Infección por meningococo: Situación actual en Chile y estrategias de prevención
con vacunas Dr. Juan Pablo Torres Torretti
Pediatra Infectólogo – Doctor en Ciencias Médicas (PhD)
Depto. de Pediatría y Cirugía Infantil Oriente Unidad de Infectología – Hospital Luis Calvo Mackenna
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Sub Director de Investigación Sub Director Médico de Laboratorios
Clínica Las Condes
Agosto, 2014
B A C W -135 Y
H. influenzae (1 tipo)
S. pneumoniae (25 serotipos)
N. meningiditis (5 serogrupos)
Enf invasora Enf invasora Enf invasora y fulminante
Vacuna conjugada
Hib
Vacuna conjugada
S. pneumoniae
Vacuna conjugada
Meningococo
Vacuna anti meningococo B
eg, PCV7, PCV10, PCV13 MenC, MenACWY
Bacterias capsuladas como causa de meningitis y sepsis
Fisiopatología
Modificado de Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.
0"
5"
10"
15"
20"
25"
30"
35"
40"
Reino"Unido" Portugal" Brasil" Italia" Chile"2012" Chile"2013"
%"Portación"
Porc
enta
je (%
)
Read et al. ESPID 2013
N=2836
Giles et al. ESPID 2013
N=600
Rodriguez et al. API 2013
N=500
4%
13.6%
33%
C de Moraes Rev Chil Inf 2012
N=1231
8.3%
Zampiero et al. ESPID 2013
N=564
6.6%
ISP MINSAL 2013
N=4217
6.5%
Portación N meningitidis en adolescentes
24
Primeros síntomas: Cefalea, odinofagia
4 horas: Sed
6 horas: Dolores generalizados, fiebre
9 horas: Disminución del apetito
Síntomas INESPECÍFICOS
10 horas: Nauseas, vómitos
12 horas: Irritabilidad
14 horas: Somnolencia
15 horas: Dificultad para respirar
16 horas: Diarrea, rigidez de nuca
17 horas: Pies y manos frías
18 horas: Color anormal de la piel
19 horas: Exantema
23 horas: Confusión/delirio
Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.
24 horas: Compromiso conciencia
Meningococcemia
Manifestaciones clínicas de Men W al momento de hospitalización, Chile 2012
6 Moreno G, Rev Chilena Infectol 2013; 30 (4): 350-360
Optimización del Diagnóstico
Niños con Enfermedad Meningocócica (n=207)
gen ctrA y siaD
Clínica Cultivo (+) PCR (+)
Cultivo (-) PCR (+)
Cultivo (+) PCR (-)
Bacteriemia 75 (36%) 130 (63%) 1 (2%)
Meningitis 4 (25%) 11 (68%) 1 (6%)
Drew RJ, Ped Infect Dis J, 2012
Niños con Enfermedad Meningocócica (n=24)
gen porA y ctrA Técnica Positivos Porcentaje (+)
Hemocultivo o Cultivo LCR
15/24 63%
Nested PCR 21/24 88%
Real Time PCR
23/24 96%
Bryant PA, J Clin Microb, 2004
Sens: 96% Espec: 100% VPP: 100% VPN: 99%
1 niño con PCR (+) sin clínica compatible PCR sangre (+) a las 72hrs= 33%
Pese a ATB!
• n=499
Sacchi CT, Plos One 2011
Microorganismo (LCR)
Sensibilidad (PCR)
N. meningitidis 100% H. influenzae 66.7% S. pneumoniae 97.8%
Microorganismo (LCR)
Aumento Detección
PCR + Micro
N. meningitidis 85% H. influenzae 66.7% S. pneumoniae 20%
Factor riesgo para cultivo LCR (-) / PCR (+): Uso ATB OR:12.2 (IC95 5.9 – 25)
Enfermedad meningocócica Chile
1990 – 2012
Distribución serogrupos
Incidencia/Letalidad
Distribución de casos por edad 2012
Tasas Enfermedad Meningocócica Chile 2012
Presentación clínica por serogrupo Chile 2012
2012: Predominio Men W: 60 casos Brote en Chile
• EM 2012: 103 casos totales – Men W: 58.2%; Men B 36,9%
• RM: Men W: 80%, Men B: 17% • Valparaíso: Men W: 20%; Men B: 75%
• Datos Nacionales Men W 2012 – Mortalidad: 26,6% - Incidencia: 0,3
• Región Metropolitana: 80% de los casos - incidencia: 0,7
– Rango de edad: 3 m – 93 años (47% < 5 años) – Presentación clínica:
67% meningococcemia 22% meningitis 11% otras
Neisseria meningitidis invasive disease 2012. National Reference Laboratory- Chile (ISP)
Incidencia Enfermedad Meningocócica
País / Región Tasa Incidencia x 100.000
Año
África – Cinturón Meningitis
10 - 1000 ---
Nueva Zelandia 2.4 2010 Australia 1.2 2009 Europa 0.9 2009 Chile 0.5 2010 Argentina 0.6 2008 Canadá 0.47 2008 Estados Unidos 0.28 2009
Halperin SA, Vaccine 2012
Proporción EM por serogrupo y zona geográfica
Halperin SA, Vaccine 2012
Distribución de serogrupos: año y región SIREVA II 2006 - 2011
Distribución de serogrupos es dinámica
1900´s 1950 HOY Estados Unidos Europa Occidental Asia África Latinoamérica
Serogrupo A Serogrupo B Serogrupo C Serogrupo Y Serogrupo W
Serogrupo W / ST-11
2000 – La Meca
Serogrupo W / ST-11
2000 – La Meca
Serogrupo W en Latinoamérica Tendencia
Tasa Incidencia
X 100.000 hab
2009 2010 2011 2012 MLST
Argentina
0.6 41% 47% 48% ±59% ST-11
Brasil
1.9* 3.9 ** 4.2** 5% ST-11
Chile
0.5 2% 10% 32% 58% ST-11
*Safadi MA, Neurol Res 2010; ** Pontes-Azevedo LC, PlosOne 2013; Debbag R. ESPID 2013
• Epidemiología-vacuna enfermedad meningocócica
• Vacunas antimeningococo ACWY • Vacunas antimeningococo B
Vacunas antimeningocócicas
Safadi MA. Expert Rev Vaccines 2011
Enfermedad Meningocócica: Reino Unido
*Casos confirmados por laboratorio. Gray SJ, et al. J Med Microbiol. 2006;55:887-896.
-54%
-49% -42% -47%
B
C
W-135
Y
A
X
Introducción de la vacuna conjugada serogroupo C
Años
93% de reducción
enfermedad serogrupo C
0
Número de Casos*
500
1000
1500
2000
2500
3000
1998/99 1999/00 2000/01 2001/02 2002/03 2003/04
Programa de vacunación con MenC
conjugada Reino Unido
Reducción de la Prevalencia del Meningococo C después de la introducción de la vacuna monovalente
Trotter CL, Ramsay ME. FEMS Microbiol Rev. 2007;31(1):101.
1999 2000 2001 2002 2003 2004
Inci
denc
e of
labo
rato
ry d
iagn
osed
con
firm
ed a
nd p
roba
ble
sero
grou
p C
cas
es p
er 1
00 0
00 p
opul
atio
n
0 Reino Unido
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
Bélgica Islandia Irlanda Holanda España
Vacuna Men conjugado C introducido 2010 niños <2 años (2+1)
2010
2011
Reducción 34%
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/graficompmenores2anos.pdf
Número de casos de enfermedad meningocócica en Brasil Vacunación anti meningococo C en < 2 años
r
• Ag: Polisacárido capsular purificado, N. meningitidis serogrupo específico 1. Segura y efectiva1
1. Price. Curr Pharm Des 2007;13:2009-14; 2. Post et al. Infect Immun 2003; 647-55; 3. Modified from Rosenstein et al. N Engl J Med 2001;344:1378-88.
Vacuna Polisacárido capsular3
Aislamiento Purificación
N. meningitidis 2
Vacunas polisacáridas
• Conjugación química de PS de N. meningitidis a proteínas transportadoras1
• Mejoría de la respuesta inmune sobre las vacunas polisacáridas1
1. Harrison. Cl
Activación
Conjugación a prot transportadora4
carrier
Polisacárido capsular3
N. meningitidis2
Vacuna
Aislamiento
1. Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19:142-164; 2. Post DMB, et al. Infect Immun. 2003:647-655; 3. Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 4. Ravenscoft N, et al. In: Frosch M, Maiden MCJ, eds. Handbook of Meningococcal Disease. 2006:chap 17.
Vacunas conjugadas
Polisacáridas Conjugadas
Efecto Primario Respuesta de células T–dependiente No Si Memoria Inmunológica No Si Hiporespuesta Si No Efecto de refuerzo (booster) No Si Reducción en la portación No Si
Efecto Secundario Efecto rebaño No Si
Vacunas Polisacáridas vs. Conjugadas
Granoff DM, et al. In: Vaccines. 4th ed. 2004.
Menactra® (Sanofi Pasteur)
Menveo® (Novartis)
Nimenrix® (GSK)
Vacuna Conjugada A/C/W135/Y
Conjugada A/C/W135/Y
Conjugada A/C/W135/Y
Carrier Toxoide diftérico CRM197 Toxoide tetánico
Dosis / Edad 2 dosis (9m-2a) 1 dosis (2a-55a)
1 dosis (2a-55a) 1 dosis (>1 año)
Inmunogenicidad + + + Seguridad + + + Eficacia + + + Reacciones adversas
Menores Locales
Menores Locales
Menores Locales
Co-administración Sí Sí Sí
9 meses 2 meses (2-4-6m + 1a)
1 año
Vacunas Meningococo B 4CMenB Santolaya y cols
Lipoprot 2086 Richmond y cols
4CMenB Gossger y cols
Rango etario Adolescentes 11-17a Adolescentes 11-18a Lactantes (2m)
n= 1631 511 1885
Financia Novartis Pfizer Novartis
Diseño Aleatorizado Observador ciego
Aleatorizado Placebo controlado
Aleatorizado Abierto
Sitios 12 RM, Valpo
25 Australia, Europa
60 Europa
Inmunogenicidad 99-100% 2 dosis
75-100% 2-3 dosis
99% 3 dosis
Tipo Vaccinología reversa 4 componentes
Bivalente recombinante (Fact H)
Vaccinología reversa 4 componentes
Reacciones adversas
Dolor, debilidad Cefalea, fatiga Fiebre *
Esquema 1 vs 2 vs 3 dosis Dosis crecientes 3 dosis (2 esquemas) Interferencia otras v
Plan de Acción: Vacunación W
5%0%
29%
33% 35%
26% 23%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0-
4
5-9
10-1
9
20-3
9
40-5
9
60 y
más
Tota
l
Tasa le
talid
ad p
or ci
en
Nº C
asos
Tasa de letalidad de EM por W-135, según grupo de edad.Chile, Enero-diciembre (*), año 2013
Casos
Tasa Letalidad
Gráfico 9
Número de casos de enfermedad por meningocócica W por edad,
2013
< 1 año: Población de mayor riesgo
Fuente: ISP
36% casos EMI reportados son < 1 año (75% <9 m)
Incidencia 2014 Men W en < 1 año es 25 veces mayor que el resto de la población
85% casos de EMI en <1 año son causados por Men W
2014: Persiste el aumento de casos
Primera inclusión de una MCV4v en PNI
• Enero 2014 – MenACWY-TT 12m
• Coberturas 2012: – 9 - <24m:
• 1 dosis: 100% • 2da dosis: 90%
– 2 - < 5a: 1 dosis 99%
• Coberturas 2013: – 1era dosis: 79.4% – 2da dosis: 40%
En Resumen (Vacunas)…
• Mayor número de casos en < 1 año • Vacunas conjugadas Men ACWY • Disponibles desde los 2 meses de edad • Vacuna MenB disponible desde los 2
meses
Mensaje para la casa
• La enfermedad meningocócica es dinámica en el tiempo y área geográfica.
• Importante realizar adecuada vigilancia y los estudios con que se hace vigilancia.
• Sospechar la enfermedad. NO retrasar uso ATB • Notificación obligatoria. Profilaxis contactos. • Biología Molecular es una aporte al diagnóstico
clínico y epidemiológico. Ayuda a implementar estrategias de vacunación.
• Actualmente existen vacunas para los 5 serogrupos principales: A,B,C,W,Y