermedad rara y sus
síntomas son: inflamación de las amígdalas adquiriendo un color anaranjado, la
córnea se hace opaca lo que produce pérdida de visión y el hígado aumenta de
tamaño.
Encontraron que, mediante el aumento de la expresión de ABCA1 en el intestino
delgado, el heterodímero LXR-RXR aumenta el reflujo de colesterol desde los
enterocitos. Ante estos hallazgos, la activación farmacológica de los receptores
de la hormona nuclear RXR, LXR Y FXR puede representar una nueva opción de
tratamiento para la hipercolesterolemia.
TRANSPORTADORES ABC: DEFENSA CONTRA EL EXCESO DE ABSORCIÓN DE COLESTEROL
.
DETERIORO EN TRANSPORTADORES ABC
Normalmente, los fitoesteroles son eliminados por el hígado en la bilis, siendo muy
baja la cantidad de fitoesteroles que se absorben (5%).
Sin embargo, existe una enfermedad hereditaria, la sitosterolemia que consiste en la
acumulación de grandes cantidades de fitoesteroles en la mayoría de los tejidos y en
la sangre (los fitoesteroles no se descomponen correctamente en el organismo). Los
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 14
pacientes que sufren esta enfermedad presentan niveles elevados en la absorción
de colesterol dietario, lo que aumenta los niveles de colesterol en plasma,
(consecuencia de la enfermedad). Está causada por mutaciones en los genes ABCG5
y ABCG8 (dos tipos de transportadores ABC) localizados en el cromosoma 2p21.
Estos dos genes son
transportadores,
expresados en el
intestino delgado y en el
hígado, inducidos por el
colesterol de la dieta.
Estos dos
transportadores forman
un transportador activo
completo que permite limitar la absorción de fitoesteroles y colesterol mediante el
bombeo de forma activa a partir de los enterocitos de vuelta al intestino. Además,
mejora la excreción de la bilis, lo que promueve la eliminación de esteroles por el
hígado.
Los síntomas de la sitosterolemia son un alto nivel de fitoesteroles en sangre,
protuberancias en la piel (xantomas) y artritis.
HIPÓTESIS SOBRE EL ORIGEN DE LA SITOSTEROLEMIA
La hipótesis que se baraja es que el gen involucrado en la sitosterolemia podría ser
inducida por un ligando LXR.
NIEMANN-PICK C1 LIKE 1: PROTEINA ESENCIAL PARA LA ABSORCION
INTESTINAL DE COLESTEROL
NPC1L1 se expresa abundantemente en el yeyuno y el íleon proximal y
concretamente situado en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos
intestinales, donde tiene lugar la absorción de colesterol.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 15
Ratones deficientes NPC1L1 disminuyen notablemente la absorción intestinal de
colesterol en un 70% y atenúan la hipercolesterolemia inducida por la dieta.
ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK C
Es una enfermedad autosomica recesiva en la cual se produce un defecto en el
transporte intracelular de los lípidos que lleva a una acumulación de estos en
los lisosomas. Concretamente el tipo C ocurre cuando las células no pueden
descomponer el colesterol y otros lípidos que se acumulan en el hígado y el
bazo y también en el cerebro. Puede haber una actividad disminuida de la
esfingomielinasa ácida en algunas células. Este tipo puede encontrarse desde la
niñez hasta la edad adulta y entre algunos de sus síntomas destacan la espleno y
hepatomegalia así como pérdida del tono muscular.
PAPEL DE LA SÍNTESIS DE ESTERES DE COLESTEROL EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA
INDUCIDA POR LA DIETA: RATONES CARENTES DE ACAT INTESTINAL
ACIL-COA-COLESTEROL-ACILTRANSFERASA (ACAT)
Otra molécula que juega un papel clave en la absorción de esteroles es la Acil-coA-
colesterol-aciltransferasa (ACAT).
Esta enzima se localiza en el retículo
endoplásmico rugoso de las células
animales y cataliza (mediante una
unión covalente) la reesterificación
del colesterol y de los ácidos grasos
de cadena larga en esteres de
colesterol.
Esta enzima posee dos isoformas:
La ACAT-1 que se encuentra en diversas células (como los macrófagos).
La ACAT-2 que se encuentra en el intestino delgado y en el hígado, donde
participa en la formación de esteres de colesterol.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 16
En los animales, el colesterol puede estar formando parte de los esteres de ácidos
grasos o en forma de esterol libre. La esterificación de este último colesterol dentro de
las células, permite el almacenamiento del colesterol como un lípido neutro en el
citosol de las células y el envasado de colesterol en las lipoproteínas de transporte.
Los enterocitos solo son capaces de absorber el colesterol libre, pero secretan
principalmente esteres de colesterol que son vehiculizados a través del torrente
sanguíneo por quilomicrones; por lo que la síntesis de esteres de colesterol puede
ser importante en la mejora de la absorción de colesterol, mediante la creación
de un gradiente de difusión intracelular de colesterol libre.
RATONES CARENTES DE ACAT INTESTINAL
Para determinar la importancia de la síntesis de esteres de colesterol con respecto a la
absorción intestinal de colesterol libre, un grupo de investigadores generó ratones
carentes de ACAT-2.
o Cuando estos ratones eran alimentados con una dieta comercial normal (con
bajo contenido en colesterol), las concentraciones de colesterol en plasma eran
similares a los mismos ratones de tipo salvaje.
o Sin embargo, cuando fueron alimentados con una dieta alta en grasas, los
ratones salvajes aumentaron más del doble la concentración de colesterol en
plasma y comenzaron a desarrollar cálculos biliares. Mientras tanto, los ratones
carentes de ACAT-2 mantuvieron niveles normales de colesterol y no
desarrollaron cálculos biliares.
Esta protección de los ratones carentes de ACAT-2 frente a la hipercolesterolemia
inducida por la dieta fue el resultado de una disminución de un 85% de la capacidad
de los enterocitos de absorber colesterol.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 17
Estos resultados indican que cuando el aporte de colesterol dietario es bajo la
esterificación de colesterol no es necesario para una correcta absorción. Cuando el
colesterol dietario aumenta, la deficiencia de la actividad de la ACAT-2 (esterificación
de colesterol) provoca una limitación en la capacidad de los enterocitos para absorber
colesterol exógeno.
Dado el alto contenido de colesterol de la dieta occidental típica, la inhibición de la
esterificación del colesterol en el intestino delgado puede ser un método eficaz
para la prevención de hipercolesterolemia inducida por la dieta.
NUEVOS DESCUBRIMIENTOS: TICE
La vía de transporte de colesterol inverso (RCT) es el centro de muchas de las
terapias para reducir el colesterol. Por medio de esta vía, el exceso de colesterol se
obtiene de los tejidos periféricos y es devuelto de nuevo al tracto gastrointestinal y el
hígado para su excreción del cuerpo. Durante mucho tiempo esta eliminación a través
de la secreción hepatobiliar se consideraba que era la única vía implicada en la RCT.
Sin embargo, las observaciones de los primeros estudios en animales y seres
humanos ya apuntaban a la posibilidad de otra ruta. En los últimos años se ha hecho
evidente que existe una vía de secreción de colesterol no biliar en el que el
intestino juega un papel central.
La explicación más reciente para los efectos de los fitoesteroles y fitoestanoles sobre
el metabolismo intestinal de colesterol está relacionada con el proceso llamado
excreción de colesterol transintestinal (TICE).
Esta vía se considera una vía alternativa la RCT pues contribuye significativamente a
la excreción fecal total de esterol neutro. Actúa en la parte proximal del intestino
donde es capaz de secretar colesterol activamente. Por otra parte, estudios
recientes han demostrado que TICE es también sensible a la estimulación.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 18
Como consecuencia, el papel directo de la secreción de colesterol de la sangre a
través de TICE hace que el intestino sea un blanco adecuado y accesible para la
eliminación de colesterol del cuerpo y, posiblemente, la reducción de la aterosclerosis.
Cabe señalar que los fitoesteroles y fitoestanoles también pueden competir con
el colesterol derivado del TICE para su incorporación en micelas mixtas,
disminuyendo de ese modo la absorción del colesterol.
CONCLUSIONES
En resumen, las herramientas de la biología molecular y la genética han avanzado
significativamente en el campo de la absorción de esteroles.
Estudios recientes han identificado nuevas moléculas y vías implicadas en la
absorción de esteroles, que pueden ofrecer nuevas opciones terapéuticas para tratar
la hipercolesterolemia.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 19
ANEXO I: FARMACOLOGIA: INTERACCION CON LOS ESTEROLES
Las estatinas son un grupo de fármacos usados para reducir la concentración de
colesterol en pacientes con hipercolesterolemia. Se trata de un grupo que inhibe de
forma específica la HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza la conversión de
HMG-CoA a mevalonato, un paso precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol en
el higado.
Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos
fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a
10.000 veces la del sustrato natural.
El empleo de las estatinas para el control de las dislipidemias, se ha constituido en
uno de los pilares del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen
como sustrato una lesión ateroesclerótica. También se ha demostrado su eficacia en la
prevención primaria, al disminuir la incidencia de un primer suceso cardiovascular.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 20
Actúan sobre todo disminuyendo los valores en sangre del colesterol LDL (20-
60%), pero también tienen un modesto efecto sobre el colesterol HDL
incrementándolo en aproximadamente 5% y disminuyendo las concentraciones de
triglicéridos (TGL) en promedio del 20%.
La ezetimiba, un inhibidor selectivo de la absorción del colesterol, inactiva de forma
reversible la acción de la proteína transportadora intestinal NPC1L1.
Además de inhibir la absorción del colesterol, la ezetimiba reduce también la
absorción de fitosteroles.
La administración de 10 mg/día en monoterapia reduce un 50% la absorción de
colesterol, lo cual se asocia con un descenso medio del cLDL de un 18%. El efecto
hipocolesterolemiante de la ezetimiba es sinérgico con el de las estatinas, lo cual
hace que esta combinación terapéutica sea actualmente de elección para lograr los
objetivos de cLDL en la mayoría de pacientes con alto riesgo.
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 21
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 22
ANEXO II: ATEROSCLEROSIS
La aterosclerosis es un proceso patológico complejo que tiene lugar en los vasos
sanguíneos y cuyo desarrollo se produce a lo largo de los años. En concreto, la
aterosclerosis se define como una alteración patológica de las arterias coronarias,
caracterizada por el depósito anormal de lípidos y tejido fibroso en la pared
arterial, que desorganiza la arquitectura y la función de los vasos reduciendo de
forma variable el flujo sanguíneo.
El proceso de formación de la placa aterosclerótica se inicia debido a una pequeña
lesión conocida como estría lipídica o adiposa. Las lipoproteínas se depositan en el
espacio endotelial acumulándose.
Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pueden ser modificadas sobre todo por
oxidación, lo que hace que también puedan tener un efecto citotóxico y dañar el
endotelio. Cuando las LDL quedan atrapadas, se favorece también su progresiva
oxidación.
Las LDL oxidadas inducen además la expresión de factores inflamatorios como el
factor tumoral necrosis alfa (TNF-α) o la interleucina 1 (IL-1), las cuales favorecen la
expresión de moléculas de adhesión endotelial, atraen monocitos y favorecen su
acumulación.
Los factores inflamatorios generan un estímulo quimiotáctico que induce la entrada de
los monocitos a la íntima, donde maduran a macrófagos, los cuales expresan
receptores “basura” (scavengers), que les permiten fagocitar LDL modificadas y
transformase en células espumosas cargadas de lípidos.
En la íntima, los macrófagos también estimulan la formación de factores de
crecimiento y citoquinas, que amplifican el proceso inflamatorio, pueden ejercer
función quimiotáctica y atraer más monocitos y favorecer que células musculares lisas
de la pared arterial se transformen en macrófagos y finalmente en células espumosas.
La acumulación de este tipo de células conlleva la liberación de enzimas hidrolíticas,
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 23
citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, que pueden incrementar el daño y,
eventualmente, causar una necrosis focal.
Además de los monocitos, los linfocitos T (o células T) están involucrados en el
proceso inflamatorio. Estas células pueden activarse por la presencia de antígenos
presentes en los macrófagos, lo que conlleva la secreción de citoquinas, incluyendo
interferón-γ y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, tumor necrosis factor alfa) y β,
que incrementan la respuesta inflamatoria.
Debido a que esta placa es de consistencia blanda, la pared endotelial puede
producir colágeno y fibrinógeno, lo que estabiliza la placa. No obstante, la capa
fibrosa puede degradarse por la acción de metaloproteinasas tales como colagenasas,
elastasas y estromelisinas. Las células T activadas pueden estimular la producción de
metaloproteinasas, lo que incrementa la inestabilidad de la placa.
La erosión y la ruptura de la capa fibrosa y la trombosis secundaria causa la
mayoría de casos de infarto de miocardio.