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FARMACOCINETICA Parte 2 Unidad II
| Date post: | 23-Jun-2015 |
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FARMACOCINETICAParte 2
FARMACOCINETICAParte 2
Unidad II
BiotransformaciónBiotransformación
Es el proceso por el que se produce una modificación en la estructura química del fármaco debido a la actuación de los sistemas enzimáticos del organismo
Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformación, metabolitos, generalmente menos activos
Se trata por lo tanto, de un proceso dinámico e irreversible
BiotransformaciónBiotransformación
Los procesos de biotransformación se llevan a cabo fundamentalmente en el hígado
Concretamente en el sistema microsomal hepático Puede ocurrir en otros tejidos como intestino
delgado, riñón, sangre, pulmón, glándulas suprarrenales, placenta, etc
Se pueden metabolizar en la luz intestinal por acción bacteriana
BiotransformaciónBiotransformación
En general, el proceso se lleva a cabo de forma secuencial en dos fases
En la fase I se añaden sustituyentes a las moléculas o se liberan grupos funcionales que aumentan su ionización e hidrosolubilidad
Las reacciones de esta fase son reacciones no sintéticas que pueden producir activación, cambio de actividad o inactivación del compuesto original
Al producto resultante se acoplan en la fase II compuestos endógenos poco solubles, como el ácido glucurónico, ácido acético
BiotransformaciónBiotransformación
Con ello, en general se inactiva el fármaco y también se incrementa su hidrosolubilidad, facilitándose, en consecuencia, su excreción por la orina o la bilis
Así, en la fase II sólo se producen reacciones de síntesis o de conjugación
Lo más usual es que los fármacos pasen por las fases I y II, aunque es posible que sólo pasen por la fase I ó que sufran sólo modificaciones de la fase II
Algunos compuestos se eliminan sin metabolizar
BiotransformaciónBiotransformación
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
El sistema enzimático más utilizado en el metabolismo de los fármacos está constituido por enzimas oxidativas del retículo endoplásmico liso hepático
La liposolubilidad es un requisito importante para que un fármaco sea metabolizado por los microsomas hepáticos
Las enzimas oxidativas presentes utilizan una molécula de O2 para cada molécula de fármaco
Sólo emplean un átomo de O2 para la oxidación del sustrato y forman un grupo hidroxilo
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
El otro átomo se reduce para para formar H2O
Estas enzimas se denominan por ello oxidasas de función mixta o monooxigenasas
La oxidasa terminal es una hemoproteína especial, denominada citocromo P-450, que fija la capacidad de biotransformación del sistema
El citocromo P-450 se localiza en el REL de todas las células del organismo
Las mayores concentraciones se encuentran en el hígado y en la pared intestinal
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas, como esteroides, eicosanoides, ácidos grasos, hiperóxidos lipídicos, retinoides, acetona, etc
Muchas sustancias naturales como alcaloides y otros productos químicos (fármacos) son sustratos potenciales de las enzimas citocromo P-450
Estas enzimas desempeñan, por ello, un importante papel destoxificador
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
Actualmente se sabe que el sistema citocromo P-450 comprende una gran familia de enzimas relacionadas
En la especie humana se han caracterizado entre 25 y 30 citocromos P-450
Se nombran con el prefijo CYP, seguido del número que designa la familia
Un número designa la familia, la letra indica la isoforma o subfamilia, un número marca la forma individual del gen productor
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
Las tres principales familias involucradas en el metabolismo de los fármacos son CYP1, CYP2 y CYP3
Las formas CYP2D6 y CYP3A4 son las más usadas El 50% del metabolismo oxidativo de los fármacos se
produce con la participación de la subfamilia CYP3A4 La velocidad de biotransformación depende de la
concentración total del citocromo P-450 y por sus afinidades al sustrato
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
Biotransformación microsomalBiotransformación microsomal
GlucurónidosGlucurónidos
La síntesis de glucurónidos también se produce principalmente en los microsomas, sobre todo en el hígado y en menor grado en riñón
Los glucurónidos son por lo común inactivos, o su actividad es muy pequeña y se secretan muy rápidamente en la orina y bilis
Hay que tomar en cuenta que los glucurónidos de la bilis pueden ser hidrolizados y liberarse el fármaco y regresar a la cirulación sistémica
En ocasiones los glucurónidos resultan más activos que el fármaco original
Biotransformación no microsomalBiotransformación no microsomal
Las conjugaciones están catalizadas por enzimas no microsomales
También algunas oxidaciones, reducciones y reacciones de hidrólisis están catalizadas por enzimas no microsomales
Los procesos oxidativos se llevan a cabo intracelularmente, por lo general en las mitocondrias
Ej; alcoholes, vitaminas, cetonas, aldehídos Desaminación oxidativa extramicrosomal; dopamina,
adrenalina, noradrenalina, serotonina, etc)
Biotransformación no microsomalBiotransformación no microsomal
Las reacciones de reducción pueden ocurrir en diversos tejidos y por acción de bacterias en el intestino
La reducción de nitrocompuestos y azocompuestos está determinado por bacterias
Pertenecen a este grupo las reducciones de los catecoles y de los aldehídos
El metabolismo de los medicamentos por esta vía no es cuantitativamente importante
Biotransformación no microsomalBiotransformación no microsomal
El plasma humano contiene gran número de esterasas capaces de hidrolizar fármacos como la procaína y succinilcolina
Algunas amidas también pueden ser hidrolizadas en el plasma
Otras amidas hidrolizadas en el plasma son la nicotinamida y la benzamida
Reacciones metabólicas (oxidación)Reacciones metabólicas (oxidación)
Las reacciones de oxidación constituyen la vía de transformación metabólica más frecuente en la especie humana
Estas reacciones se desarrollan fundamentalmente en el sistema microsomal hepático
Hidroxilación alifática y aromática; el producto formado por la hidroxilación de la cadena alifática es un alcohol que posteriormente se convierte en aldehído como los barbitúricos, tolbutamida, etc
La hidroxilación aromática se lleva a cabo en un anillo (difenilhidantoína, barbitúricos)
Reacciones metabólicas (oxidación)Reacciones metabólicas (oxidación)
Hidroxilación alifática y aromática (tolbutamida) R1-CH2-R2 CHOH-R2
Hidrxilación en un anillo aromático (barbitúricos)
R- R- - OH
Reacciones metabólicas (oxidación)Reacciones metabólicas (oxidación)
La desalquilación oxidativa suprime radicales alquilo y forma aldehídos, y tiene tres reacciones
N-desalquilación, sobre grupos nitrógeno (morfina, codeína, imipramina, cloropromacina, etc)
R-NH-CH3 R-NH2 + HCHO
O-desalquilación, se eliminan los radicales alquílicos unidos al oxígeno (codeína, acetofenitidina)
R-O-CH3 R-OH + HCHO
Reacciones metabólicas (oxidación)Reacciones metabólicas (oxidación)
S-desalquilación, tiene como sustrato tioésteres (6-metilmercaptopurina)
R-S-CH3 R-SH + HCHO Desaminación oxidativa, el O sustituye un grupo NH2
(anfetaminas) R1-CH-NH2 R1-CO + NH2
R2 R2
Reacciones metabólicas (oxidación)Reacciones metabólicas (oxidación)
N-oxidación, oxigenación del N de aminas terciarias (cloropromacina, imipramina)
R-NH2 R-NOH
N-hidroxilación, se produce sobre aminas primarias o secundarias que se transforman en hidroxilaminas (amitriptilina)
Sulfoxidación, se introduce un O en un radical tioéter formándose un sulfóxido (cloropromacina)
R1-S-R2 R1-SO-R2
Reacciones metabólicas (oxidación)Reacciones metabólicas (oxidación)
Desulfuración, se sustituye un S por un O (tiobarbitúricos)
R1-C-R2 R1-C-R2
S O Epoxidación, la adición enzimática de O mediante la
ruptura de un doble enlace (fenobarbital) CH C-H
CH C-HO
Reacciones metabólicas (oxidación)Reacciones metabólicas (oxidación)
Deshalogenación, se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo (anestésicos generales volátiles halogenados, tiroxina)
R1-CHCl-R2 R1-CHOH-R2
Reacciones metabólicas (reducción)Reacciones metabólicas (reducción)
Son las más frecuentes después de las oxidativas Pueden producirse en el sistema microsomal
hepático o fuera de él También las producen las bacterias intestinales Estas reacciones están mediadas por enzimas
nitrorreductasas y azorreductasas que son flavoproteínas que reducen el flavina-adenindinucleótido (FAD) a FADH2
Reacciones metabólicas (reducción)Reacciones metabólicas (reducción)
Nitrorreducción, cloranfenicol, niridazol Azorreducción, sulfas Rcíclico-NO2 Rcíclico-NH2
R1cíclico-N-N-R2cíclico R1cíclico-NH2 + H2N-R2cíclico
Deshalogencación reductora, los grupos halógenos son desplazados por grupos H como en los anestésicos volátiles
R-CCl3 R-CHCl2
Reacciones metabólicas (hidrólisis)Reacciones metabólicas (hidrólisis)
Se produce por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas hepáticos
Según el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser esterasas, amidasas, glucosidasas o peptidasas (aminopeptidasas o carboxipeptidasas)
Las hidrólisis de ésteres y amidas son las más representativas
R1-CO-O-R2 R1-COOH + OH-R2
R1-CO-NH-R2 R1-COOH + H2N-R2
Acetilcolina, cininas, encefalinas
Reacciones metabólicas (conjugación)Reacciones metabólicas (conjugación)
Las enzimas necesarias para la conjugación son transferasas
Glucuronoconjugación se produce cuando el uridindifosfato ácido glucurónico se combina con un fármaco y cede ácido glucurónico a un N, O, S (tiroxina, catecolaminas, hormonas esteroides)
UDPGA + R-OH UDP + R-O-glucurónidoUDPGT
Reacciones metabólicas (conjugación)Reacciones metabólicas (conjugación)
Sulfoconjugación, activación de SO4 mediante el ATP (fenoles y hormonas sexuales) formándose 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS)
2ATP + SO4 PAPS + ADP + P-P
PAPS + R-OH PAP + R-O-SO3
Metilación, intervienen metiltransfersasa y existen distintos grupos. El grupo metilo tiene que ser previamente activado de S-adenisilmetionina
Metionina + ATP S-AM + P-Pi + Pi
Reacciones metabólicas (conjugación)Reacciones metabólicas (conjugación)
O-metiltransferasas, el grupo metilo se incorpora a un oxígeno (catecolaminas)
N-metiltransferasas,el grupo metilo se incorpora a un nitrógeno (histamina, triptamina, anfetamina)
S-metiltransferasas, el grupo metilo se incorpora a un azufre (tiouracilo)
C-metiltransfersas, el grupo metilo se incorpora a un carbono (síntesis de productos endógenos)
Factores que modifican la biotransformación Factores que modifican la biotransformación
La respuesta a un fármaco puede encontrarse alterada como consecuencia de una anomalía hereditaria que condiciona una modificación en su biotransformación (acetiladores rápidos de isoniacida)
Una capacidad de biotransformación relacionada a la edad (infancia y ancianos)
Las hormonas tienen mayor influencia sobre el metabolismo farmacológico (tiroidectomía alarga el sueño inducido por barbitúricos)
Factores que modifican la biotransformaciónFactores que modifican la biotransformación
Las dietas deficientes en proteínas y con exceso de carbohidratos reducen la actividad enzimática
El jugo de toronja es un inhibidor de la CYP3A4 La exposición a un fármaco puede provocar aumento
de la actividad metabolizante de la fracción microsomal. Este fenómeno se conoce como inducción enzimática
Las enzimas biotransformadoras pueden ser también inhibidas por otros fármacos
ExcreciónExcreción
Se denomina excreción de fármacos a la salida de éstos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo
Las vías de excreción principales son el riñón, el pulmón y el sistema hepatobiliar
El riñón es el órgano más importante para la excreción de la mayoría de los fármacos y el pulmón lo es para gases y fármacos voláties
Las sustancias excretadas en las heces son principalmente fármacos no absorbidos o excretados por la bilis
ExcreciónExcreción
La vía renal es particularmente relevante para fármacos que se eliminan en forma inalterada o como metabolitos activos
Los fármacos alcanzan en la orina concentraciones mucho más elevadas que en el plasma sanguíneo
Diversos procesos están involucrados en el acceso de los fármacos a la orina
El plasma sanguíneo se filtra completamente de los capilares del glomérulo renal
Los fármacos que están disueltos en el plasma pueden así pasar a la luz de la nefrona
ExcreciónExcreción
La arteriola eferente que sale del glomérulo continúa hacia el túbulo renal
Los fármacos en el túbulo renal, que han sido filtrados por el glomérulo o secretados, pueden reabsorberse parcial o completamente
Así la cantidad final de fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular
Filtración glomerularFiltración glomerular
Los capilares del glomérulo renal poseen abundantes poros intercelulares
Por ellos pasan todas las moléculas, con excepción de las que tienen una tamaño muy grande y de las proteínas
Todos los fármacos disueltos en el agua plasmática, no unidos a las proteínas y con un peso molecular inferior a 70,000 se filtran en el glomérulo y pasan de los capilares a la cápsula de Bowman en una cantidad que depende, de su concentración libre en el plasma sanguíneo
Secreción tubularSecreción tubular
Las células de los túbulos renales pueden secretar los fármacos desde el espacio peritubular a la luz de los túbulos renales
La sercreción pasiva se lleva a cabo en la parte más proximal del túbulo renal
Para el transporte activo, los fármacos utilizan, en general, sistemas a través de los cuales se secretan las sustancias naturales del organismo
Un mecanismo secreta aniones orgánicos (ácidos) El otro secreta bases endógenas
Secreción tubularSecreción tubular
Ambos sistemas son relativamente no selectivos y los iones orgánicos de carga similar pueden competir por el transporte
Pueden ser, adémas, bidireccionales, de forma que algunos compuestos se secretan y se reabsorben activamente (ácido úrico)
El transporte es fundamentalmente secretor Cuando se excretan por secreción tubular (libre o
unida a proteínas), la fracción libre pasa totalmente a la orina
La capacidad de transporte se puede saturada
Reabsorción tubularReabsorción tubular
Los fármacos filtrados por el glomérulo o secretados, que se encuentran en los túbulos renales, pueden ser reabsorbidos por las células el epitélio tubular, volviendo así a la circulación general
Algunos compuestos se reabsorben de forma activa, pero en general los fármacos se reabsorben pasivamente en los túbulos proximal y distal por un proceso de difusión simple
La reabsorción del fármaco depende de su coeficiente de partición lípido/agua y su gradiente de ionización
Reabsorción tubularReabsorción tubular
La reabsorción pasiva de las sustancias ácidas y básicas depende lógicamente del pH del medio
El grado de ionización para los ácidos y bases débiles depende, de su constante de disociación (pKd)
Como normalmente la orina es ácida, los ácidos débiles requieren, de todos modos, bastante tiempo para ser excretados por el riñón
El metabolismo tiende a transformarlos en ácidos más fuertes que se ionizan y excretan mejor
Reabsorción tubularReabsorción tubular
La excreción renal de los ácidos débiles, como barbitúricos, salicilatos o sulfamidas, aumentará en la orina alcalina y la de las bases débiles, como anfetaminas o quinidina en la orina ácida
En las intoxicaciones por fármacos es posible, de hecho, acelerar la excreción mediante la apropiada alcalinización de la orina con bicarbonato sódico o mediante su acidificación con cloruro de amonio
Excreción por otras víasExcreción por otras vías
La excreción pulmonar es importante para los anestésicos generales
Su eliminación depende del coeficiente de partición sangre/aire
Si el coeficiente es elevado, la sustancia se eliminará lentamente (éter), pero si es bajo se eliminará con mayor rapidez (óxido nitroso)
Dada la extensa superficie, la gran vascularización y el delgado grosor de la membrana, la eliminación de gases y líquidos volátiles por esta vía es muy rápida
Excreción por otras víasExcreción por otras vías
Los fármacos son secretados en el tubo digestivo por las glándulas salivales, el estómago, el sistema hepatobiliar y el cólon
El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia como vía de excreción después del riñón
Los compuestos que se eliminan por la bilis son de peso molecular alto, derivados de conjugados, polares ionizados
Los fármacos pasan de la circulación a la bilis por difusión pasiva (moléculas pequeñas, liposolubles) o por transporte activo
Excreción por otras víasExcreción por otras vías
La excreción por el tubo digestivo es por difusión pasiva o transporte activo
Los fármacos secretados pueden reabsorberse de nuevo y la excreción se hace bastante lenta
La excreción por saliva, sudor y lágrimas es cuantitativamente poco importante
A través de las glándulas mamarias se excretan algunos fármacos y pasan diréctamente al lactante
Factores que modifican la excreciónFactores que modifican la excreción
La edad condiciona la excreción renal En los prematuros y recién nacidos, existe una
inmadurez de los mecanismos de filtración y secreción tubular
En el anciano, también está reducida la función renal, principalmente en el filtrado glomerular
En el embarazo, aumenta hasta un 50% el aclaramiento renal de algunos fármacos, debido al aumento del flujo sanguíneo
Factores que modifican la excreciónFactores que modifican la excreción
Los diuréticos que aumentan el flujo urinario por inhibición de la reabsorción tubular de iones y agua, aumentan el índice de excreción de los compuestos aniónicos que se reabsorben en el túbulo renal
Hay algunos medicamentos capaces de disminuir la reabsorción de un compuesto, aumentando así su eliminación (uricosúricos)
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
La velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo es función de una constante, denominada constante de eliminación (Ke)
Esta constante indica la probabilidad que tiene una molécula de eliminarse en la unidad de tiempo
Cuando un fármaco tiene una Ke de 0.02 h-1, la probabilidad es del 2%, pero si tiene una Ke de 0.2 h-
1, esta probabilidad es de un 20% La Ke expresa habitualmente la eliminación total del
fármaco del organismo, englobando todos los procesos de eliminación
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
Ke = por regla general la eliminación por biotransformación o excreción, es un proceso que sigue una cinética de orden uno, que viene establecido por:
(dQ/dt)= KeQ
Ke, constante de velocidad de eliminación
Q, cantidad de fármaco remanente
t, tiempo
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
La Ke es la suma de las constantes individuales del metabolismo y la excreción
La mayoría de los mecanismos de eliminación son de orden uno
La velocidad de eliminación es mayor cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco son altas
Sin embargo, si se satura el mecanismo de eliminación, el número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante, y el proceso se ajusta a una cinética de orden cero
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
La vida media de eliminación (t 1/2) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco de reducirse a la mitad
Será tanto menor cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco
Este valor tiene gran importancia para decidir la pauta de administración
Se relaciona con la Ke de la siguiente forma:
t 1/2 = 0.693/Ke
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
El término aclaramiento (clearance) indica la capacidad de un órgano o de la totalidad del organismo, para eliminar un fármaco
Expresa los mililitros de plasma que ese órgano o el organismo aclara en la unidad de tiempo
La depuración o aclaramiento es el volumen de plasma que a su paso por el riñón es liberado de dicha sustancia en la unidad de tiempo
Este concepto se utiliza para expresar la cuantía de la excreción renal
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
Se calcula mediante la siguiente fórmula:
Cl = CU VU / CP
Donde
Cl, es el aclaramiento (ml/min)
CU,es la concentración de la sustancia en la orina
(mg/ml)
VU, flujo urinario (ml/min)
CP, es la concentración de la sustancia en el plasma
(mg/ml)
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
El aclaramiento efectuado mediante diversos órganos de eliminación es aditivo
La eliminación puede deberse a procesos producidos en el riñón, en el hígado y en otros órganos
Si se suman todas las depuraciones de los distintos órganos, la suma será el aclaramiento sistémico total
El aclaramiento extrarrenal, el de mayor importancia es el hepático
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
La cinética de un fármaco es lineal o de orden 1 cuando sus constantes de absorción, distribución y eliminación no varían con el tiempo ni tampoco cuando se modifica la dosis
En este caso, hay una relación lineal entre las dosis administradas y niveles estables alcanzados, permaneciendo constante el tiempo que se tarda en alcanzar el nivel estable
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
Un fármaco tiene una cinética no linea o de orden 0 cuando sus constantes de absorción, distribución o eliminación varían con el tiempo o la dosis
Los mecansimos para la no linealidad pueden afectar a cualquiera de los procesos antes mencionados
Generalmente la cinética de orden 0 se debe a saturación de la unión con proteínas, metabolismo hepático o transporte renal activo del fármaco y afectan su eliminación
Procesos cinéticosProcesos cinéticos
Proceso cinético de orden 0 la velocidad de desaparición del fármaco de la sangre es constante. Siempre desaparece el fármaco a la misma velocidad. Ej: procesos que funcionan con un transportador
Si el fármaco no se metaboliza y se elimina por la vía renal con un transportador, indica que si el transportador está saturado, sólo se elimina la cantidad de fármaco correspondiente al número de transportadores
Procesos cinéticosProcesos cinéticos
Ej: sistema de transportadores que después de administrar la dosis, va disminuyendo. La eliminación es lineal. Cuando la cantidad que hay en sangre es inferior al número de transportadores, el sistema deja de estar saturado. Se transforma en un proceso cinético de orden 1 y la eliminación depende de la cantidad de fármaco que hay en sangre. Estos procesos son las cinéticas de Michaellis-Menten, en las cuales, se representa la velocidad de la reacción o eliminación en función de la cantidad de fármaco en sangre
Cinética de eliminación - Orden 0 y 1La cinética de eliminación cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo.
Se expresa mediante dos constantes farmacocinéticas:
•Aclaramiento o Clearence (Cl)•Constante de Eliminacion (ke)
t1/2e= 0.5 Cp0 Cp=Cp0 - k.t
k
t1/2e = 0,693/Ke Cp = Cp0 · e -K e · t
RESUMENRESUMEN
FARMACOCINETICA
Absorción y vías de administraciónAbsorción y vías de administración
La absorción estudia el paso de los fármacos desde el exterior a la circulación sistémica
Los fármacos atraviesan las membranas biológicas principalmente por difusión pasiva directa, y son sobre todo las modificaciones del pH las que controlan el paso
Las vías de administración más utilizadas son las mediatas, la oral
Absorción y vías de administraciónAbsorción y vías de administración
La mayoría de los fármacos son bases y se absorben en el medio básico intestinal. En él encuentran dificultades para absorberse sólo las bases con pKa > 8 y los ácidos fuertes con pKa < 2.9
Los medicamentos administrados por vía sublingual eluden al paso por el hígado y tampoco se inactivan por las secreciones gástricas e intestinal
Cinética de absorciónCinética de absorción
La constante de absorción representa la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo
La semivida de absorción es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas disponibles para absorberse
La mayoría de los procesos de absorción son de primer orden
La velocidad del proceso es entonces proporcional al número de moléculas disponibles para absorberse
Cinética de absorciónCinética de absorción
En los procesos de orden cero, la velocidad del proceso es constante e independiente de la concentración
Los procesos de absorción activa tienen usualmente una cinética de orden mixto y se rigen por la ecuación de Michaelis-Menten
dc/dt = Vmax A / Km + A
A, concentración de fármaco existente en el sustrato biológico
Vmax, velocidad máxima
Km, la constante del proceso (saturación al 50% del proceso)
BiodisponibilidadBiodisponibilidad
La biodisponibilida indica la cantidad y la forma en que un fármaco llega a la circulación sistémica. Habitualmente refleja diferencias en la absorción
La biodisponibilidad suele valorarse mediante al área bajo la curva de los niveles plasmáticos
Desde el punto de vista terapéutico interesa la biodisponibilidad optimizada o programada, no la biodisponibilidad máxima
Distribución de fármacosDistribución de fármacos
Los fármacos interaccionan con las proteínas del plasma. La albúmina es la que tiene mayor superficie y capacidad de fijación
Los fármacos no producen efectos biológicos como consecuencia de su unión a las proteínas plasmáticas
Esta unión permite su transporte, y almacenamiento en los tejidos y constituye el mecanismo para el mantenimiento de los niveles plasmáticos
Distribución de fármacosDistribución de fármacos
Solo la fracción libre difunde a los tejidos blanco y a los órganos donde ejerce su efecto farmacológico y posteriormente sea metabolizado y excretado
La unión de fármacos a las proteínas plasmáticas es poco específica
Pueden competir las sustancias endógenas y otros fármacos con propiedades fisicoquímicas semejantes
El paso de los fármacos a los tejidos es muy variable Los fármacos pueden acumularse en órganos
distintos al órgano blanco que sirven de reservorio
Distribución de fármacosDistribución de fármacos
Su redistribución mantiene las concentraciones plasmáticas más de los previsto
La mayoría de los fármacos acceden mal al SNC porque el endotelio de los capilares cerebrales carece de poros y porque las células del epitelio de los plexos coroideos están acopladas con uniones muy estrechas
La mayoría de los fármacos que se administran a la madre atraviesan la barrera placentaria y entran a la circulación fetal. Pueden entonces afectar la organogénesis o producir alteraciones funcionales
Cinética de distribuciónCinética de distribución
Un compartimiento es un conjunto de estructuras a los que un fármaco accede de modo similar
La distribución de la mayoría de los fármacos se adapta bien al modelo bicompartimental, que considera la existencia de un compartimento central y otro periférico
El Vd relaciona con la cantidad total de fármaco en el organismo que se encuentra listo para ejercer su efecto
BiotransformaciónBiotransformación
La eliminación es el proceso por el que una sustancia pasa desde el medio interno al exterior
Se lleva a cabo por procesos de metabolismo o biotransformación, que convierten a los fármacos en compuestos más polares y favorece su excreción
En la fase I de la biotransformación ocurren reacciones no sintéticas que producen activación, cambio de actividad o inactivación del compuesto original
En la fase II se acoplan compuestos endógenos y se inactiva en general el fármaco
BiotransformaciónBiotransformación
El sistema enzimático más utilizado en el metabolismo de los fármacos está constituido por enzimas oxidativas
La oxidasa denominada citocromo P-450 se localiza en el REL del hígado y en la pared intestinal
En la especie humana se han caracterizado 25-30 citocromos P-450
Las tres principales son CYP1, CYP2 y CYP3. Las isoformas CYP2D6 y CYP3A4 son las más usadas
BiotransformaciónBiotransformación
Las enzimas del sistema microsomal hepático catalizan las conjugaciones de glucurónidos y casi todas las oxidaciones de los fármacos
Las reacciones de reducción e hidrólisis están catalizadas por enzimas microsomales y no microsomales
La biotransformación no microsomal de los fármacos se produce también en el hígado, en el plasma (donde son importantes las reacciones de hidrólisis) y en otros tejidos
BiotransformaciónBiotransformación
La actividad de las enzimas microsomales hepáticas puede ser inducida por muchos fármacos y sustancias químicas ambientales, pero las enzimas no microsomales no son susceptibles de inducción
Diversos factores fisiológicos, farmacológicos y patológicos pueden modificar el metabolismo de los fármacos
La respuesta a un fármaco específico puede encontrarse alterada como consecuencia de una anomalía hereditaria que condiciona una modificación en su biotransformación
BiotransformaciónBiotransformación
Los citocromos P-450 presentan numerosos casos de polimorfismo
Los inductores del sistema de monoxigenasas del citocromo P-450 se agrupan, como mínimo, en 5 clases
Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática difieren según que el metabolito producido sea inactivo (disminución del efecto) o activo (aumento de actividad)
Si se administra de forma crónica un fármaco autoinductor, se produce tolerancia farmacológica
ExcreciónExcreción
La excreción de los fármacos es la salida de éstos y de sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo
El riñón es el órgano más importante para la excreción de la mayoría de los fármacos
El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia como vía de excreción
Para los gases y los fármacos volátiles, el órgano más importante es el pulmón
ExcreciónExcreción
La cantidad final de fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y la secreción tubular, menos la reabsorción tubular
Todos los fármacos disueltos en el agua plasmática no unidos a las proteínas y con un peso molecular inferior a 70,000 se filtran en el glomérulo
Los fármacos utilizan sistemas de secreción de sustancias naturales que corresponden a dos mecanismos tubulares: uno secreta aniones orgánicos y el otro secreta cationes orgánicos
ExcreciónExcreción
Algunos compuestos se reabsorben activamente, pero por lo general los fármacos se reabsorben de forma pasiva en los túbulos proximal y distal por un proceso de difusión simple
La excreción renal de los ácidos débiles aumenta en la orina alcalina, y la de las bases débiles, en orina ácida
La excreción del estómago, el intestino y el colon es bastante lenta, y los fármacos pueden reabsorberse de nuevo
ExcreciónExcreción
La excresión por la saliva , el sudor, las lágrimas, el pelo y la piel es cuantitativamente poco importante
La excreción por la leche, sólo es importante cuando se trata de un medicamento que puede ser tóxico para el niño, que la madre ingiere en grandes cantidades
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
La constante de eliminación expresa la probabilidad que tiene una molécula de eliminarse en la unidad de tiempo
La semivida de eliminación es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad de la concentración plasmática de un fármaco
Este valor está relacionado con la constante de eliminación y reviste gran importacia para decidir la pauta de administración
La constante ß de disposición es la más importante para predecir el curso temporal de los niveles plasmáticos en el modelo bicompartimental
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
La mayoría de los mecanismos de eliminación son de orden uno y la velocidad de eliminación es mayor cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco son altas
Si se satura el mecanismo de eliminación, el número de moléculas que se elimina permanece constante
El proceso se ajusta entonces a una cinética de orden cero
El aclaramiento de una sustancia es el volumen de plasma que a su paso por un órgano, es liberado en dicha sustancia en la unidad de tiempo
Cinética de eliminaciónCinética de eliminación
Este concepto indica la capacidad para eliminar un fármaco y, en general, se utiliza para expresar la cuantía de la excreción renal
El aclaramiento extrarrenal de mayor importancia es el hepático
La cinética de un fármaco es lineal cuando sus constantes de absorción, distribución y eliminación no varían con el tiempo, ni tampoco cuando se modifica la dosis