Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
I Congreso Nacional de Anemias Rarasy Síndromes Relacionados
Barcelona, 21 de septiembre de 2013
Dra. Anna Gaya
Servicio de Hematología
Hospital Clínic
Barcelona
Epidemiología
• Incidencia: 5 x millón de habitantes
• Edad mediana: 35 a.
• ♂=♀
• Mortalidad: 24% a los 10 a.• Mortalidad: 24% a los 10 a.
• Supervivencia mediana: 22 a.
• Recuperación espontánea
de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106
Etiología
Alteración clonal adquirida causada por la
mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol
Glycan Class A) (Xp22.1)
Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol)
Membrana cel·lular
GPI
Proteïna lligada a GPI
( glycosylphosphotidylinositol)
CD24 CD55CD58* CD59 CD48 PrPC CD73 CDw108
CD55CD58*CD59
CD55CD58*CD59PrPCAChEJMH AgDombroch HG Ag CD55 CD58*
CD59 CD48CDw52 CD87 CDw108 PrPcADP-RT CD73
Célula progenitora hematopoyéticaHematíe
Célula B
Célula T
Proteínas deficientes en las células HPN
CD59, CD90, CD109
CD55CD58*CD59 CD48CDw52PrPcCD16*
CD59CD109PrPCGP500Gova/b
CD55 CD58*CD59 CD14CD16 CD24CD48 CD66bCD66c CD87CD109 CD157LAPNB1 PrPCp50-80 GPI-80ADP-RT NA1/NA2
CD14 CD55 CD58*CD59 CD48 CDw52CD87 CD109 CD157Group 8 PrPC GPI-80CD16*
ADP-RT CD73CD90 CD109CD16*
Plaqueta
PMN
Monocito
Célula NK
Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006
Citometría de flujo
• Método diagnóstico de elección
• Diagnóstico, clasificación y monitorización
• Sangre periférica
• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)
y hematíes (CD59)
10 10 10 10 100 1 2 3 4
CD66b ->
CD
24 -
>10
1010
1010
01
23
4
Neutrófilos
NormalDéficit parcialDéficit total
y hematíes (CD59)
Diagnóstico
Demostración del defecto de expresión en al
menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,
al menos, dos marcadores (dos proteínasal menos, dos marcadores (dos proteínas
asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI
y FLAER) distintas
Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”
• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no
suficiente para explicar la HPN1,2
Ataque
• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI
• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta
inmune3,4
Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normalinmune
Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normal
Antígeno ligado a
GPIAtaque inmune vía
antígeno ligado a GPI(aplasia medular)
3. Luzzatto L. et al. Cell. 19974. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000
1. Rosti et al. J Clin Invest. 19972. Ware et al. Blood. 1998
Clasificación
CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA
Clásica +++Población grande de células GPI negativas
Hiperplasia eritroide con morfología normal
HPN en el contexto Diagnóstica de otra HPN en el contexto de otra patología hematológica
+/++Población de medida variable
Diagnóstica de otra patología hematológica
Subclínica -
Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas
Diagnóstica de otra patología hematológica
Parker et al, Blood. 2005
Etiopatogenia
• CD55: regula la actividad de C3 y
C5 convertasas controlando la
primera parte de la cascada del
complemento
• CD59: regula la formación del
complejo terminal del
complemento, inhibiendo la
incorporación de C9 a C5b-8a
Déficit de proteínas de membrana
10
Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. En: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005.
CD55CD59 GPI
Hemólisis intravascular
↓↓↓↓ Óxido nítrico
Distonías
musculatura lisa
Rother et al, JAMA. 2005
musculatura lisa
Trombosis
Disfunción
endotelial
Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas
ANEMIA
Astenia, disnea, angor
CALIDAD DE VIDAFatiga
Capacidad funcional reducidaDolor abdominal
DisfagiaDisneaDAÑO MULTIORGÁNICO
Insuficiencia renalTransfusiones
Hemoglobinuria
TROMBOSISVenosa Arterial
TVP Ictus/AITCerebralCardiaca
Hepática/portalMesentérica
DISTONÍA MUSCULATURA LISA
Dolor abdominal
Disfagia
Disfunción eréctil
Insuficiencia renal
Hipertensión pulmonar
Disfunción cardiaca
Anemia
Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente
Ausencia de otras citopenias
↑ reticulocitos
↑ LDH
↓ plaquetas y/o neutrófilos
↓ reticulocitos
LDH normal↑ LDH
Haptoglobina ↓/indetectable
Déficit de hierro
Hemoglobinuria
LDH normal
Haptoglobina normal
↑ Eritropoyetina
• Elevados requerimientos transfusionales � hemosiderosis
secundaria
Trombosis
• Principal causa de mortalidad (40-60%)
• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente
• Asociación temporal entre aumento de la hemólisis y evento trombótico
• Localización:
– TVP es la manifestación más frecuente
– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)
– Arteriales (15%)
10
20
30
40
50
60
70
Rie
sgo
Rel
ativ
o
62
8 8 8 4
Trombosis: incidencia y riesgo relativo
HPN vs. Trombofilias Hereditarias
16
• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias
• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo quelos pacientes con trombofilias hereditarias
0
10
HPN4 Déficit AT 2 Déficit PS 2 Déficit PC 2 Mutación PT 2 Factor V 2
% Población general
0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81
8 8 82 4
*Basado en población americana1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006. 2. De Stefano V et al. Haematologica. 2002. 3. Hill A, et al. Blood. 2006. 4. Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10):1095-108.
Daño multiorgánico: nefropatía crónica
• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)
• Segunda causa de muerte (8-18%)
• Hemólisis:
–Acúmulo de hemosiderina (túbulo
proximal)proximal)
–Cilindros tubulares de proteína
heme
– Inflamación túbulointersticial por
grupo heme
–Vasoconstricción de la arteriola
aferente � disminución del filtrado
glomerularBallarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011
Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar
• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos
pulmonares
• Complicación frecuente pero infradiagnosticada
– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los
pacientes pacientes
– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía
HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave,
determinada mediante ecocardiografía Doppler
• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar
1.Hill A et al. Blood. 20082.Hill et al. Br J Haematol. 2006
Disminución de la Calidad de Vida
• Disnea
• Astenia
• Fatiga
• Dolor abdominalCapacidad funcional reducida
• Dolor abdominal
• Disfagia
• Disfunción eréctil
• La gravedad de la fatiga puede ser independiente del
grado de anemia y requerimiento transfusional
Indicaciones de cribaje de HPN
• Hemoglobinuria
• Anemia hemolítica Coombs negativa
• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-
Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis
• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no
aclarada con evidencia de hemólisis
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
• Síndrome mielodisplásico hipoplásico
• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto
Evolución del tratamiento de la HPN
Medidas de soporte
Trasplantemédula ósea
Inmunosupresión
Anticuerposanticomplemento
1980 1990 2003
Socie G. et al. Lancet. 1996
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de soporte: Anemia
• Transfusiones
• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz
• Bajo riesgo de sobrecarga férrica
• Eritropoyetina recombinante
• Si secreción inadecuada
• Esteroides anabolizantes ( Andrógenos y Danazol ):
• Respuesta rápida
• Mecanismo de acción desconocido
• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización
• Uso controvertido
• Ácido fólico , vitamina B12 y sulfato ferroso
Tratamiento de soporte: Hemólisis
• Corticoesteroides
• Uso restringido a las crisis hemolíticas
• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)
• Efectos secundarios a largo plazo• Efectos secundarios a largo plazo
• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido
• Hiperhidratación y control de la función renal
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis
Manejo de la Trombosis
• Enfermedad tromboembólica aguda
Intervención según la localización y heparina
• Profilaxis primaria
Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de hemorragia
• Profilaxis secundaria
En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de recurrencias
Riesgo de hemorragia
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de la Insuficiencia Medular
• Inmunosupresión : protocolo aplasia medular grave (AMG)
(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)
100% P = 0,001
Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN
1. Sugimori C et al. Blood. 20062. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007
82%
36%46%
3%0%
20%
40%
60%
80%
100%
Respuesta global Respuesta completa
PNH+PNH-
P = 0,03
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
• Indicaciones:
• Aplasia medular grave
• Complicaciones graves de la HPN:
– Tromboembolismos graves y/o recurrentes
– Anemia transfusión dependiente
• Evolución clonal (SMD, LAM)• Evolución clonal (SMD, LAM)
• Acondicionamiento mieloablativo:
CFM/ATG/Bu o ICT
• No complicaciones específicas
Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis
• > 18 años
• > 10% clon de granulocitos HPN
• > 30 x 109/L plaquetas
• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad
Indicaciones de eculizumab (CatSalut)
• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad
• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a
hemólisis
o
• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación
debida a HPN hemolítica
Eculizumab
Pre
TratamientoFase de inducción Fase de mantenimiento
• Vacunación meningococo
• Posología
≥≥≥≥ 2 semanas
antes de la
inducción
semana 1 2 3 4 5 …. 7 ….
9
(y c/14
días)
Vacunación
Neisseria
meningitidis
Eculizumab
dosis, mg600 600 600 600 900 …. 900 …. 900
Reducción de la hemólisis
1500
2000
2500
LDH
(U
/L)
P < 0,001
Estudio SHEPHERD
0
500
1000
1500
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
*
*** ** * * * * * * * * * * *
Brodsky RA et al., Blood 2008
Disminución de la anemia
98
100
102
104
106
Hem
oglo
bina
(g/
L)Estudio SHEPHERD
88
90
92
94
96
98
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
SemanasSemanas
Hem
oglo
bina
(g/
L)
P<0.001
Brodsky RA et al., Blood 2008
Reducción de las Transfusiones
17
33.5
20
25
30
35
40Mediana de UCH transfudidasPre-eculizumab (12 m)
Eculizumab (12 m)
P < 0,001
Estudio SHEPHERD
• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional
8
2
8
17
0 0 0
4
7.5
0
5
10
15
Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25
Mediana de UCH transfudidas
Global <4 4-14 5-25 >25UCH
Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m)
Brodsky RA et al., Blood 2008
Trombosis: 12 meses pre-eculizumab
Estudio SHEPHERD
10
12
14
16
18
20
Índi
ce d
e ev
ento
s tr
ombó
ticos
(1
00 p
acie
ntes
-año
) P = 0,002
33 eventos
• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos
0
2
4
6
8
Pre-Tratamiento Tratamiento conEculizumab
Índi
ce d
e ev
ento
s tr
ombó
ticos
(1
00 p
acie
ntes
-año
)
(n=195)(n=195)
3 eventos
Pre-Tratamiento Tratamiento con eculizumab
Brodsky RA et al., Blood 2008
Trombosis: Pacientes anticoagulados
1012
141618
Epi
sodi
os tr
ombó
ticos
(/10
0 pa
cien
tes-
año)
54 eventosP < 0,001
• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)
024
68
10
Pre-Eculizumab Eculizumab
Epi
sodi
os tr
ombó
ticos
(/10
0 pa
cien
tes-
año)
1 evento
• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos
Brodsky RA et al., Blood 2008
60,2
30,1
71,4
34,3
67,1
30
40
50
60
70
80
Por
cent
age
de p
acie
ntes
(%
)
P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001
Mejoría función renal
Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010
22,9
5,4 2,75,7
0
10
20
30
Por
cent
age
de p
acie
ntes
(%
)
Total(n = 166)
Estadio 1-2(n = 73)
Estadio 3-5(n = 35)
Sin cambio Mejoría Empeoramiento
P < 0,001Reducción del 50%
Aumento del 14%52,5
39,443,8
40
50
60
Por
cent
aje
de p
acie
ntes
con
indi
cios
de
hipe
rten
sión
pul
mon
ar
Reducción de la hipertensión pulmonar
• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2
Hill A et al. Br J Haematol. 2010
Basal BasalSemana 26 Semana 26
26,3
0
10
20
30
40
Placebo SOLIRIS ®
Grupo de tratamiento - TRIUMPH ( n = 73)
Por
cent
aje
de p
acie
ntes
con
indi
cios
de
hipe
rten
sión
pul
mon
ar
• Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea
• La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos)
• No sólo es paroxística ni nocturna
• Es una enfermedad sistémica
• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis
Resumen
• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis
• El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas
• Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce significativamente el riesgo de trombosis
• El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la supervivencia de los pacientes con HPN