HEPATITIS C, ¿qué hacer con los pacientes más difíciles?

XXIV Curso de Actualización en Patología Digestiva

COMTF - SCPD

Director: Carlos Casanova

HEPATITIS C, ¿qué hacer con los pacientes más difíciles?

Formas de evolución más rápida de la enfermedad: Inmunodeprimidos:

Coinfectados HIV (Dra. López Lirola)Trasplantados hepáticos

Otros

Pacientes que “no responden” al tratamiento antiviral estándar.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE

Las complicaciones de la cirrosis secundaria a infección crónica por HCV son la primera indicación de trasplante hepático.

“La proporción de pacientes remitidos para trasplante por complicaciones derivadas de la cirrosis por virus C seguirá incrementándose en el futuro”.

Gary Davis, Liver Trasplantation 2003

Prieto M, Berenguer M, Rimola A, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION

La “infección” por virus C recurre siempre tras el trasplante, con daño histológico en la mayoría y progresión “rápida” a cirrosis en un porcentaje importante.

Gane 1998 149 36 m 10 %

Prieto 1999 81 32 m 16 %

Feray 1999 652 42 m 11 %

Testa 2000 300 23 m 6 %

Berenguer 2002 283 36 m 22 %

Sanchez 2002 122 43 m 22 %

A 5 años: 6 – 44%

(Media: 8 – 12 años)

Fe Clinic

3 a 16 % 28 %4 a 20 % 35 %

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION

Hepatitis colestásica fibrosante:Relativamente poco frecuente (6 – 12 %)Elevada mortalidad a corto plazo por fallo

del injerto Debut “precoz” (media 10 meses)

Dificultades diagnósticas: rechazo celular, obstrucción biliar, isquemia.

Disminuye supervivencia a 5 y 7 años

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION

Descompensación cirrosis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 120

Meses

% p

ac

ien

tes

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la

progresiónInmunosupresión: bolos de esteroides, MMF + anti IL-2, ¿esteroides mantenimiento, CyA, tacrolimus, OKT3, IL-2, sirulimus, MMF?

Huésped: ¿HLA?, ¿respuesta inmune?

Virus: ¿1b?, viremia pretrasplante, CMV, ¿HBV?

Lesión histológica: ¿fibrosis inicial?, ¿balonización?, ¿colestasis?, ¿necrosis en puente?

Edad del donanteAño del trasplante

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE

Objetivos: Estabilizar función hepática: No hay datos Reducir riesgo de recurrencia

Baja aplicabilidad por toxicidad / Aplicable en Child A-B (Hepatocarcinoma, donante vivo = intervención programable, ¿?)Principal problema: InfeccionesPauta: “ low accelerating dose regimen” (Everson), tratamiento “corto” (Forns: conseguir respuesta intratratamiento)

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE

Child A

RV Suspen-sión

Recurrencia posttraspl.

Crippin 0 % 33 % 100 % 100 %

Everson (n=102)

50 % 38 % 28 % 0 %

(n = 10)

Forns

(n = 30)

50 % 30 % 20 % 33 %

(n = 9)

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PREVENCION EVOLUCION

Inmunosupresión: “Enough is just Enough” (McCaughan)Doble terapia (Calcineurínico-Esteroides)Reducción lenta de esteroides

Utilizar si es posible donantes jóvenesRecomendaciones M. Berenguer. La Fe

1999-2000 2001-2003

F3-F4 50 % 31 %

H. Colestásica 17 % 12 %

H. Aguda 45 % 38 %

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE

INMEDIATOObjetivo: Prevenir la reinfección

Monoterpia IFN no pegilado: Resultados contradictorios

Tratamiento combinado: No estudios

Baja aplicabilidad:Comorbilidad (citopenias)Ventana terapéutica de unas 72 horas.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE

LA HEPATITISTratamiento combinado con interferón pegilado y ribavirina: RVS 20-36 % (10-20 % en ensayos con IFN no pegilado)

Efectos adversos frecuentes y graves (citopenias): Alta tasa de interrupciones y cambio de dosis.

¿Riesgo de progresión por rechazo crónico 2º a IFN + baja inmunosupresión?

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE LA

HEPATITISRFT RVS Histología Suspensión

Bizollon 97 (21) IFN-RBV 48 % 24 % Sí 14 %

Alberti 01 (18) IFN-RBV 44 % 33 % Si 22 %

Ahmad 01 (60) IFN vs IFN-RBV

15 % 40 %

2.5 % 20 %

No 25 %

De Vera 01 (32) IFN-RBV 9 % 9 % No 40 %

Gopal 01 (12) IFN-RBV 50 % 8 % ND 0 %

Narayanan 02 (26) IFN-RBV 35 % ND Si 50 %

Lavezzo 02 (57) IFN-Riba 33 % 22 % ND 5 %

Firpi 02 (54) IFN-Riba 38 % 30 % Si 5 %

Samuel 03 (52) IFN-Riba 32 % 21 % No 43 %

Abdemale 04 (119) IFN-Riba ND 31 % Si ND

Berenguer 04 (24) IFN-Riba 25 % 12.5 % Si 29 %

Rodríguez 04 (19) PEG-Riba 37 % 26 % Si 37 %

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE

LA HEPATITISPlanes para un futuro inmediato:Tratamientos prolongados

(¿mantenimiento?)Uso regular de factores estimulantes Individualizar inmunosupresión Investigar efecto antifibrótico de IECA o

ARA

HEPATIS C: NO RESPONDEDORES

PRIMERO: DIFERENCIAR ENTRERespuesta y RecidivaNo respuesta

SEGUNDO: DEFINIR NO RESPUESTA¿A qué pauta de tratamiento?¿Intolerancia?, ¿Abandono?,

¿Interrupciones?, ¿Ajustes de dosis?

HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA

“EL CASO GANADO”: Retratarlos optimizando el régimen terapéutico.Si tratamiento previo distinto del actual:

tratarlos con pauta actual.Si recidiva tras pauta actual: intentar más

dosis o más tiempoFacilitar tolerancia

HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA

Estudio EPIC3 (en curso): 91 % de los “relapsers” tienen el RNA negativo en la semana 12 al retratarlos.

Varios estudios: La tasa de recidiva es muy superior (> 75 % vs < 30 %) en pacientes que no han negativizado el RNA en la semana 12.

HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA

ESTUDIO TERAVIC-4 (n = 517):Pacientes sin respuesta viral rápida (RNA

“–” semana 4) (n = 327)Compara tratamiento 48 s vs 72 s:

RVS: 32 % vs 46 % (Gen 1: 28 % vs 44 %)Efectos secundarios similaresAbandonos: 18 % vs 36 %.

HEPATITIS C: NO RESPONEDEDORES

“EL RETO”

Evaluar lesión hepática = ¿pueden esperar? (estrategia autorizada)

ESTRATEGIAS: I)Erradicar el virus: TRATAMIENTO

REFORZADO II)¿Realmente “no respondedores”?:

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

HEPATITIS C: No Respondedores ¿A Que? -Tratamiento Reforzado-

¿NO RESPONDEDORES A QUE? IFN monoterapia (6-16 % RVS) IFN – Ribavirina (30% RVS)PEGINF-Ribavrina (50 % RVS)

¿CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO? ¿Suspensión o reducción de dosis por

efectos secundarios?

Hepatitis C: No respondedores. Mejorar adherencia

Grandes estudios de Fried (Pegalfa2a) y Manns (Pegalfa2b): Global: RVS en > 50 % pacientes 80-80-80: RVS > 60 %

Genotipo 1: RVS en < 80:80:80: 42 %

RVS en > 80:80:80: 51 %

Hepatitis C: No respondedores. Mejorar adherencia = Manejo

efectos secundariosAnemia: EritropoyetinaNeutropenia: ¿Impacto? No se ha demostrado que aumente infecciones.Trastornos psiquicos:Evaluación precoz síntomas depresivos Inhibidores recaptación serotonina

Manejo sintomático de otros 2ºInformación y atención continuada

Hepatitis C: No respondedores a que: Tratamiento reforazado

HALTC (Pegalfa-2a): Estudio en curso.Retratamiento con pauta óptima (42%

cirróticos y 88 % genotipo 1): No respondedores a IFN: RVS 34 %No respondedores a IFN-RBV: RVS 11 %

EPIC3 (Pegalfa-2b): Estudio en curso.Retratamiento pauta óptima: RVS 32 %

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES?

NO RESPONDEDOR = no eliminamos el virus.

¿No eliminar el virus = no efecto beneficioso?

¿Podría un tratamiento de mantenimiento enlentecer la progresión y reducir las complicaciones?

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES?

El interferón tiene efecto antifibrótico y anticarcinogénico.

Respuesta histológica (n= 3010)Respondedores: 86 % mejora histología “No respondedores”:

21 % empeora histología43 % permanece estable histología36% mejora la histología

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES?

R. Bañares et al Cirróticos con GPVH >5 (media 14) y 44% VE

pequeñas, 5% VE grandes, e histología F3 o F4 (67%)

Efecto sobre GPVH de tratamiento:Tratados 14.3 a 10.9 / No tratados: 14.2 a 17.3Tratados: 55 % GPVH < 12 y 82% descenso

mayor 20 % El efecto no se mantiene 1 año postratamiento

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES?

COPILOT: Tratamiento de manteniemto 4 años con Pegalfa2b 0.5 mcg/kg vs colchicina No cirróticos y cirróticos: Clara mejoría “End-point” (descompensación, THO,

muerte): 11 % vs 27 % ¡¡Fantástico!! (C.Treppo)

Hemorragia por varices:Colchicina: 11/42PEGalfa2b: 1/46

HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

Dos ensayos en curso en pacientes F3-F4:HALT-C (3.5 años con 90 mcg PEGalfa2a)EPIC3 (4 años con 0.5 mcg/kg PEGalfa2b)

56 % normalizan transaminasas y mejoran histología

Los resultados finales tardarán aún 2-3 años: ... Esperamos ansiosos la respuesta

HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

Pregunta a Dr. E. Shift (2002): ¿qué hace usted con sus pacientes jóvenes F3-F4? “Les pongo tratamiento de mantenimiento”.Consenso Francés 2002: “El tratamiento de mantenimiento es una opción válida y segura” (67 % de los F4 están en mantenimiento –Dr. C. Treppo 2005-)

HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

Dr. C. Treppo (XXX Congreso Nacional de la AEEH): “A todos los pacientes F3 o F4 y a los que

tienen progresión rápida debe ofrecérseles el tratamiento de mantenimiento (previo retratamiento)”. “Es altamente coste-beneficio”

“No seas el amigo que no me salva la vida”