INFECCIONES EN LAS ENFERMEDADES INFECCIONES EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS
Antonio Gil AguadoMedicina Interna
Antonio Gil AguadoMedicina Interna
Una pareja no siempre bien avenida
INFECCIÓN Y AUTOINMUNIDAD
Goya: “Duelo a garrotazos”
PROGRESO DE LA MEDICINA
POSITIVO
- Mayor supervivencia:
LES (1954)* <50%LES (2000’) >80%VNS (1950’)** 10%VNS (2000’) >75%
* John Hopkins H, a los 4 años** PAN clásica, a los 5 años
NEGATIVO
- Emergencia de unapoblación de pacientescon mayor susceptibilidad para las infecciones y lasneoplasias
LA INFECCIÓN EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS
PROBLEMAS
Causa importante de morbi-mortalidad
Dificultad para su reconocimiento
Espectro muy amplio de patógenos
Problemática elección de antibioterapia empírica
INCIDENCIA DE INFECCIONES EN EL LES
TOTAL 1958-00 1.853 / 49% Urinaria 35%
Carpenter 1958-65 40 / 53% Urinaria 67%
Staples 1960-69 23 / 57% Urinaria 28%
Ginzler 1966-76 223 / 67% Urinaria 20%
Platt 1958-81 70 / 78% Cutánea 45%Font 1986-89 120 / 34% Cutánea 31%
Ferrer 1970-80 53 / 38% Urinaria 33%
Ladrón 1968-89 40 / 57% Urinaria 31%
De Luis 1979-87 96 / 55% Urinaria 31%
Juega 1975-86 43 / 41% Urinaria 57%
Formiga 1975-91 145 / 22% Respirat 33%
Eurolupus 1990-00 1.000 / 36% Urinaria 47%
Responsable del 25% de los ingresos
ESPECTRO DE LA INFECCIÓN EN EL LES
Infecciones recidivantes por SalmonellaTuberculosis: presentación atípicaInfecciones virales: Herpes zoster diseminadoInfecciones oportunistas: Listeria, Candida, Aspergillus, Pneumocystis, Toxoplasma, Leishmania, CMV, Nocardia
Predominio de infecciones urinarias y cutáneasNeumonía, sepsis y meningoencefalitis: las más gravesEnterobacterias (Klebsiella) en pacientes activosBacilos Gram + (S aureus) en pacientes inactivosBacilos Gram (-) en infecciones respiratorias
INFECCIÓN Y MORTALIDAD EN EL LES
40 50 60 33 30 45 50 42
14 30 15
0
10
20
30
40
50
60
Klemperer (1930-41)
Carpenter (1958-65)
Ginzler (1966-76)
Rosner (1965-78)
Lee (1970-75)
Urowitz (1970-75)
DeLuis (1979-87)
Gil (1974-91)
Formiga (1975-91)
Janwityanuchit (1992)
Donadio (1964-86)
%
EUROLUPUS: CAUSAS DE MORTALIDAD SEGÚN PERIODO DE TIEMPO
25%
27%
6%
9%
21%
27%
0% 10% 20% 30% 40%
Actividad
Infecciones
Trombosis
Tumores
Otras
Desconocida
29%
27%
7%
12%
16%
29%
0% 10% 20% 30% 40%
17%
26%
30%
4%
4%
22%
0% 10% 20% 30% 40%
1990-2000 1990-1995 1995-2000
Multisistém.
Renal
Neurolupus
Cardiopulm.
Otros
MORTALIDAD E INFECCIÓN EN EL LES
• La infección es responsable de un 40% de las muertes precoces (Enterobacterias) y un 25% de las tardías (S. aureus, S. pneumoniae)
• Neumonía, sepsis, infección del SNC y oportunistas son los procesos con mayor mortalidad
• Oportunistas: Pneumocystis y Aspergillus habitualmente diagnosticados en autopsia
FACTORES FACILITADORES DE INFECCIÓN
Insuficiencia renal
Corticoides altas dosis
Actividad
Nefritis activaAfect. multisistémicaHipocomplementemia
Tratamiento citotóxico - Transplante renal
Diálisis y plasmaféresis - Transfusiones/IGIV
Hospitalizaciones reiteradas
Tratamiento citotóxico - Transplante renal
Diálisis y plasmaféresis - Transfusiones/IGIV
Hospitalizaciones reiteradas
CORTICOIDES E INFECCIÓN
Aumento de las infecciones por bacterias, virus, hongos y parásitos
Mayor riesgo con dosis altas (>30 mg/día o dosis acumulada > 2.000 mg). Dosis <15 mg diarios el riesgo es similar a los no tratados
Más en pauta diaria que alterna
Mayor al asociar con ciclofosfamida
INFECCIONES EN PACIENTES CON LES Y CORTICOIDES + CICLOFOSFAMIDA
• Universidad de Washington (St Louis)
– 1973-92 100 pacientes– Total pacientes infectados 45• Infecciones bacterianas 26• Infecciones oportunistas 11• Herpes zoster 8
• Muertes por infección 7 de 11
Pryor, 1996
- 4- 3
INFECCIONES OPORTUNISTAS EN PACIENTES CON LES Y CORTICOIDES + CICLOFOSFAMIDA
Microorganismo PatologíaC albicans (4) Neumonía, sepsis, esofagitisP jiroveci (3) NeumoníaC neoformans (2) Meningitis, neumoníaC glabrata (2) Neumonía, sepsisVirus (?) (2) Esofagitis, neumoníaA fumigatus (1) NeumoníaCMV (1) AdrenalitisHerpes simple (1) NeumoníaInfluenza A (1) NeumoníaM kansasii (1) NeumoníaNocardia (1) Neumonía/SNCT rubrum (1) Cutánea
TOTAL 20 Pryor, 1996
CICLOFOSFAMIDA E INFECCION
• El riesgo de infección se correlacionó con:
– Actividad y severidad de la enfermedad– Mayor afectación multiorgánica– Asociación con dosis mayores de corticoides– Leucopenia, neutropenia y linfopenia
• El riesgo de infección no se correlacionó con:
– Grado de insuficiencia renal– Vía de administración
Pryor, 1996
INFECCIONES EN CORTICOTERAPIA + CICLOFOSFAMIDA A DOSIS BAJAS
• St Thomas’ Hospital (London)
– 1990-94 90 pacientes– Total de infecciones 9– Infecciones bacterianas 6– Infecciones oportunistas 0– Herpes zoster 3– Muertes (sepsis y neumonía) 2
INFECCIONES EN CORTICOTERAPIA + CICLOFOSFAMIDA
• Euro-Lupus Nephritis Trial 1996-2000
CIC altas dosis CIC bajas dosis– n: 90 pacientes 45 44– Infecciones severas 17 7
• Total pacientes infectados 10 5• Infecciones bacterianas 9 4• Infecciones oportunistas 3 1• Herpes zoster 5 2
– Infecciones menores 10 10• Total pacientes infectados 7 5
– Muertes 0 2
n.s.
Houssiau et al, 2002
AZATIOPRINA
Análogo purínico de hipoxantina
Inhibición la producción de anticuerpos por cel B.
Inhibe la actividad natural killer
Menos potente inmunosupresor que ciclofosfamidaDisminuye riesgo de inf. bacterianas y fúngicas
Riesgo de infecciones derivada de su potencial neutropenia
INHIBIDORES DE CALCINEURINA
CICLOSPORINADisminuye riesgo de inf. bacterianas y fúngicasSimilar riesgo de infecciones virales (CMV)Incidencia incrementada de tumores (S. Kaposi)
TACROLIMUSMás potente inmunosupresor que CsA.
Parece menor la incidencia de inf. bacterianas y
fúngicas (menor uso de corticoides)
MICOFENOLATO MOFETILO
INDUCCIÓN
MANTEN
Menor riesgo de infección que con ciclofosfamida
INFECCIONES DURANTE EL MANTENIMIENTO
Infecciones AZA IVCY MMF p
Total infecciones 29 77 32 < 0.01* ¶
Infecciones mayores 2 25 2 < 0.02* ¶
Infecciones menores 28 52 30 0.058*, 0.11¶
Infecciones mayores: pneumonia, meningitis, sepsis.Infecciones menores: IRA, ITU, Herpes ZosterInfecciones: 100 * (número / paciente año de seguimiento)
* p value IVCY versus AZA group; ¶ p value IVCY versus MMF group.
Targets of Biologic Agents
BLyS
BAFF-R, TACI,or BCMA
CD20
CD22
B7
CD40B Cell
Epratuzumab
Anti-Blysantibody
Rituximab
TACI
CD40L
CTLA4
CD28
T Cell CTLA4-Ig
Anti-CD40L
BCR
LJP 394
TCR
Edtratide
1.- Anti-antígenos de superficie 4.- Interacción de presentación antigénica
2.- Bloqueo de coestimulación linfocitaria 5.- Tolerancia antigénica
3.- Anti-citocinas 6.- Anti-idiotipo
CONCLUSION: TNF-blockers are effective and may be safely used for short-and long-term management of RA or CD. TNF-blockers also show efficacy in other emerging indications
Semin Arthritis Rheum 2005; 34:819-36.
Bongartz T, et al.
TUBERCULOSIS: COHORTE BIOBADASEREnero 2000-Abril 2004
1. 4.102 pacientes. Tº total de exposición 7.825 pacientes/año
• 6.328 pacientes/año para Infliximab; 1.375 para etanercept y 122 para adalimumab
2. Media de edad 50±15 años: 2.729 mujeres y 1.373 varones
3. 69% AR; 10% EA; 10% AP, 4% AIJ y 7% otras artropatías inflamatorias crónicas
4. Tº total de exposición: AR: 5.829 pacientes/año No AR: 1.996 pacientes/año
RITUXIMAB Y RIESGO DE INFECCIÓN
Reactivación viral:
• cytomegalovirus• herpes simplex virus• parvovirus B19• varicela zoster virus• West Nile virus• hepatitis B y C
- Menor riesgo de Tuberculosis que con los agentes anti-TNF
- Similar riesgo para otras infecciones, especialmente las dependientes de
células B
• JC virus
NEUMONÍA POR P JIROVECI
Poliangeitis microscópica: Corticoides (bolus) +
Ciclofosfamida
ESOFAGITIS POR CMV
MENINGITIS CRIPTOCOCÓCICA
INFECCIONES OPORTUNISTAS Y E. A. S.
1.- Raras hasta 1980. Frecuencia desconocida. Estimada entre 0,1% en AR y 12% en GW, y entre 2-8% para ESP, DM/PM, PAN y LES.
2.- Su presentación es mas aguda y grave que en el Sida
3.- Es frecuente la presentación simultánea de infecciones oportunistas
4.- Mayor riesgo con corticoides (dosis > de 30 mg/día de prednisona),linfopenia < 400/µL, CD4 < 100/µL y ausencia de profilaxis
5.- Bolus de corticoides asociados a ciclofosfamida oral/bolus aumentael riesgo y la gravedad (mortalidad: 50-70% para pneumocistis)
6.- Terapia biológica favorece su aparición
8.- Más del 90% acontecen durante la terapia de inducción7.- Ciclosporina y metotrexate: riesgo para CMV
9.- Diagnóstico difícil: con frecuencia se establece post-mortem
10.- Antigenemia CMV, Crypto-latex y BAL/BAS para PJP: útiles
PACIENTE CON E.A.S. EN TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR CON FIEBRE
Estrategia diagnóstica y terapéutica
¡PENSAR SIEMPRE EN INFECCIÓN!
FIEBRE (o no)INFILTRADOS PULMONARES
AFECTACIÓN SNC
ADENOPATÍASDIGESTIVAS,OTRAS
Estudios microbiológicos, de imagen, histopatológicos incluso invasivos (biopsia hepática, médula ósea, etc)...
Aunque se demuestre actividad de la enfermedad, especialmente en pacientes con terapia inmunosupresora
MARCADORES DE ACTIVIDAD/INFECCIÓN
ACTIVIDAD LUPUS INFECCIÓNC3,C4,CH50, C3a,C5a PCRnDNA, ICC, β2-mcg IgG3 y IgG4
rsTNF-α, IL-6, rsIL-2, α1-glicoproteína ácida neopterina urinaria procalcitonina
DEMOSTRACIÓN DEL AGENTE PATÓGENO
TERAPIA ANTIMICROBIANA
Empírica y precoz, cubriendo los patógenos más frecuentes en cada situación clínica
No olvidar los agentes oportunistas, en especial Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis y CMV
La tuberculosis debe ser cubierta, cuando se han excluido razonablemente otras causas de fiebre
MEDIDAS PREVENTIVAS
Considerar pautas inmunosupresoras menos agresivasQuimioprofilaxis con isoniacida en pacientes tuberculín +, e incluso en los negativos tras corticoterapia prolongadaProfilaxis de endocarditis infecciosa en L-SInmunoprofilaxis para Neumococo, Meningococo y HaemophilusVacunación antigripalControl de poblaciones linfocitarias durante el tratamiento deinducción y profilaxis de PJP con cotrimoxazol en pacientes conCD4 <200/µL, tratados con corticoides, ciclofosfamida y anti-TNFControl de antigenemia CMV antes y durante el tratamientoProfilaxis antifúngica en pacientes de riesgoEducación higiene alimentaria (Listeria, Salmonella)
REFLEXIÓN FINAL
SÓLO UNA ACTITUD FIRME Y DECIDIDA DEL CLÍNICO EN LA PREVENCIÓN, DESPISTAJE Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES
AUTOINMUNES SISTÉMICAS PODRÁ MEJORAR EL OSCURO PANORAMA ACTUAL