Lara Maceda GarcíaResidente 2º Año Análisis Clínicos
Hospital Universitario Príncipe de Asturias
Fisiología Formación de la orina:
Filtración + Secreción – Reabsorción
GloméruloTúbulo
Fisiología Glomérulo:
Filtracion de 125 ml plasma minuto
Barrera filtración glomerular: Composición determinada
Restriccion paso de solutos en función de Tamaño
Carga eléctrica
Resultado:
Ultrafiltrado
Fisiología Túbulo proximal
Agua reabsorción pasiva Na:
Reabsorbido por difusión pasiva Transporte activo acoplado
Gucosa Aa Potasio Otras sustancias
Cloro y bicarbonato: Difusion pasiva Cotransporte con Na/K Antitransporte Cloro‐hidroxilo
Fisiología Urea: reabsorción variable en función del flujo de la orina
Lento mayor reabsorción
Ca: Reabsorción 99% filtrado PTH Aumento reabsorción proximal de Na Disminuyen la calciuria
Fosfato regulado por la PTH Fosforemia aumenta Aumenta PTH Inhibe la reabsorción Incrementa la excreción de orina
Fisiología Rama descendente del Asa de Henle
Baja permeabilidad a los iones y urea
Muy permeable al agua Canales acuaporina tipo 1 (AQP1)
Reabsorción 20 % agua filtrada
Fisiología Rama ascendente del Asa de Henle
Impermeable al agua y permeable a los iones Cotransportador canales iónicos Na‐K‐2Cl Actividad bomba 3Na‐2K El K sale luz del túbulo
Genera potencial electroquímico positivo en la luz Favoreciendo reabsorción canales importantes
Na K Mg Ca
Fisiología Túbulo contorneado distal
Reabsorción Secreción Iones Concentrar aún más la orina
Túbulo colector Determinar concentración final de la orina Hormonas
Aldosterona Vasopresina
Patología Alteraciones clínicas
Disfunción tubular específica
Escasa o nula afectación de la función glomerular
Definición válida únicamente en estadios precoces
Curso evolutivo prolongado Patología glomerular secundaria
Clasificación patogénica Trastorno de reabsorción
Defecto captación membrana luminal Escape retrógrado excesivo Alteración de la utilización celular
Trastornos de secreción
Trastornos de transporte hormono‐dependientes
Clasificación patogénicaCompuesto Patología
Glucosa Glucosuria renal
Aminoácidos Cistinuria, Enfermedad de Hartnup
Fosfato Pseudohipoparatiroidismo, Raquitismo fosfatémico
Varios compuestos Túbulo proximal Fanconi idiopático
Regulación equilibrio ácido‐base Acidosis tubular renal
Proteínas Proteinuria tubular
Calcio Hipercalciuria
Sodio, Potasio, Magnesio Pseudohipoaldosteronismo, Bartter, Gitelman, Liddle
Agua Diabetes insípida nefrogénica
Tubulopatías proximales1) Glucosuria renal
Importancia: Evitar diagnóstico precipitado y erróneo de Diabetes mellitus
2) Diabetes fosfatúrica o raquitismo hipofosfatémico Disminución reabsorción tubular fosfato con normocalcemia y niveles normales de PTH
3) Cistinuria Cuatro errores congénitos del metabolismo
Alcaptonuria Albinismo Pentosuria
Tubulopatías proximales4 ) ATR proximal
ATR tipo II Acidosis metabólica hiperclorémica, bajo umbral renal de H2CO3
Con frecuencia en recién nacidos Especialmente en prematuros Exageración inmadurez fisiológica del túbulo proximal para reabsorber H2CO3
Similar Fanconi Clínica
Acidosis metabólicas hiperclorémica Retraso de crecimiento Episodios de deshidratación, vómitos y rechazo alimentario
Tubulopatías distales1) Diabetes insípida nefrogénica
Distinguir Diabetes insípida neurogénica No responden a la hormona antidiurética Prueba deshidratación: Test Supresión de agua
Medida de osmolalidad Urinaria Plasmática
Tubulopatías distales2) ATR distal
ATR tipo I o ATR clásica Acidosis metabólicas hiperclorémicas
Incapacidad acidificar la orina Disminuída excreción de ión hidrógeno en el túbulo distal Disminución excreción
Amonio Ácido titulable
Tubulopatías distales Anion gap normal pH urinario nunca es menor de 5,5 Excreción fraccional de bicarbonato es baja <10% Mala excreción de ión hidrógeno Reabsorción de sodio intercambio solo con potasio
Hipopotasémica
Tubulopatías distales Útil diagnóstico determinación: Anión gap (AG) urinario:
Sodio + potasio ‐ cloro urinario en mEq/litro
En general en la ATR distal el AG urinario es positivo Menor excreción de cloro como cloruro de amonio Mayor excreción de sodio y potasio por la menor excreción de
hidrógeno En las ATR proximales en cambio el AG urinario
Negativo Elevada eliminación de cloruro de amonio
En ambos casos el AG plasmático: sodio ‐ (bicarbonato + cloro) es normal
Tubulopatías mixtas, proximal y distal
Síndrome de Fanconi Tubulopatía polisintomática
Aminoaciduria, fosfaturia, proteinuria, glucosuria, bicarbonaturia
Dificultad concentrar y acidificar la orina Coexiste ATR proximal y distal Litiasis y nefrocalcinosis
Menos frecuente que en ATR distal pura
Casos idiopáticos se presentan generalmente como esporádicos
Posibilidad de herencia Autosómica recesiva, como también Dominante y Ligada al cromosoma X presentación en varones
Se ha descrito también con hipercalciuria, litiasis y nefrocalcinosis de transmisión al parecer recesiva ligada al cromosoma X
Tubulopatías mixtas, proximal y distal
Caso clínico Paciente de 8 años de edad Estudio preoperatorio al sufrir fractura de fémur
No retraso crecimiento Polidipsia, poliuria, fatigabilidad y dolores musculares
Normotenso
Datos de laboratorio Bioquímica sérica:
Parámetro Valor Niveles referencia
K 1,8 mmol/l 3,5‐5,3
Cloro 94 mmol/l 90‐110
Sodio 142 mmol/l 136‐145
Calcio 8,9 mg/dl 8,5‐10,1
Osmolalidad 282 mOsm/Kg 275‐295
Datos de laboratorio Bioquímica orina 24 horas:Parámetro Valor Niveles
referenciaEliminación creatinina 592 mg/ 24 horas 750‐1600
Ca/creatinina 0,26 <0,20
Excreción fraccional Na 1,86 % 0,30‐1,00
Excreción fraccional de K
28,03 % 5,00‐15,00
Eliminación Cl 295 mmol/24 horas
Osmolalidad 498 mOsm
Causas de hipopotasemia Pérdidas gastrointestinales
Vómitos, laxantes
Déficit de aporte o absorción Pérdidas renales
Hipertensión: Utilización de diuréticos Normotensión arterial:
Síndrome de Bartter y Síndrome de Gitelman
Causas de hipopotasemiaHiperaldosteronismo 1º Hiperaldosteronismo 2º Adenoma adrenal:
Enfermedad de Conn
Hiperplasia bilateral idiopática
Carcinoma
Hiperreninemia primaria o tumor de células yuxtaglomerulares
Secundaria: Disminución del flujo sanguíneo
Disminución de la presión de perfusión
Síndrome de BartterSíndrome GitelmanSíndrome de Liddle
Prevalencia Framingham Heart Study
1 / 1.000.000 Síndrome de Bartter
1 / 40.000 Síndrome de Gitelman
Bartter vs GitelmanBartter Gitelman Autosómico recesivo Edad temprana Asociado con el crecimiento
y retraso mental (a veces) Reabsorción de NaCl sin
agua en Asa ascendente de Henle Creación de un gradiente contracorriente
Excreción de una orina concentrada y de baja osmolalidad, contribuye a la dilución de orina
Autosómico recesivo Más benigno que Bartter Diagnosticado en tardia
niñez o adulto Asintomático
Manifestaciones clínicasBartter Gitelman Defecto en el transportador
de NaCl provocando: Hipopotasemia Alcalosis metabólica Poliuria Polidipsia Hiperreninemia
Hiperplasia del aparato yuxtaglomerular
Hiperaldosteronismo 2º
Calambres: Severos Afectan a brazos y piernas Hipopotasemia e hipomagnesemia
10 % puede presentar tetanía Disminución de absorción de Mg (vómitos, diarrea)
Fatiga severa, HTA baja compatible con el NaCl
Manifestaciones clínicasBartter Gitelman Hipercalciuria Magnesio en suero normal o
algo reducido Ca y Mg pasivamente
reabsorbidos en el Asa, debido al gradiente creado por el transporte NaCl
Defecto genético en los transportadores de la rama ascendente gruesa del Asa de Henle
Mutación en la codificación del gen SLC12A3 para el transportador Na‐Cl tiazidasensible (túbulo distal)
Pérdida de Mg, Ca Tiazidas Hipocalciuria No litiasis
Pérdida de la actividad del transportador sensible a tiazidas Incrementa la reabsorción tubular
de calcio, que es lo que origina la hipocalciuria clásica
Diagnóstico definitivoBartter Gitelman
Edad temprana
Hipercalciuria
LitiasisAlcalosis metabólica???
Hiperreninemia???
Hipopotasemia
Dolores musculares
Datos de laboratorio Gasometría venosa:Parámetro Valor Niveles referencia
pH 7,55 7,32‐7,42
Bicarbonato 31,8 mmol/l 22,0‐29,0
pCO2 36 mmHg 41‐51
Datos de laboratorio Estudio Hormonal:Parámetro Valor Niveles referencia
Renina en suero 4,4 ng/ml/h
Aldosterona en orina
9,5 g/24 horas
Síndrome de Bartter Fenotípicamente son delgados, con una cabeza relativamente grande con respecto al cuerpo, cara triangular con ojos grandes y frente prominente, expresión triste o de enfado causada por la caída de las comisuras bucales
Síndrome de Bartter Retraso en el crecimiento talla final normal
Crecimiento más prolongado durante la adolescencia
Aunque la mayoría de los casos se presentan durante la infancia, a veces puede aparecer en la adolescencia o en la edad adulta
Canales El proceso de transporte
activo de NaCl en este segmento es mediado en la membrana luminal por: Cotransportador Na‐K‐2Cl
sensible a diuréticos, que causa la entrada de NaCl en las células tubulares
Reabsorben Na+, K+ y Cl‐mediante transporte activo, asociado a la actividad de la bomba Na+‐K+ presente en el lado basolateral
Canales Canales de K (ROMK) reabsorbe de nuevo el K para pasar de nuevo por Na‐K‐2Cl continuado el transporte en la membrana basolateral
Canales de Cl permiten al cloruro que ha entrado en la célula salir y ser devuelto a la circulación general
Síndrome de Bartter Defecto en el transportador es similar al que existe en los pacientes que toman diuréticos del Asa
Pérdida NaCl agotamiento de volumeninicial
activación del Sistema R‐A‐A
Disminución Tensión arterial Pérdida de NaCl
Liberación: Prostaglandina E2
Vasodilatadores Prostaciclina
Prostaglandinas El deterioro en el transporte de NaCl en el asa ascendente de Henle da lugar a aumento de la expresión de COX2
Incrementa la síntesis de prostaglandina E2
Mayor producción de angiotensina, calicreina, cininasy vasopresina
Prostaglandinas Puede presentarse hipercalciuria
Aumento de la 1,25‐dihidroxivitamina D Ocasionada por estimulación de PGE2 sobre la 1‐α‐hidroxilasa, aumentando la absorción intestinal de calcio: Hipercalcemia Hipercalciuria
Secreción de renina
Tratamiento Pacientes en tratamiento con inhibidores de la COX2
Se normaliza la excreción de prostaglandina E2
Actividad de la renina plasmática disminuye hasta en un 50%
Clasificación Estudios recientes han permitido subdividir el síndrome de Bartter en cinco tipos de acuerdo con el defecto genético y el fenotipo
Por motivos confusos, no existe una correlación directa entre el fenotipo clínico y el genotipo, aún con defectos bien caracterizados en un transportador sólo
Clasificación 1) Bartter tipo I:
Causado por una mutación en el gen NCC2 Codifica para el cotransportador Na‐K‐2Cl Responsable de la reabsorción de Na y Cl
Clasificación 2)Bartter tipo II:
Mutación en el gen que codifica para el canal de K‐ATP regulado ROMK
Controla a nivel luminal la concentración crítica del K para el adecuado funcionamiento del canal Na‐K‐2Cl
Ocasionalmente una hiperpotasemia transitoria y acidosis antes de la alcalosis hipopotasémica típica
Clasificación 2)Bartter tipo II:
Activación receptor sensible al calcio (CaR) inhibe la actividad del canal del K ROMK
Reduce la reabsorción de solutos en este segmento de la nefrona
Clasificación Bartter tipo I
Síndrome de Bartter neonatal Bartter tipo II
Comienzo temprano de los síntomas Polihidramnios materno Prematuridad Poliuria grave
Clasificación 3)Bartter tipo III = Síndrome de Bartter clásico:
Causado por mutaciones en el gen que codifica para el canal basolateral del Cl CIC‐Ka y CIC‐Kb
Se detecta desde la niñez
Proteinuria, poliuria y polidipsia perjudicando la función renal
A veces deficiencia de GH (retraso en crecimiento)
Clasificación 4)Bartter IV:
Defecto en la proteína de membrana Barttina
Necesaria para la función adecuada del canal CLC‐Ka y CLC‐Kb
Túbulo renal y en el epitelio secretor de K del oído interno
Expresión clínica renal Clínica ótica Sordera
neurosensorial
Clasificación 5)Bartter V:
Mutación en el gen que codifica para un receptor de Caubicado en la membrana basolateral del asa ascendente de Henle
Sintomatología común al resto de grupos
Déficit de PTH
Diagnóstico diferencial Gitelman Fenotipo más leve
Presentación más tardía
Diferencia Hipomagnesemia Hipocalciuria
Los avances en genética molecular han permitido la clasificación adecuada de estos síndromes
DiferenciasS. Bartterneonatal
S.BartterClásico
Síndrome de Gitelman
Inicio síntomasAntenatal o neonatal
Infancia o niñez Niñez o adultoPolihidramniosprematuridad
PresenteMuchas veces
presenteAusente
Deseo de sal Presente Presente AusentePolidipsia, poliuria
Presente Presente Ausente
Deshidratación Presente Muchas veces
presente Ausente
DiferenciasS. Bartterneonatal
S.BartterClásico
Síndrome de Gitelman
Retardo del crecimiento Presente Presente AusenteDebilidad muscular, tetania
Ausente Ocasionalmente
presente Presente
Nefrocalcinosis Presente Ausente Ausente
Alcalosis metabólica Presente (puede
retardarse) Presente Presente
HipopotasemiaPresente (puede
retardarse)Presente Presente
DiferenciasS. Bartterneonatal
S.Bartter ClásicoSíndrome de Gitelman
HipomagnesemiaAusente o excepcional
Ocasionalmente presente
Presente
Excreción urinaria de calcio
Muy alta Normal o alta Baja
Capacidad de concentración urinaria
Alterada Alterada Normal
Aumento de prostaglandinas
Presente (puede retardarse)
Presente Ausente
Evolución Caso clínicoAño Dic 2006 Mayo 2007
Creatinina 0.4 0.66Sodio 138 134Potasio 1.8 3.0Cloro 94 90Calcio 9.0 10.2Mg 1.8
pH (venoso) 7.56 7.49
Bicarbonato 39 32
Evolución Caso clínicoAño Dic 2006 Mayo 2007
EF Na 1.86 0.45
EF K 28.03 31.29
Eliminación Cl 295 83
Calcio/Crea 0.26Inferior límite detección
Proteinuria 158 121
Resolución Caso Regreso a los 5 meses
Mejora gracias al tratamiento farmacológico
K: Aumento de reservas
Indometacina: Disminución síntesis de PGE2
Bartter tipo III
º
MUCHAS GRACIAS