Date post: | 24-Jan-2016 |
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Genes, cognición y Genes, cognición y emociónemoción
Daniel R. Weinberger, M.D.
Programa genes, cognición y psicosis Instituto Nacional de Salud Mental, INS
Bethesda, Maryland 20892 [email protected]
Dos preguntas:Dos preguntas:
1. ¿Por qué los genes de enfermedades psiquiátricas han sido difíciles de encontrar?
2. ¿Por qué los mecanismos genéticos de susceptibilidad son difíciles de identificar?
Una respuesta:
Genes no codifican fenómeno psiquiátrico
Genes:alelos de
susceptibilidad múltiple, cada
uno con pequeños
efectos
Células:anomalías
moleculares sutiles
Sistemas:proceso de información
anormal
fenotipos conductales
Conducta:interacciones
funcionales complejas y fenómeno emergente
La ruta de aquí a allá …
The Wisconsin Card Sorting Task
temperamento
cognición
COMT (catecol-O-metiltransferasa)Catalizando la transferencia del grupo metilo de adenosil-
L-metionina a catecolaamina
COMT:polimorfismo
val158met Células: Sistemas:
psicosis. OCD, ansiedad, abuso
de drogas, desorden bipolar, control de
impulsos agresivos, sensibilidad
al dolor …
Conducta:interacciones
funcionales complejas y fenómeno emergente
COMTCOMT: ¿Cómo vamos allá desde aquí?: ¿Cómo vamos allá desde aquí?
1 27kb
COMT-S CODON INICIAL
COMT-MB CODON INICIALSEGMENTO TRANSMEMBRANA
STOP CODON
PROMOTOR
5´
22q11.2222q11.23CROMOSOMA 22
NlaIIINlaIII NlaIIINlaIIINlaIII
5´-GATGACCCTGGTGATAGTGG5´-CTCATCACCATCGAGATCAA210 BP
PCR
…CATG…
..AGMKD...
…CGTG…
..AGVKD..
Alta actividadTermoestable
Alelo ancestral
Baja actividadTermolábil
Alelo humano
G1947 A1947
COMT-MB/S:
Val158/108 Met158/108
El gene COMTEl gene COMT
PROMOTOR
Terminales de dopamina en ganglios basales Terminales de dopamina en ganglios basales y en corteza pre-frontal no son las mismasy en corteza pre-frontal no son las mismas
Ganglios basalesGanglios basales
Corteza pre-frontalCorteza pre-frontal
DADA
Transportador DATransportador DA
Receptor DA Receptor DA
COMTCOMT
Transportador NE Transportador NE
COMT y dopamina prefrontalCOMT y dopamina prefrontalUna relación única…Una relación única…
•COMT representa más del 60% de la degradación de DA en COMT representa más del 60% de la degradación de DA en corteza pre-prontal pero <15% en ganglios basales (Karoum corteza pre-prontal pero <15% en ganglios basales (Karoum et al 1994)et al 1994)
•COMT noquea a ratones que tienen aumento prefrontal de COMT noquea a ratones que tienen aumento prefrontal de DA e incrementa la memoria (Gogos et al 1998; Houtari et al DA e incrementa la memoria (Gogos et al 1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000) 2002; Kneavel et al 2000)
• Inhibidores de COMT aumentan la memoria de trabajo Inhibidores de COMT aumentan la memoria de trabajo (Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997)(Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997)
• Rol mínimo de los transportadores prefrontales de Rol mínimo de los transportadores prefrontales de dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001, Moron et al dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001, Moron et al 2002, Mazei et al 2002)2002, Mazei et al 2002)
Adaptado de: Seamans et al. J Neurosci 2001
Señalamiento de dopamina en corteza prefrontal:Señalamiento de dopamina en corteza prefrontal:Una fisiología celular de “procesamiento eficiente”Una fisiología celular de “procesamiento eficiente”
Señalamiento óptimo de receptor D1/D2Señalamiento sub-óptimo del receptor D1/D2
DA enfoca y estabiliza la red representativa (i.e. aumenta la señal a ruido)
Cortes de corteza pre-frontal
Información nemotécnica o sensorial procesada
Información nemotécnica o sensorial procesada
Resultado Resultado
“Eficiencia” cortical durante la memoria de trabajo en pacientes con Enfermedad de
Parkinson temprana: Efecto de l-dopa
“fuera de estado”
“en estado”
SPM 99, p<.001SPM 99, p<.001
10 pacientes con 10 pacientes con desempeño establedesempeño estable
Mattay et al Ann Neurol 2002
COMT:Polimorfismo
val158met
Células:Excitabilidad medida por
DA
Sistemas:Proceso de la información en prefrontal
psicosis, OCD, ansiedad,
Abuso de drogas, Desorden bipolar,
agresión, Control de impulsos,
Sensibilidad al dolor…
Conducta:Interacciones complejas funcionales y fenómenos
emergentes
COMTCOMT: ¿Cómo vamos de aquí para allá?: ¿Cómo vamos de aquí para allá?
‘vv’ – alta actividad COMTBaja dopamina sináptica
‘vm’ – intermedio
‘mm’ –baja actividadAlta dopamina sináptica
Efectos relativamente predichos del genotipo COMT Efectos relativamente predichos del genotipo COMT sobre la función corticalsobre la función cortical
Agonista D1 mejora
Facilitación
Envejecimiento
Optimo
Niveles corticales de dopamina/activación del receptor D1
Inhibición
Mejora de antagonistas D1
Stress, psicosis por anfetaminas
Rango normal
Tra
ba
jan
do
el
de
se
mp
eñ
o d
e l
a m
em
ori
a
Efectos del genotipo Efectos del genotipo COMT en la COMT en la eficiencia del proceso de la información eficiencia del proceso de la información
durante la memoria de trabajo: una réplicadurante la memoria de trabajo: una réplica
vv>vm>mm, SPM 99, p<.005
Efecto del genotipo COMT sobre la cognición ejecutivaEfecto del genotipo COMT sobre la cognición ejecutiva
sibs
patients
controls
COMT Genotype
WC
ST
Per
seve
rati
ve E
rro
rs (
t-sc
ore
s)
30
35
40
45
50
55
60
v v v m m m
n = 218
n = 181n = 58
Genotipo COMT
WC
ST
Err
ore
s p
rese
rvad
os
(pu
nta
jes
T)
pacientes
controles
Genotipo COMT val/met y dopamina relacionada en cognición ejecutiva en
niños normales
Heterocigotos Niños Val-valNiños met-met
Puntos mezclados
Puntaje auto-ordenado
Memoria de recuerdoM
edia
s p
ara:
pu
nta
je d
e ca
da
suje
to
men
os
pro
med
io d
e ed
ad
PD
Efecto predecible del genotipo COMT en laEfecto predecible del genotipo COMT en laRespuesta prefrontal a Respuesta prefrontal a anfetaminaanfetamina
‘vv’ – alta actividadBaja dopamina siunáptica
‘mm’ – baja actividadAlta dopamina sináptica
Niveles corticales de dopamina / activación del receptor D1
Optimo
Facilitación Inhibición
Mejora de agonistas D1Mejora de antagonistas D1
Envejecimiento Stress, anfetamina, psicosis
Rango normal
Rea
liza
ció
n d
e m
emo
ria
de
trab
ajo
Genotipo, anfetamina y carga de memoria, Genotipo, anfetamina y carga de memoria, interactúan en CPF: el modelo experimentalinteractúan en CPF: el modelo experimental
2 back task 3 back task
Cambios en niveles de DA inducidos por anfetaminas
Cambios relativos en
niveles de DA inducidos
por tarea
Señalización DA Señalización DA
Fu
nc
ión
co
rte
za p
refr
on
tal
Retraso 2 tareas Retraso 3 tareas
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0.4
PLA DEX
% S
IGN
AL
CH
AN
GE
(2
-Bac
k)
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0.4
PLA DEX
% S
IGN
AL
CH
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GE
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-Ba
ck
)
0
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0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0.4
PLA DEX
% S
IGN
AL
CH
AN
GE
(1
-Ba
ck
)
one back two back three back
Genotipo COMT Genotipo COMT valval158158metmet, trabajando la carga de , trabajando la carga de memoria y respuesta a anfetamina interactúan en memoria y respuesta a anfetamina interactúan en
PFCPFC
val/val
met/met
p<.05corregido
Un retraso Dos retrasos Tres retrasos
Conclusiones:• El genotipo COMT El genotipo COMT valval158/108158/108metmet afecta la eficiencia (i.e. afecta la eficiencia (i.e. STN) del proceso de información en la corteza pre frontal, STN) del proceso de información en la corteza pre frontal, el mecanismo probable por el cual el genotipo COMT está el mecanismo probable por el cual el genotipo COMT está asociado con psicopatología. asociado con psicopatología. •Individuos con COMT Individuos con COMT met/met met/met están con aumento de están con aumento de riesgo de una respuesta cerebral adversa a la anfetamina.riesgo de una respuesta cerebral adversa a la anfetamina.
COMT:Polimorfismo
val158met
Células:Excitabilidad
medida por DASistemas:
Regulación prefrontal de la
actividad DA
Psicosis, OCD, ansiedad, abuso de drogas, desorden bipolar, agresión,
control de impulsos
Conducta:Interacciones complejas funcionales y fenómenos
emergentes