Inmunoglobulinas e.v.en enfermedades autoinmunes

Antonio Vidaller PalacínServicio de Medicina Interna

Aumento de las aplicaciones terapéuticas en

enfermedades autoinmunes:

– Hematológicas

– Sistémicas

– Neurológicas

– Otras

A pesar de su éxito terapéutico y su amplio uso, no se

conoce con exactitud su mecanismo de acción.

45% de su uso en indicaciones “no aprobadas”

Introducción

Auto-anticuerpos naturales

Existen en el suero de los individuos sanos

Sin existir inmunización previa deliberada

Independientes de Ag externos

Suelen ser de clase IgG

Son más polirreactivos

Interaccionan con los idiotipos

Pueden inducir remielinización?

Inhiben las células B autoreactivas

Pueden eliminar moléculas, células y tumores

Mecanismos de acción

A) Intervención a nivel macrofágico

B) Intervención en células dendríticasC) Intervención a nivel de linfocitos-T

D) Intervención a nivel de linfocitos-B

E) Bloqueo expresión citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión

F) Interferencia activación complementoG) Neutralización de superantígenos

H) Neutralización de Ac. Patógenicos

I) Neutralización de citocinas

L) Balance subpoblaciones T-helper

I) Neutralización de citocinasJ) Secuestro de autoantígenos

K) Inducción citotoxicidad celular mediada Ac.

NEJM 22 Nov 2012

NEJM 22 Nov 2012

NEJM 22 Nov 2012

TRATAMIENTO CON IGIV

Enfermedades inmuno-hematológicas

Enfermedades autoinmunes sistémicas

Enfermedades inmuno-neurológicas

Otras enfermedades con alteraciones inmunes

Enfermedades HEMATOLÓGICAS

ANEMIAS

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE

Respuesta variable

Faltan estudios controlados

SÍNDROME DE EVANS (A.H.A + plaquetopenia)

Respuesta buena

APLASIA SERIE ROJA

INJERTO CONTRA HUESPED

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA EN LLC

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA en TMO.

PÚRPURA TROMBOPÉNICA IDIOPÁTICA

DEFINICIÓN

Plaquetopenia, púrpura y sangrado (debido a la producción de Ac. anti-plaquetas y la destrucción autoinmune de las mismas y probablemente a la producción deficitaria)

Petequias cutáneas Hemorragias

PÚRPURA TROMBOPÉNICA IDIOPÁTICA

Púrpura de Henoch-Schönlein

Diagnostico diferencial PTI

Falso recuento de plaquetas bajas

Causas mas comunes de trombocitopenia

Otras causas de trombocitopenia que imita PTI

Embarazo: gestacional, preeclampsia

Trombocitopenia inducida por farmacos Infecciones viralesHiperesplenismo por hepatopatía crónica

MielodisplasiaAplasia pura megacariocítica adquiridaTrombocitopenias congénitasPTT-SHUCID crónica

EDTA-dependiente

PTI AGUDA

INDICACIONES:

- Sangrado activo /importante- <20.000 plaquetas- No respuesta a CS en 4 sem- Contraindicación CS

DOSIS:

400 mg/kg/d x 2d o 800 mg/kg/d (1 dosis)

INDICACIONES:

- Sangrado activo /importante- <20.000 plaquetas- No respuesta a CS en 2 sem- Contraindicación CS

DOSIS:

400 mg/kg/d x 5d o 1 g/kg/d x 2d

INDICACIONES:

- Sangrado activo /importante- <10.000 plaquetas- 2-3 trimestre

DOSIS:

400 mg/kg/d x 5d

PTI CRÓNICA

TRATAMIENTOS CONVENCIONALES Corticoides Inmunosupresores Esplenectomía Romiplostin y eltrombopag

RESPUESTA: niños 62% buena respuesta adultos, peor resultado 30% refractarios ( fármacos + esplenectomía ) 50% episodios de sangrado

TRATAMIENTO CON IGIV: 400 mg/kg/d x 5 d o 1g/kg x 2 d (adultos)

”“Response to high dose intravenous

immune globuline in immune thrombocytopenic purpura and splenectomy

Response to high dose intravenous immune globuline in immune thrombocytopenic purpura and splenectomy

AUTHORS:Álvarez-Soto A; Vidaller A; Capdevila O; Petit J*; Masdevall C**.Departments of Internal Medicine and Surgery **, Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. Spain.*Department of Clinical Haematology. Institut Català d´Oncologia. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. Spain.

Correspondence and phone calls should be addressed to:Ana Álvarez SotoDepartment of Internal Medicine. Hospital Universitari de Bellvitge. Feixa Llarga s/n . L´Hospitalet del Llobregat. Barcelona. 08907. Spain.Telephone number : +34686384754E-mail: aas_72@hotmail.com

Keywords: idiopathic thrombocytopenic purpura; splenectomy; intravenous immune globulin.

ABSTRACT

Objective Splenectomy is the most effective treatment for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) patients who fail to respond to initial medical therapy. We analysed the positive predictive value of response to intravenous immune globulin (IVIG) in ITP splenectomized patients.

Subjects and MethodsA chart record analysis of 88 ITP patients treated with splenectomy between 1990 and 2004 in a third level hospital setting was done. We reviewed only ITP patients previously treated with IVIG. The response to IVIG was evaluated at the third day after infusion; and response to splenectomy at one, six and twelve months. Patients were classified as responders (>50 x 109 platelets/L) and non-responders (<50 x 109 platelets/L).

Table 1. Patient´s characteristics (n=44).

Gender (male/female) 17/27

Median age at splenectomy (years) 51.6 (18-78)

Median platelet count before IgG administration (x 109/L) 20.25

Median platelet count three days after IgG administration (x 109/L) 111

Median platelet count at splenectomy (x 109/L) 107.5.

Responders to IVIG (no. of patients and %) 34 (72.3)

Responders 6 months after splenectomy (no. of patients and %) 33 (75)

Responders 12 months after splenectomy (no. of patients and %) 35 (79.5)

IVIG = intravenous inmune globulin.

Table 2. Response at six and twelve months of splenectomy according to response to previous high dose of intravenous immune globulin treatment

Results

A total of 44 patients were included with a median age of

51.6 years (range 18-78) at the time of splenectomy. Ten out of

the 44 patients did not respond to IVIG. Five of the IVIG

responders failed to respond to splenectomy at one and 6

months, and three at 12 months. Sensitivity of IVIG response

as a predictor of the response to splenectomy was 80.5%,

87.8% and 88.6% at one, six and twelve months after

splenectomy, respectively. Specificity was 37.5%, 50% and

62.5% at one, six and twelve months after surgery.

Interpretation and conclusions

IVIG adminstration is an independent positive predictive

value of response at six and twelve months after

splenectomy. A good response to IVIG treatment is usually

associated with a positive response to splenectomy, but

even if therapy with IVIG has failed, splenectomy can be

effective.

Enfermedades AUTOINMUNES SISTÉMICAS

Niños < 9 años(A) Bilateral, non-exudative conjunctivitis with perilimbal sparing -

"conjunctival injection". (B) Strawberry tongue and bright red, swollen lips with vertical

cracking and bleeding. (C) Erythematous rash involving perineum. (D) Erythema of the palms, which is often accompanied by painful,

brawny edema of the dorsa of the hands.

ENFERMEDAD DE KAWASAKI

(E) Erythema of the soles, and swelling dorsa of the feet. (F) Desquamation of the fingers. (G) Erythema and induration at the site of a previous vaccination with Bacille Calmette-Gurin (BCG). (H) Perianal erythematous desquamation.

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES:

10-25% ( VASCULITIS )

Linfadenopatías cervicales

ENFERMEDAD DE KAWASAKI

TRATAMIENTO CON IGIV ENFERMEDAD DE

KAWASAKI

ESTUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZADO

(Newburger et al.)

Grupo A: nº casos: 84

IGIV 400 mg/Kg x 4d + AAS 100mg/Kg x2s

Grupo B: nº casos: 84 : AAS

RESULTADOS: Grupo A: Disminución Tª, leucocitosis y

neutrofilia. Aneurismas: 4%

Grupo B: Aneurismas: 18%

Otros estudios confirman estos resultados

IGIV, en dosis única de 2gr/kg. Debe administrarse dentro de los 10 días primeros

IGIV EN LA DERMATOMIOSITIS

TRATAMIENTO HABITUAL: corticoides 80-100 mg/kg/d +/- inmunosupresores

(PRINCIPALES ESTUDIOS IGIV)

Cherin. Am J Med.Cherin. Am J Med. 1991: 20 casos

Dalakas. N Engl J Med.1993: 15 casos

ensayo controlado dosis: 2 gr/kg/d x 2 días / mes buena respuesta

IGIV EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

DEFINICION: enfermedad autoinmune que afecta a mujeres jóvenes, con múltiples afectaciones sistémicas: piel, riñón, SNC, alteraciones hematológicas...Múltiples autoanticuerpos y diversas anomalías inmunes han sido identificadas (disminució de IL2, IL10, Complemento; positividad para ANA, DNA, Sm.... )

TRATAMIENTO HABITUAL: corticoides y/o inmunosupresores (+/- RTX), según gravedad

VASCULITIS SISTÉMICAS

DEFINICIÓN: las vasculitis sistémicas comprenden un amplio grupo de síndromes caracterizados por inflamación y necrosis de las paredes de los vasos sanguíneos, con oclusión de su luz.

La clínica dependerá del tipo de vaso afecto (pequeño, mediano o gran calibre)

Vasculitis ANCA +

Vasculitis ANCA - (peor respuesta ?)

TRATAMIENTO: corticoides, citostáticos, antiCD20Intravenous immunoglobulin as adjunvant therapy for Wegener’s granulomatosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013.

IGIV EN LAS VASCULITIS

↓ de los ANCAS

Efecto beneficioso probablemente por:

modificación daño vascular mediado por C

modulación de la red idiotipo-antiidiotipo

disminución producción citocinas

Principales estudios

Jayne.Lancet.1991: 9 casos; 1 Churg-Strauss

Jayne. J Autoimmunity: 16 casos

Enfermedades NEUROLÍGICAS con componente autoinmune

POLINEUROPATIA INFLAMATORIA CRONICA DESMIELINIZANTE (CIDP)

• Hasta la fecha: 284 pacientes han sido tratados con Ig e.v. (Cochrane Review)– Estudios controlados y randomizados con

diferentes dosis de Ig G e.v.

• Se aconseja tto. con Ig G e.v. 2g/Kg en 2-5 días para los pacientes con afectació GRAVE o MODERADA

• + corticoides

NEUROPATIA MOTORA MULTIFOCAL

• NO responde al tto. con corticoides o RP• Pocos estudios controlados y randomizados

• RECOMENDACIONES:– Ig G e.v. 2g/Kg en 2-5 días, como 1ª linea– Si responde favorablemente, deberá establecerse la

frecuencia del tratamiento de mantenimiento, según la respuesta individual

• 1g/Kg cada 2-4 semanas• 2g/Kg cada 4-8 semanas

NEUROPATIA DESMIELINIZANTE CON PARAPROTEINEMIA (Banda Mo)

• Gammapatia monoclonal de significado incierto (MGUS) IgG, IgA, IgM

• Se documenta BM en el 10% de los pacientes con neuropatia periferica, que no es secundaria a otra enfermedad

• El 60% es del tipo IgM, y se define como neuropatia DISTAL SIMÉTRICA desmielinizante

• Los que tienen BM IgG o IgA, se caracterizan por una afectacion más PROXIMAL

• RECOMENDACIONES:– IgG e.v. como tto. inicial en la PNPP IgM - BM

OTRAS ENFERMEDADES:

SINDROMES PARANEOPLÁSICOS:– EATON-LAMBERT:

• Solo existe un estudio placebo-control

OTRAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS:– Esclerosis Multiple: 2ª o 3ª linea– Epilepsia resistente: 2ª linea

GUILLAIN-BARRÉ SD - TTO

• 1978: – Mortalidad 10%– Recambio plasmático (RP)

• 1989: diversos estudios• 1992: estudios randomizados comparando Ig G

i.v. con RP; similares resultados con menos efectos secundarios

• RECOMENDACIONES:– Ig G i.v. 0.4g/Kg/ 5 dias o RP pueden usarse como 1ª

opción en el G-B– RP con Ig G i.v. como combinación, no produce beneficio

extra– Si existe recidiva tras tto. con Ig G i.v. deben ser tratados

con nueva tanda de IgG

IGIV EN EL TRATAMIENTO DEL

SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ

IgIV PF

n= 17 7

SEXO H/M 13/4 5/2

EDAD 49.1 +/- 17.5 49.57 +/- 11.9

EF inicio TTO 4 (2-5) 4 (2-5)

Tiempo evol. Inicio TTO 9.82 +/- 8.62 7.7 +/- 3.15

CMAP < 20% 4/17 1/5

Ventilación mecànica 4 2

Características de los pacientes (p=NS)

IgIV (17 pac.) PF (7pac.)

Elevación enzimas hepáticos 7 2

Hepatitis NA/NB 1 1

Rash 4 1

Infecciones 5 3

Alt. ritmo cardíaco 2 (FA, TPSV) 1 (FA)

Insuf. renal 0 2

Hiponametria 1 0

HTA 2 0

Proteinuria 1 0

Abandono tratamiento 3 2

Éxitus 1 1

Complicaciones de ambos grupos de tratamiento

MIASTENIA GRAVIS

DEFINICIÓN : enfermedad autoinmune que afecta la transmisión neuromuscular mediante la producción de Ac. anti-receptor de acetilcolina ( placa motora )

TRATAMIENTOS CONVENCIONALES corticoide inmunosupresores timectomía plasmaféresis

MIASTENIA GRAVISTRATAMIENTO CON IGIV

Nº de casos : > 60 ( inicio 1982 )

Respuesta favorable: 78%

- mejoría rápida

- duración: 49-90 díasDisminución título de Ac: 50%Aumento CD16, CD8No se recomienda como único tratamientoFaltan estudios placebo/control

Otras enfermedades con alteraciones inmunes

Dermatitis bullosa (sobretodo pénfigo)Enfermedad autoinmune, caracterizada clínicamente por vesículoampollas y erosiones localizadas en la piel y/o mucosas. Los paciente presentan autoanticuerpos IgG circulantes en sangre periférica dirigidos contra diferentes proteínas de los desmosomas, produciendo una rotura de las uniones intercelulares entre los queratinocitos, y la aparición posterior de ampollas.

Síndrome de fatiga crónica

Asma infantil ( Dosis: 2gr/kg/d x 2 dias. Disminución corticoides )

AR juvenil ( Disminución síntomas generales )

Enfermedad de Crohn

Abortos recurrentes ( ACA +, ACA - )

SIDA infantil

Enfermedad de Alzheimer (autoAc frente a Abeta)

Intravenous Ig as a treatment for Alzheimer’s disease. Drugs 2010 (>360 casos tratados)

Naturally ocurring antibodies as therapeutics for neurologic diseases. AdvExpMedBiol 12

Immunotherapy for Alzheimer’s disease. Immunotherapy 2012

- Vacunas no eficaces por efectos 2arios.

- En estudio bapineuzumab y solanezumab: Ac monoclonal contra A-b-amiloide

Journal of Clinical Immunology, Vol. 24, No. 2, March 2004 (© 2004)

IVIG for Autoinmune, Fibrosis, and

Malignant Conditions: Our Experience

with 200 Patients

YEHUDA SHOENFELD1,2,3 and ILAN KRAUSE1

Alzheimer