Original

Granuloma anular generalizado: un reto terapeutico.Nuestra experiencia en 12 pacientes

Marıa del Carmen Fernandez-Anton-Martınez *, Jose Antonio Aviles Izquierdo,Ofelia Baniandres y Ricardo Suarez Fernandez

Servicio de Dermatologıa, Hospital General Universitario Gregorio Maranon, Madrid, Espana

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 1 0 ) : 5 4 3 – 5 4 8

informacio n del artıculo

Historia del artıculo:

Recibido el 9 de julio de 2012

Aceptado el 17 de julio de 2012

On-line el 26 de octubre de 2012

Palabras clave:

Granuloma anular

Generalizado

Tratamiento

Dislipidemia

Ultravioleta A asociado a psoralenos

Serie

r e s u m e n

Introduccion: El granuloma anular es una enfermedad cutanea benigna caracterizada por la

presencia de placas anulares o papulas umbilicadas que afecta con mayor frecuencia a

individuos jovenes, localizandose preferentemente en las extremidades. La forma genera-

lizada, de aparicion mas tardıa, representa el 15% del total. Aunque la resolucion espontanea

de las lesiones esta descrita hasta en el 80% de los casos a los 2 anos, las recidivas son muy

frecuentes, apareciendo hasta en el 40% de los casos.

Material y metodos: Hemos realizado un estudio descriptivo retrospectivo de los casos de

granuloma anular generalizado valorados en nuestro centro entre el 1 de enero de 2007 y el

28 de febrero de 2010.

Resultados: Hemos recogido un total de 12 pacientes, 11 adultos con edades comprendidas

entre los 22 y los 65 anos y un nino de 10 anos. La mayorıa son mujeres (10 de 12). Ninguno de

nuestros pacientes presentaba enfermedades asociadas, como diabetes mellitus, patologıa

tiroidea, hepatitis ni inmunodepresion, encontrando solo dislipidemia en 2 casos. En cuanto

a la localizacion de las lesiones lo mas frecuente fue la afectacion de las extremidades

inferiores, seguido de las inferiores y del tronco. Las lesiones eran placas anulares en todos

los casos, en la mayorıa eran asintomaticas, salvo en un caso que referıa prurito. En todos los

casos se realizo biopsia cutanea que fue compatible con granuloma anular. El tipo histo-

logico mas frecuente fue el intersticial (10 de 12) y se encontraron granulomas en los 2

restantes. De todos los tratamientos pautados (corticoides topicos y orales, fototerapia,

antipalu dicos y yoduro potasico), solo fue u til el PUVA (ultravioleta A asociado a psoralenos)

que mejoro las lesiones en 5 pacientes recidivando en 4 de ellos tras la suspension del

tratamiento. En 2 casos se produjo una remision espontanea.

Discusion: El curso del granuloma anular generalizado es impredecible, pudiendo aparecer

una remision espontanea en cualquier momento evolutivo. El arsenal terapeutico utilizado

para el tratamiento de esta entidad es muy amplio, pero muy pocos tratamientos han

demostrado con evidencia cientıfica su efectividad. En nuestra serie el PUVA fue el trata-

miento mas eficaz, aunque en la mayorıa de los casos se produjo una recidiva tras la

suspension del tratamiento.

# 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA

www.elsevier.es/piel

* Autor para correspondencia.Correo electronico: carmenfernandezanton@hotmail.com (M.C. Fernandez-Anton-Martınez).

0213-9251/$ – see front matter # 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2012.07.016

Keywords:

Granuloma annulare

Generalized

Treatment

Dyslipidemia

Ultraviolet A associated

with psoralen

Series

Generalized granuloma annulare: A therapeutic challenge. Ourexperience in 12 patients

a b s t r a c t

Introduction: Granuloma annulare is a benign skin disease characterized by the presence of

umbilicated papules or annular plaques, which most frequently affects young people and is

typically located on the extremities. The generalized form, with later onset, represents 15%

of the total. Although spontaneous resolution of lesions is described in up to 80% of cases

within 2 years, recurrence is highly frequent, occurring in up to 40% of cases.

Materials and methods: We conducted a retrospective descriptive study of cases of general-

ized granuloma annulare evaluated at our center between January 1, 2007 and February 28,

2010.

Results: We identified a total of 12 patients, 11 adults aged between 22 and 65 years, and a

boy of 10 years. Most were women (10 out of 12). None of our patients had associated

diseases such as diabetes mellitus, thyroid disease, hepatitis, or immunosuppression, and

there were only two patients with dyslipidemia. The location of the lesions was most

frequently the lower extremities, followed by the lower limbs and trunk. In all patients, the

lesions were annular plaques. Most were asymptomatic, except in cases related to pruritus.

In all patients, skin biopsy was compatible with granuloma annulare. The most common

histological type was interstitial (10 out of 12), and granulomas were found in the remaining

two patients. Of all the treatment regimens (topical and oral corticosteroids, phototherapy,

antimalarial drugs and potassium iodide), only PUVA (ultraviolet A associated with psora-

len) was useful. This treatment improved the lesions in five patients but four of them

relapsed after treatment discontinuation. In two patients there was spontaneous remission.

Discussion: The course of generalized granuloma annulare is unpredictable, and spontane-

ous remission may occur at any time. The therapeutic arsenal used in the treatment of this

condition is very broad, but very few treatments have scientifically proven effectiveness. In

our series, the most effective treatment was PUVA, but most patients relapsed after this

treatment was discontinued.

# 2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 1 0 ) : 5 4 3 – 5 4 8544

Introduccion

El granuloma anular (GA) es un proceso inflamatorio dermico

benigno, de origen desconocido, descrito por primera vez por

T. Colcott Fox en 18951.

El GA se caracteriza por la presencia de placas anulares o

papulas umbilicadas y afecta con mayor frecuencia a

individuos jovenes, localizandose preferentemente en las

extremidades. Las lesiones suelen ser asintomaticas o

levemente pruriginosas. Se han descrito 4 formas clınicas

de GA: localizado, generalizado, perforante y profundo2. La

forma clınica mas frecuente es el GA localizado3. La forma

generalizada, de aparicion mas tardıa, representa el 15% del

total de los casos de GA4. Las formas perforantes representan

un 5% de los casos de GA y pueden presentarse como formas

localizadas o generalizadas5.

Esta entidad es mas frecuente en mujeres que en varones

(2:1) y se ha descrito cierta predisposicion genetica y

asociacion con el HLA-BW35 en las formas generalizadas.

No obstante, el mecanismo fisiopatogenico del GA es

desconocido. Se trata de una reaccion granulomatosa cronica

en ausencia de un agente infeccioso identificable6. Se ha

descrito su asociacion con mu ltiples entidades, como la

diabetes mellitus tipo 1 (no con tipo 2)7, la patologıa tiroidea8,

casos aislados de neoplasias solidas o hematologicas y

anomalıas del perfil lipıdico9. Asimismo, hay casos asociados

a infeccion por los virus de hepatitis B y C, y VIH10,11.

Aunque la resolucion espontanea de las lesiones esta descrita

hasta en el 80% de los casos a los 2 anos, las recidivas son muy

frecuentes, apareciendo hasta en el 40% de los casos. Por ello, la

abstencion terapeutica y la conducta expectante es una opcion

en el tratamiento de este proceso y es la mas recomendable en la

edad infantil. Se ha descrito la eficacia de una larga lista de

tratamientos sobre la base de observaciones en casos aislados o

pequenas series de pacientes. Los tratamientos topicos mas

empleados son los corticoides de alta potencia, los inhibidores de

la calcineurina topicos (pimecrolimus al 1% o tacrolimus al

0,1%)12,13 o el imiquimod14. La infiltracion local de acetonido de

triamcinolona es otro de los tratamientos mas utilizados. El

tratamiento sistemico se utiliza fundamentalmente en las

formas recalcitrantes o generalizadas de GA. Se han empleado

corticoides, antipalu dicos (cloroquina o hidroxicloroquina)15,

retinoides (isotretinoına o etretinato)16,17, ciclosporina18, trata-

mientos biologicos (infliximab19, etanercept20 o efalizumab21).

Ademas, hay casos tratados con exito con diversos tratamientos

como sulfonas, yoduro potasico, clofazimina, vitamina E,

nicotinamida y los esteres del acido fumarico22. Entre las

terapias fısicas se ha utilizado la crioterapia para lesiones

localizadas y la fototerapia con UVB de banda estrecha y la

fotoquimioterapia con ultravioleta A asociado a psoralenos

(PUVA) para las generalizadas23.

Ta

bla

1–

Ca

ract

erı

stic

as

clın

ica

sy

ev

olu

tiv

as

de

los

pa

cien

tes

con

gra

nu

lom

aa

nu

lar

gen

era

liza

do

de

nu

est

rase

rie

Ca

sos

Sex

oE

da

dA

soci

aci

on

es

Tie

mp

od

eev

olu

cio

nC

ab

eza

Cu

ello

Tro

nco

MM

SS

MM

IIC

ort

ico

ide

top

ico

Co

rtic

oid

eo

ral

Fo

to-

tera

pia

An

ti-

pa

lud

ico

sY

od

uro

po

tasi

co

1M

uje

r59

-1

an

oN

oN

oS

ıS

ıS

ıS

ıS

ıP

UV

AD

olq

uin

eS

ı

2M

uje

r65

Dis

lip

idem

ia3

mese

sN

oN

oS

ıS

ıS

ıN

oN

oP

UV

AN

oN

o

3M

uje

r42

-6

mese

sN

oN

oS

ıS

ıS

ıS

ıS

ıU

VB

BE

No

No

4M

uje

r40

-4

mese

sN

oN

oS

ıS

ıS

ıN

oN

oP

UV

AN

oN

o

5M

uje

r52

-4

mese

sN

oN

oN

oS

ıS

ıN

oN

oN

oN

oN

o

6M

uje

r42

-30

an

os

No

No

No

No

Sı

Sı

No

No

Hid

rox

i-

clo

roq

uin

a

Sı

7V

aro

n57

Dis

lip

idem

ia8

an

os

No

No

Sı

Sı

Sı

No

No

UV

BB

EH

idro

xi-

clo

roq

uin

a

No

8M

uje

r46

-15

an

os

No

No

Sı

Sı

Sı

Sı

Sı

UV

BB

E,

PU

VA

Hid

rox

i-

clo

roq

uin

a

SI

9V

aro

n10

-3

an

os

No

No

Sı

No

No

No

No

No

No

No

10

Mu

jer

62

-2

an

os

No

SI

Sı

Sı

Sı

No

No

PU

VA

No

No

11

Mu

jer

22

-1

an

oN

oN

oS

ıS

ıN

oN

oN

oN

oN

o

12

Va

ron

64

-4

mese

sN

oN

oS

ıS

ıN

oN

oN

oN

oN

o

MM

II:

mie

mb

ros

infe

rio

res;

MM

SS

:m

iem

bro

ssu

peri

ore

s.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 1 0 ) : 5 4 3 – 5 4 8 545

Dado que en la actualidad esta entidad es relativamente

infrecuente, de etiopatogenia desconocida, y continu a siendo

un reto terapeutico, nos decidimos a realizar un estudio para

intentar esclarecer las caracterısticas clınicas e histopatolo-

gicas de esta enfermedad, la existencia o no de enfermedades

asociadas y el manejo terapeutico de la misma.

Material y metodos

Hemos realizado un estudio descriptivo retrospectivo de los

casos de GA generalizado valorados en nuestro centro entre el

1 de enero de 2007 y el 28 de febrero de 2010 con el objetivo de

evaluar las caracterısticas epidemiologicas, clınicas e histo-

patologicas de los pacientes con GA generalizado, las

enfermedades asociadas, el manejo terapeutico y la respuesta

observada al mismo.

Los criterios de inclusion consistıan en tener al menos 10

lesiones de GA, con biopsia confirmatoria, en el periodo de

estudio. Recogimos variables epidemiologicas, clınicas, histo-

patologicas y terapeuticas. Aceptamos como exito terapeutico

la resolucion completa de las lesiones coincidiendo con el

tratamiento.

Resultados

Hemos recogido un total de 12 pacientes, 11 adultos con

edades comprendidas entre los 22 y los 65 anos y un nino de 10

anos. La mayorıa eran mujeres (10 de 12) (tabla 1).

Ninguno de nuestros pacientes presentaba enfermedades

asociadas como diabetes mellitus, patologıa tiroidea, neopla-

sias, hepatitis B y C, VIH ni inmunodepresion, encontrando

solo dislipidemia en 2 casos (16,7%) (tabla 1).

El tiempo de evolucion de las lesiones resulto muy variable,

entre los 3 meses y los 30 anos. En cuanto a la localizacion, lo

mas frecuente fue la afectacion de las extremidades inferiores

(11 de 12), seguido de las superiores (10 de 12) y del tronco (10

de 12). No aparecio afectacion de la cara ni del cuero cabelludo

en ningu n caso. Las lesiones eran placas anulares en todos los

casos, presentandose papulas umbilicadas en 3 de los 12. En la

mayorıa de los pacientes las lesiones eran asintomaticas salvo

en uno de ellos que referıa prurito.

En todos los casos se realizo biopsia cutanea que fue

compatible con GA. El tipo histologico mas frecuente fue el

intersticial (10 de 12) y se encontraron granulomas en los 2

restantes. Los hallazgos histopatologicos se resumen en la

tabla 2.

De todos los tratamientos pautados (corticoides topicos y

orales, fototerapia, antipalu dicos y yoduro potasico) solo fue

u til el PUVA, que mejoro las lesiones en 5 pacientes,

recidivando en 4 de ellos tras la suspension del tratamiento.

En 2 casos se produjo una remision espontanea (tabla 3).

Discusion

El GA generalizado se define como el subtipo de GA en el que

existen mas de 10 lesiones dispersas en el tegumento cutaneo,

criterio de inclusion de todos nuestros casos. Se ha observado

Tabla 2 – Hallazgos histopatologicos de los pacientes con granuloma anular generalizado de nuestra serie

Casos Biopsiacompatible

Subtipohistologico

Degeneraciondel colageno

Depositosde mucina

Infiltrado perivascular(linfo-histiocitario)

Afectacion dehipodermis

1 Sı Intersticial Sı Sı Sı No

2 Sı Intersticial Sı Sı Sı No

3 Sı Con granulomas Sı No Sı No

4 Sı Intersticial Sı No Sı No

5 Sı Intersticial Sı No Sı No

6 Sı Intersticial Sı No Sı No

7 Sı Intersticial Sı No Sı No

8 Sı Intersticial Sı Sı Sı No

9 Sı Intersticial Sı Sı Sı No

10 Sı Con granulomas Sı No Sı No

11 Sı Intersticial Sı No Sı No

12 Sı Intersticial Sı No Sı No

Tabla 3 – Tratamientos utilizados para el granuloma anular generalizado en los pacientes de nuestra serie

Casos Corticoide topico Corticoide oral Fototerapia Anti-palu dicos Yoduro potasico

1 Sı Sı PUVA Dolquine Sı

2 No No PUVA No No

3 Sı Sı UVB BE No No

4 No No PUVA No No

5 No No No No No

6 Sı No No Hidroxi-cloroquina Sı

7 No No UVB BE Hidroxi-cloroquina No

8 Sı Sı UVB BE, PUVA Hidroxi-cloroquina Sı

9 No No No No No

10 No No PUVA No No

11 No No No No No

12 No No No No No

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 1 0 ) : 5 4 3 – 5 4 8546

una mayor incidencia en pacientes con edades superiores a los

30 anos. En nuestros casos, 10 de los 12 pacientes tenıan mas

de esa edad y la mediana fue de 51,5 anos. Destaca la

presentacion de un caso en la infancia, que es muy poco

frecuente.

Las lesiones se localizan habitualmente sobre antebrazos,

porcion proximal de extremidades y tronco. Esto se corres-

ponde a lo observado en nuestros pacientes en los que la

mayorıa tenıan esta distribucion, extremidades inferiores (11

de 12), seguido de las superiores (10 de 12) y tronco (10 de 12).

Las lesiones del GA generalizado son variables, estando

descritas maculas eritematoviolaceas con o sin borde sobree-

levado, micropapulas dispersas frecuentemente umbilicadas

Figura 1 – Granuloma anular generalizado. Multiples placas

eritematosas, parduzcas, anulares de predominio en las

extremidades en uno de los pacientes.

o placas anulares mu ltiples. En nuestra serie todos los

pacientes presentaban placas anulares (fig. 1), destacando

que en 3 de los 12 se asociaban a papulas umbilicadas (fig. 2).

En 11, de los 12 pacientes, las lesiones eran asintomaticas y

solo en uno pruriginosas, lo que concuerda con lo descrito en

la literatura, donde se estima que el 70% eran asintomaticas.

El GA generalizado es la forma clınica en la que se han

descrito enfermedades asociadas con mayor frecuencia. No

obstante, nosotros solo hemos encontrado dislipidemia en 2

casos que, por otra parte, es la asociacion mas frecuente en las

formas generalizadas en hasta el 45% de los casos.

El estudio histologico de las lesiones de GA revela 2 posibles

patrones: granulomas en empalizada en la dermis superficial y

media o un infiltrado linfohistiocitario intersticial. El patron de

granulomas en empalizada, presente en 2 de nuestros 12

casos, se caracteriza por un infiltrado compuesto por

linfocitos, histiocitos, celulas gigantes multinucleadas y

ocasionalmente mastocitos, dispuesto en empalizada alrede-

dor de un foco de degeneracion del colageno. El patron

intersticial, que es el mas frecuente, y hemos objetivado en 10

de nuestros 12 casos, consiste en un infiltrado linfohistioci-

tario difuso entre las fibras de colageno dermico en ausencia

de focos granulomatosos. Hay degeneracion del colageno,

aunque es menos pronunciada. Al igual que en el patron

granulomatoso, hay un aumento de acido hialuronico entre

las fibras de colageno (fig. 3).

Una de las caracterısticas del GA generalizado es la peor

respuesta a las diferentes alternativas terapeuticas. Su curso

Figura 4 – Imagen clınica de uno de los casos de granulomas anular generalizado antes y despues del tratamiento con PUVA.

Figura 3 – Imagen histopatologica de una lesion de

granulomas anular con patron intersticial. (Hematoxolina-

eosina 60T).

Figura 2 – Papulas eritematosas umbilicadas en el dorso

de las manos en un paciente con granuloma anular

generalizado.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 1 0 ) : 5 4 3 – 5 4 8 547

es impredecible, pudiendo aparecer una remision espontanea

en cualquier momento evolutivo. El arsenal terapeutico

utilizado para el tratamiento de esta entidad es muy amplio,

pero muy pocos tratamientos han demostrado con evidencia

cientıfica su efectividad. En nuestra serie el PUVA fue el

tratamiento mas eficaz (fig. 4), aunque en la mayorıa de los

casos se produjo una recidiva tras la suspension del

tratamiento. Por tanto, destacamos que el GA es au n un reto

terapeutico por las propias caracterısticas evolutivas de la

enfermedad, su curso autolimitado y posible resolucion

espontanea, que ademas dificultan el diseno de estudios

prospectivos controlados de de eficacia.

Responsabilidades eticas

Proteccion de personas y animales. Los autores declaran que

para esta investigacion no se han realizado experimentos en

seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han

seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la

publicacion de datos de pacientes y que todos los pacientes

incluidos en el estudio han recibido informacion suficiente y

han dado su consentimiento informado por escrito para

participar en dicho estudio.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 1 0 ) : 5 4 3 – 5 4 8548

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los

autores han obtenido el consentimiento informado de los

pacientes y/o sujetos referidos en el artıculo. Este documento

obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningu n conflicto de intereses.

b i b l i o g r a f i a

1. Kowalzick L. Granuloma annulare. Hautarzt. 2005;56:1071–83.2. Fang KS, Lawry M, Haas A. Papules on the hands. Granuloma

annulare. Arch Dermatol. 2001;137:1647–52.3. Tan HH, Goh CL. Granuloma annulare: a review of 41 cases

at the National Skin Centre. Ann Acad Med Singapore.2000;29:714–8.

4. Kovich O, Burgin S. Generalized granuloma annulare.Dermatol Online J. 2005;11:23.

5. Penas PF, Jones-Caballero M, Fraga J, Sanchez-Perez J,Garcıa-Diez A. Perforating granuloma annulare. Int JDermatol. 1997;36:340–8.

6. Manestar-Blazic T, Brajac I, Dragojevic Malnar D, KastelanM. Granuloma annulare - a genetic disorder that sustain anincomplete foreign-body granulomas reaction. MedHypotheses. 2006;67:876–8.

7. NebeSIo CL, Lewis C, Chuang TY. Lack of an associationbetween granulomas annulare and type 2 diabetes mellitus.Br J Dermatol. 2002;146:122–4.

8. Vazquez-Lopez F, Pereiro Jr M, Manjon Haces JA, GonzalezLopez MA, Soler Sanchez T, Fernandez Coto T, et al.Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditisin adult women: a case-control study. J Am Acad Dermatol.2003;48:517–20.

9. Veraldi S, Bencini PL, Drudi E, Caputo R. Laboratoryabnormalities in granuloma annulare: a case-control study.Br J Dermatol. 1997;136:652–3.

10. Ma HJ, Zhu WY, Yue XZ. Generalized granuloma annulareassociated with chronic hepatitis B virus infection. J EurAcad Dermatol Venereol. 2006;20:186–9.

11. Toro JR, Chu P, Yen TS, LeBoit PE. Granuloma annulare andhuman immunodeficiency virus infection. Arch Dermatol.1999;135:1341–6.

12. Rigopoulos D, Prantsidis A, Christouldou E, Ioannides D,Gregoriou S, Katsambas A. Pimecrolimus 1% cream in thetreatment of disseminated granuloma annulare. Br JDermatol. 2005;152:1364–5.

13. Harth W, Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulareand necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol. 2004;150:792–3.

14. Kuwahara RT. Treatment of granuloma annulare withtopical 5% imiquimod cream. Pediatr Dermatol. 2003;20:90.

15. SImon M, von den Driesch P. Antimarials for control ofdisseminated granulomas annulare in children. J Am AcadDermatol. 1994;31:1064–5.

16. Buendıa-Eisman A, Ruiz-Villaverde R, Blasco-Melguizo J,Serrano-Ortega S. Generalized annular granuloma: responseto isotretinoin. Int J Dermatol. 2003;42:321–2.

17. Asano Y. Generalized granuloma annulare treatedwith short-term administration of etretinate. J Am AcadDermatol. 2006;54 Suppl. 5:S245–7.

18. Spadino S, Altomare A, Cainelli C, Franchi C, Frigerio E,Garutti C, et al. Disseminated granuloma annulare: efficacyof cyclosporine therapy. Int J Immunopathol Pharmacol.2006;19:433–8.

19. Hertl MS, Haendle I, Schuler G, Herl M. Rapid improvementof recalcitrant disseminated granuloma annulare upontreatment with the tumour necrosis factor-alpha inhibitor,infliximab. Br J Dermatol. 2005;152:552–5.

20. Shupack J, Siu K. Resolving granuloma annularewith etanercept. Arch Dermatol. 2006;142:394–5.

21. Goffe BS. Disseminated granuloma annulare resolvedwith the T-cell modulator efalizumab. Arch Dermatol.2004;140:1287–8.

22. Repiso T, Bodet D, Garcıa-Patos V. Granuloma anular. Piel.2007;22:332–8.

23. Batchelor R, Clark S. Clearance of generalized papularumbilicated granulomas annulare in a child with bath PUVAtherapy. Pediatr Dermatol. 2006;23:72–4.