INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA enENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS
Noviembre de 2007
Dr. Ernesto Cairoli
Unidad de enfermedades Autoinmunes Sistémicas,Clínica Médica “C” y Depto. Básico de Medicina
Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, UDELAR
ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS
Las ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS (EAS):
1) grupo de afecciones clínicamente heterogéneo
2) denominador común de una base patogénica autoinmune
3) lesiones en prácticamente todos los órganos
4) requieren abordaje terapéutico multidisciplinario
Font J. Medicine 2005.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS
Mecanismos de modulación por las IGIV en las EAS:
•Mediado por el Fc: • bloqueo de receptores Fc monocito - macrofágicos• disgregación de complejos inmunes circulantes• evita el ensamblado del complejo de ataque a la membrana
•Mediado por el Fab: • bloqueo directo de autoanticuerpos ANCA, DNA, ACA, etc• interacciones idiotipo – anti – idiotipo en los receptores de LT, LB y monocitos
• disminución de la secrecion de citoquinas.
Pyne D. Rheumatology 2002.
Sibéril S, Transfusión and Apheresis Science 2007.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS
En modelos murinos de inducción de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (como modelo Escl. Múltiple) el tto con IGIV mostró aumentar
el número y función de LTreg (CD4 CD25high)Ephrem A, Blood 2007.
IGIV induceAumento de
LTreg
p 0,018*
Control LES remision LES activo0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
% L
Treg
p 0,016*
(7,35)
(4,67)
(2,84)
CD
4-FI
TC
CD25-PE
Baja Media Alta
CD4+CD25High
6,2%
ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS
Cairoli E. XXXV Congreso Medicina Interna 2006
LTreg como marcador de actividad en el LES
INDICACIONES DE IGIV APROBADAS por la FDA
http://www.fda.gov
Looney, J. Best Pract & Res Clin Haematology. 2006.
y las IGIV en las RESTANTES EAS?
UTILIZACION DE IGIV en EAS
Pyne D. Rheumatology 2002.
VASCULITIS
Enfermedad de Kawasaki
Vasculitis ANCA+-Granulomatosis de Wegener-Poliangeitis Microscópica-Sindrome de Churg Strauss
COLAGENOPATIAS
Lupus Eritematoso Sistémico
Síndrome Antifosfolipídico (catastrófico)
SOLO EXISTE CONSENSO DE USO de IGIV EN Enf. KAWASAKIEN LAS RESTANTES EAS, deben ser consideradas COMO
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA
UTILIZACION DE IGIV en EAS
Pyne D. The therapeutics uses of IVIG in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology 2002.
IGIV en ENFERMEDAD de KAWASAKI
Vasculitis sistémica primaria de grandes vasos
Afecta niños menores de 5 años (90% de los afectados)
En todas las etnias con incidencia anual variable:Latino-América 3 / 100.000 menores de 5 añosJapón 134 / 100.000 menores de 5 años
COMPLICACION: ANEURISMAS CORONARIOS EN 25% de los casosBurns J. The Lancet 2004
IGIV en ENFERMEDAD de KAWASAKI
Estudio randomizado, controlado: AAS vs AAS + IGIV (400 mg/kg/día x 4)Administró IGIV dentro de los 10 días de iniciado los síntomasInicio de síntomas: primer día de fiebre
Tto estándar: 2 g/kg IGIV en 10 a 12 hs infusión + AAS 100 mg/kg/dia
Burns J. The Lancet 2004
Newburger J. NEJM 1986
Resultados:- remisión de la fiebre de manera precoz- a 7 semanas del tto el ecocardiograma:
grupo control: 14 / 79 niños (18%) tenían aneurismasgrupo IGIV: 3 / 79 niños (3%) tenían aneurismas (p 0,005)
IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS
Vasculitis de mediano y pequeño vaso.Incidencia baja: 1 a 2 casos x millón hab. por año
Vasculitis ANCA+:- Granulomatosis de Wegener: cANCA 90% ± 10- Poliangeitis Microscópica: pANCA 60% ± 20-Sindrome de Churg Strauss: pANCA 40% ± 20
Mouthon L. Rev Med Interne 1999
Bacon J. NEJM 2005
IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS
Las IGIV podrían constituir un tratamiento de SEGUNDA LINEA en:
1) Fracaso tratamientos estándar (ciclo + prednisona)2) Mala tolerancia a los inmunosupresores3) Como primera línea en pacientes añosos Mouthon L. Rev Med Interne 1999
IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS
Langford C. Arthritis Res Ther 2003
Al 2003 habían 4 ensayos con tto IGIV en vasculitis ANCA+En ellos se reportaba mejoría clínica, con descenso de titulo de ANCA.Los resultados no se mantienen mas allá de 3 meses.
El uso de tratamientos estándar hace difícil la interpretación del beneficiode las IGIV como tto adyuvante.
El uso de IGIV adicional a la prednisona e inmunosupresores mostró beneficiosen comparación con el grupo placebo, con mejoría clínica y reducción de nivelesde proteína C reactiva.
La respuesta ha sido variable y de corta duración.
Constituye un buen arma terapéutica cuando existe sospecha de infección o el paciente tiene una situación que lo defina como crítico.
Jayne D. Best Pract Res Clin Rheum 2005
IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO
Los datos inician en 1992.Ensayos no randomizados, no controlados. Datos de reportes aislados.
Los casos donde se uso IGIV:- PTA- Lupus neuropsiquiátrico, Psicosis- Derrame Pleural- Miocarditis Lúpica- Vasculitis
Los resultados mas numerosos son en Nefropatía Lúpica:- se encontró disminución de la actividad- disminución de la VES y los anti-DNA- el efecto fue transitorio con duración aprox de 6 semanas- disminución de la proteinuria
IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO
Incluye 14 pacientes con nefropatía III o IV (por PBR).
Reciben tto estándar: prednisona + ciclofosfamida x 6 bolos.
Luego randomización en dos grupos:A) ciclofosfamida plan decreciente bolos mensuales x 18 meses (9 pacientes)B) IGIV mensual x 18 meses (5 pacientes)
Resultados: no encontraron diferencias significativas en función renal y proteinuria
Boletis et al. Lancet 1999.
IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO
Incluye 7 pacientes refractarios tto prednisona + ciclofosfamidaSe realizo PBR en 6/7, tres con membranosa y tres con proliferativaPacientes 1 y 2 recibieron IGIV x 6 y pacientes 3 al 7 recibieron 1 a 2 pulsos IGIV
Levy Y. Sem Arthritis Rheum 2000
IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO
Los pacientes 3 a 7 el nivel previo fue de 5,3 gr/24hs llegando a 2,1 gr/24hs 6 meses mas tarde. Los niveles de colesterol descendieron y los de albúmina llegaron a la normalidad.
Levy Y. Sem Arthritis Rheum 2000
Con la evidencia disponible actualmente, NO SE PUEDE RECOMENDAR EL USO
RUTINARIO de IGIV en el LESPyne D. Rheumatology 2002.
SE RECOMIENDA el USO de IGIV EN LA NEFRITIS LUPICA COMO UNA INMUNOTERAPIA DE RESCATE o SALVATAJE
IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO
ESTARIA INDICADA en CASOS SEVEROS QUE NO RESPONDIERON AL TTO CONVENCIONAL o COMO REGIMEN AHORRADOR DE PREDNISONA
DONDE SOLO ALTAS DOSIS SERIAN NECESARIAS y FUERAN MAL TOLERADAS
COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS
1) Falla renal2) Elevado riesgo trombótico arterial3) Elevado riesgo trombótico venoso
LESSAF
Vasculitis
Looney, J. Best Pract & Res Clin Haematology. 2006.
COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS
INSUFICIENCIA e INJURIA RENAL AGUDA
Mecanismo de injuria:- lesión osmótica inducida por la sucrosa en el túbulo proximal- deposito de inmunocomplejos a nivel glomerular renal
Predisposición a la injuria renal:-elevada dosis de IGIV (mayor a 2g/kg)-preparados con sucrosa (el 88% de los casos reportados)-mayor de 65 años-diabetes-hipertensión arterial sistémica-hiperviscosidad –paraproteinemia-nefrotóxicos-daño renal previo
COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS
Marie I. Rev Med Int 2006
Los eventos trombóticos se estiman entre 1 – 4,5%Estudio prospectivo mostró 6/46 eventos trombóticos (13%)
Metanálisis: 40 artículos, 92 pacientes con eventos trombóticos asociado a IGIV- la trombosis arterial (66%) fue mas frecuente que la venosa
- ACV 41 pacientes, IAM 16 pacientes- ETV 31 pacientes, 24 pacientes TVP con o sin TEP- se produjeron en pacientes con FRV
- HTA 32%- Dislipemia 16%- Diabetes 10%- Trombofilia 4%
COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS
El 50 a 75% de los eventos se produjeron dentro de las 24 horas de iniciada la infusión.
Predisposición a eventos trombóticos:- mayores de 65 años- ETV previa- dosis superiores a 2 g/kg o elevada velocidad de infusión
Marie I. Rev Med Int 2006
INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA enENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS
CONLUSIONES IGIV y EAS
1) esta pautado su uso como estándar en la Enfermedad de Kawasaki
2) la indicaciones en LES y Vasculitis ANCA+ son en situaciones específicasen las que el tratamiento estándar NO logró remisión de la EAS
3) el uso de IGIV en las EAS deben ser consideradas como tratamientos: SEGUNDA LINEA o INMUNOTERAPIA DE RESCATE
4) considerar las situaciones de riesgo para evitar complicaciones:-INJURIA RENAL- EVENTOS TROMBOTICOS ARTERIALES y/o VENOSOS